JP6786731B2 - 二重標的イメージング用分子プローブ及びその調製方法と応用 - Google Patents
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Description
1.二重標的を有する前記腫瘍標的化ポリペプチド化合物の調製方法は、
保護されたグルタミン酸をポリペプチドPEGn-TATEとモル比1-10:1-10で混合し、DIPEA及びDECPの作用下でアミノ酸縮合反応によりTATEポリペプチドと保護されたグルタミン酸がPEGnセグメントを介して結合された第一生成物を取得するステップA(ここで、nは0〜5の整数をとる);
ステップAで得られた第一生成物からピペリジン条件下で保護基Fmocを脱離し、第二生成物を取得するステップB(ここで、第二生成物は単にGlu-PEGn-TATEと表され、nは0〜5の整数を取る);
ステップBで得られた第二生成物をDIPEA条件下でNOTA-PEGm-NHSと反応させ、Boc保護のグルタミン酸がそれぞれPEGmセグメントとPEGnセグメントを介してNOTA基とTATEペプチドに結合する第三生成物を取得するステップC(ここで、nとmはそれぞれ0〜5の整数を取る);
ステップCで得られた第三生成物は、TFA条件下で保護基Bocを脱離し、グルタミン酸がそれぞれPEGmセグメントとPEGnセグメントを介してNOTA基とTATEペプチドに結合する第四生成物を取得するステップD(ここで、第四生成物は単にNOTA-PEGm-Glu(PEGn-TATE)と表され、nとmは0〜5の整数を取る);
ステップDで得られた第四生成物とポリペプチドPEGp-RGDをDIPEA条件下で反応させ(ここで、pは0〜5の整数を取る)、最終的に、本発明による二重標的を有する腫瘍標的化ポリペプチド化合物NOTA-PEGn-Glu{PEGm-TATE}-PEGP-RGDを取得するステップE含む。
NOTA-3PEG4-TATE-RGDを脱イオン水に溶解し、5mLの0.1mol/L高純度塩酸溶液を用いてゲルマニウム/ガリウム(68Ge/68Ga)ジェネレーター(Ecker&Ziegler)で溶離されたものをEPチューブ内に入れ、放射能含有量が最高の1mLを収集し、93μLの1.25mol/L酢酸ナトリウムを添加して混合液のpHを4.0-4.5に調整し、20μgの前駆体を混合液に添加してよく混合し、100°Cまで加熱して10分間保持し、反応後、反応溶液を室温まで冷却し、4mLの注射用滅菌水を添加し、滅菌フィルター(0.22μm、13mm)を通して濾過して滅菌製品ボトルに入れた。
HPLC分析法は、高速液体クロマトグラフィー(米国のWaters社、515型ポンプ)、UV検出器(486型、UV吸収波長=254nm)、放射能検出器(米国のEG&GBERTHOLD社)、放射能計CRC-25PET(米国のCapintec社)、WatersカラムNova-PakC18(4.6×150mm、5μm)を使用して実施した。
1.本発明のTATE-RGDは、二重標的ポリペプチド薬物であり、TATEとRGDが相互に連結されてソマトスタチン受容体及びインテグリンαvβ3の同時結合を可能にし、結合親和性及び薬物の腫瘍取り込みを増加させ、より良好な腫瘍イメージング効果を達成する。
2.本発明は、同一又は異なる重合度を有するPEG分子がTATEとRGDポリペプチドとの間に導入される場合、ポリペプチド薬物の薬物動態特性、特に非腫瘍組織クリアランス速度を改善することができる。
3.本発明におけるキレート剤としてのNOTAの使用は、DOTAよりも優れた生体内及び生体外の安定性を有する。
二重標的を有する腫瘍標的化ポリペプチド化合物は、その構造にTATE環状ペプチド構造、RGD環状ペプチド構造、及びNOTAキレート基を含む。前記TATE環状ペプチド構造、前記RGD環状ペプチド構造、前記NOTAキレート基はそれぞれ同一のグルタミン酸分子に結合して形成される。前記TATE環状ペプチド構造と前記RGD環状ペプチド構造は、それぞれPEG4分子セグメントを介してグルタミン酸分子の2つのカルボキシ末端に結合して安定なアミド結合を形成する。前記NOTAキレート基は、PEG4分子セグメントを介して前記グルタミン酸分子のアミノ末端に結合する。得られたポリペプチド化合物はNOTA-3PEG4-TATE-RGDと表され、その特定の構造は下式(I)のとおりである:
1)化合物Glu-PEG4-TATEの合成
