CN116284225A - 一种新型生长抑素类似物及其分子探针、制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型生长抑素类似物及其分子探针、制备方法与应用，涉及放射性标记技术领域。所述新型生长抑素类似物具有如式II所示的结构，经放射性核素标记制得式I所示的分子探针。本发明提供了一种生长抑素类似物及其分子探针的全新制备方法，以及新型生长抑素类似物和分子探针在制备SSTR靶向性的肿瘤显像和/或治疗药物中的应用。具有制备方法简单，标记效率高、稳定性好、显像效果好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及放射化学技术领域，具体地涉及一种新型生长抑素类似物及其分子探针、制备方法与应用。
背景技术
生长抑素受体(SSTR)在胃肠道神经内分泌肿瘤中高表达，是胃肠道神经内分泌肿瘤的特异性受体。因此，通过放射性核素标记的生长抑素类似物可以实现对胃肠道神经内分泌肿瘤的精准成像和靶向治疗。随着生长抑素类似物和放射性核素的不断开发，基于SSTR的核医学成像和肽受体放射性核素治疗已成为胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤诊断和治疗的新热点。
最早研究的放射性标记的SSTR诊断药物是123I-TOC，仅开展了临床前研究。临床上首次应用的多肽类肿瘤显像剂是111In-DTPA与奥曲肽，但DTPA不适用于除111In之外的其他放射性核素，且与正电子核素相比，111In能量较低(171kev,245kev)，成像空间分辨率较低。正电子类诊断药物68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC和64Cu-DOTATATE已经被FDA批准用于神经内分泌肿瘤诊断。但是，68Ga-DOTATATE半衰期短，64Cu-DOTATATE正电子产率比较低，临床应用都存在局限性。177Lu标记DOTATATE是目前用于神经内分泌肿瘤的核素诊疗一体化比较成熟的技术，国内外已有较多的临床应用报道，有效率在10-35％之间。
相较于上述核素，18F(t1/2＝110min)和131I(t1/2＝8.05d)等放射性卤素具有相对较长的半衰期，以及其他优势特点，已在放射性诊断或治疗方面被广泛应用。目前神经内分泌肿瘤诊疗一体化药物为68Ga标和177Lu标的DOTATAE，还未有以18F&131I作诊疗一体化的文献报道。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术局限性，本发明的目的之一在于提供了一种新型生长抑素类似物及其制备方法。
发明的目的之二在于提供了一种分子探针及其制备方法。
发明的目的之三在于提供上述生长抑素类似物和分子探针在肿瘤显像和/或治疗药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种新型生长抑素类似物，其为下述式II所示的结构：
其中，R1和R2独立地选自羟基、C1-C10烷氧基；或者BR1R2为频哪醇硼酸酯；n为1-5自然数。
优选地，R1和R2同时为羟基；n为1。
所述生长抑素类似物选自如下结构：
本发明实施例还提供了上述生长抑素类似物的制备方法，其合成路径如下：
其中，采用固相法BOC策略逐步方式合成八肽，在催化剂作用下，式IV化合物羧酸基团与式III的p-NO2-Phe的短链伯胺偶联制得式II’化合物。式II’化合物脱保护之后获得的式II化合物含有易于被卤素取代的硼酸或硼酸酯类离去基团。
进一步地，所述偶联反应温度为0～50℃；所述偶连剂选自HOAt、HOBt、HATU、HBTU、DMAP、PyBOP、EDC、DCC、DIC、NHS、DIEA中的至少一种。
进一步的，所述脱保护试剂为三氟乙酸或盐酸。
本发明还提供了一种分子探针，结构如式I所示：
其中：[M]为放射性核素；n为1-5自然数。
进一步地，所述放射性核素选自18F、124I、125I、131I、211At。
优选地，所述放射性核素[M]为18F或131I。
具体地，所述标记方法如下所示：
进一步地，所述标记反应温度为25-120℃；所述催化剂为铜催化剂。
优选地，所述催化剂为Cu(OTf)2或Cu(OTf)2py4。
本发明实施例还提供上述生长抑素类似物或分子探针在制备SSTR靶向性的肿瘤显像和/或治疗药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种全新的生长抑素类似物分子探针的标记方法，即设计合成了一种新型含硼酸基团的生长抑素类似物前体，再经放射性卤素取代制得该类分子探针。本发明提供的分子探针能够准确定位SSTR阳性肿瘤，标记效率高、体内外稳定性好。同时能够实现氟标和碘标的双重目的，为神经内分泌肿瘤诊疗一体化提供新思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1本发明实施例2提供的化合物D的放化纯HPLC图。
图2本发明实施例3提供的化合物E的放化纯HPLC图。
图3本发明实施例6提供的化合物D在荷瘤鼠的PET/CT显像图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种新型生长抑素类似物，其合成路径如下所示：
向化合物A(参考专利CN200780038652.2合成)(0.176g,119.32umol，1eq)和4-(羧甲基)苯硼酸(23.5mg,130umol,1.1eq)的DMF溶液(10mL)中添加HOBT(742mg，1.5eq)和DIEA(1.42g，3.0eq)和DIC(69mg，1.5eq)，反应混合物20℃搅拌1h。用制备HPLC柱对产物进行纯化得到固体化合物C’。
固体化合物C’使用二氯甲烷溶解，加入TFA，室温反应1h。粗品用制备HPLC分离[柱子：Phenomenex luna C18(250*70mm，10um)]，流动相：[水(0.1％TFA)-乙腈(0.1％TFA)]；B％：22％，15min，得到化合物C。
质谱：M/Z[M+H]+＝1336.5
实施例2
本实施例还提供一种18F标记的分子探针，其合成路径如下所示：
QMA捕获18F，K222/K2CO3淋洗，100℃蒸干。加入化合物C、Cu(OTf)2py4、正丁醇、DMA，120℃反应20min。加入水稀释，过ICH柱，120℃蒸干洗脱液。得到化合物D，测试放化纯>99％。
鉴定：
标准品制备：将实施例1制备得到的化合物C中加入氟化钾、Cu(OTf)2py4、正丁醇和DMA，120℃反应20min。加入水稀释，HPLC制备分离。得到化合物D标准品。
化合物D标准品质谱：M/Z[M+H]+＝1310.5。
HPLC谱图显示，化合物D标准品UV峰15.421min，化合物D放射性峰15.809min，两者出峰位置一致。HPLC谱图见图1。
实施例3
本实施例还提供一种131I标记的分子探针，其合成路径如下所示：
将化合物C、三氟甲磺酸吡啶铜、乙腈、131I-NaI溶液加至反应瓶，室温10min。加入水稀释，过C18柱，水清洗C18柱。2ml EtOH洗脱，90℃蒸干洗脱液。得到化合物E。测试放化纯为>99％。
鉴定：
标准品制备：将实施例1制备得到的化合物C中加入三氟甲磺酸吡啶铜、乙腈、NaI溶液，室温反应10min。加入水稀释，HPLC制备分离。得到化合物E标准品。
化合物E标准品质谱：M/Z[M+H]+＝1418.4。
HPLC谱图显示，化合物E标准品UV峰8.151min，化合物E放射性峰8.530min，两者出峰位置一致。HPLC谱图见图2。
实施例4
将实施例2 18F标记的化合物D分别置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育12h后，放射性化学纯度分别为96％和95％，表明其具有良好的体外稳定性。
实施例5
将实施例3 131I标记的化合物E分别置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育12h后，放射性化学纯度分别为98％和97％，表明其具有良好的体外稳定性。
实施例6
对HEK293-SSTR2细胞的Balb/c裸鼠(10-12周)进行试验，肿瘤长径0.9cm，通过尾静脉注射100-200μL的化合物D，在注射后5min、25min和2h进行PET/CT显像。显像前将裸鼠在小动物麻醉系统中用混有3％(体积分数)异氟烷的氧气麻醉。具体结果见图3。箭头方向为肿瘤位置。
结论：由图3可以看出，荷瘤鼠单次静脉给予化合物D后，放射性物质主要分布在膀胱和肾，经泌尿系统排泄；骨关节和胫骨分布较少，证明化合物D体内稳定良好。从5min到2h后肿瘤部位放射性摄取不断增高，成像效果良好，是比较优良的显像剂。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说的许多修改和变更都是显而易见的。
Claims (9)
1.一种新型生长抑素类似物，其特征在于，具有式II所示结构：
其中，R1和R2独立地选自羟基、C1-C10烷氧基；或者BR1R2为频哪醇硼酸酯；n为1-5自然数。
2.如权利要求1所述的新型生长抑素类似物，其特征在于，所述R1和R2为羟基。
3.制备权利要求1或2所述的新型生长抑素类似物的方法，其特征在于，
(1)采用固相合成法得到式III化合物；
(2)式III化合物与式IV化合物偶联，经脱保护后得到式II化合物；
4.一种分子探针，其特征在于，具有如式I所示结构：
其中：[M]为放射性核素；n为1-5自然数。
5.如权利要求4所述的分子探针，其特征在于，所述放射性核素[M]选自18F、124I、125I、131I、211At。
6.制备权利要求4所述的分子探针的方法，其特征在于，使用放射性核素[M]标记权利要求1或2所述的新型生长抑素类似物，反应步骤如下：
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂为铜催化剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂选自Cu(OTf)2或Cu(OTf)2py4。
9.权利要求1或2所述的新型生长抑素类似物或权利要求4所述的分子探针在制备SSTR靶向性的肿瘤显像和/或治疗药物中的应用。
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