9.5mgのFmoc-Glu(Boc)-OH(Fmoc及びBoc保護グルタミン酸)、25μLのジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、5μLの塩化ジエチルホスホニウム(DECP)の混合液を、27.5mgのPEG4-TATE(市販の腫瘍標的ポリペプチドを、2.6mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解する)を含む20mLガラスバイアルに添加し、溶解した後、室温で2時間撹拌する。次に、液体クロマトグラフィー及び質量分析を行った。結果は、Fmoc及びBoc保護アミノ縮合ポリペプチド生成物が中間化合物Iであることを示す。中間化合物I溶液に0.6mLのピペリジンを添加し、室温で1時間撹拌した直後に、中間化合物IのFmoc保護基を除去して、生成物Glu-PEG4-TATEを得た。HPLCによる分離精製と凍結乾燥後、約17.5mgの純粋な化合物が収率68%で得られた。
ステップ1)で得られた化合物Glu-PEG4-TATE17.5mg、20μLのDIPEA、24.0mgのNOTA-PEG4-NHS(1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',N″-トリアセテート活性化エステル、2倍当量)を2mLのジメチルスルホキシド(DMSO)に混合して溶解した。混合物を室温で20分間撹拌し、反応の進行をHPLCで監視した。前記化合物Glu-PEG4-TATEを消費した後、Boc保護NOTA-PEG4-TATEの生成をLC-MSにより検出した。次に、0.1mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を添加して保護基Bocを除去し、目的化合物は、グルタミン酸をそれぞれPEG4セグメントに結合することにより形成され、単にNOTA-2PEG4-TATEと表示される。凍結乾燥して溶媒DMSOを除去した後、混合物をHPLCで分離精製し、凍結乾燥して、約5.5mgの目的生成物が収率25.6%で得られた。
ステップ2)で得られた6.5mgのNOTA-2PEG4-TATE(1mLのDMSOに溶解)を含む20mLのガラス反応バイアルに、6.0mgのPEG4-RGD(市販のArg-Gly-Asp環状ペプチド)と10μLのDIPEAを添加し、混合して溶解した。混合物を室温で1時間撹拌し、HPLCで精製した。精製条件:4mLの水で希釈し、分取HPLCで(C18カラムを使用する)2回に分けて注入し、以下の勾配で12mL/minの流量で精製した。溶離液の成分:Buffer A:0.1%TFA in H2O;Buffer B 0.1%TFA in CH3CN;勾配溶出:0-20分間:20-50 Buffer B。凍結乾燥後、得られた生成物は、約1.5mgであり、収率は13.5%であり、純度は97%以上であった。LC-MSによる生成物の同定:[(MHH)/2]++=2930.14、計算値(m/z):2930.92(C131H193N27O43S3)。目的生成物NOTA-Bn-p-SCN-PEG4-Glu{PEG4-Cyclo[Arg-Gly-Asp-(D-Tyr)-Lys]}-PEG4-(D-Phe)-Cys-Tyr-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thrであることが決定された。
TATE-RGD二重標的放射性分子プローブは、TATEポリペプチド、RGDポリペプチド及び放射性核種68Gaを含み、前記TATEとRGDポリペプチド間はPEG4分子を介して連結してTATE-3PEG4-RGDポリペプチドと68Ga用NOTA結合を形成する。前記TATE-RGD二重標的放射性分子プローブは68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDである。
(1) 68Gaの溶離
5mLシリンジを使用して、5mLの0.1mol/L HClを抽出し、ガリウムジェネレーターにおいて溶離を行い、ゆっくり溶離し、同時に溶離液を1.5mL EPチューブに収集し、1チューブあたり1mL、合計5チューブとした。各EPチューブに対し放射能測定を行い、失活度が最大のチューブを標識用とする。
1.25mol/L酢酸ナトリウム溶液を1mLの68Ga溶離液に添加し、pHを4.0-4.5に調整し、よく混合して、実施例1で調整した20μgのNOTA-3PEG4-TATE-RGDを添加し、よく混合して100℃に加熱し、10分間保持した。反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、4mLの注射用滅菌水を添加し、滅菌フィルター(0.22μm、13mm)を通して濾過して滅菌製品ボトルに入れた。
HPLC分析条件:カラムはC18カラム(4.6mm×250mm)であり、移動相Aは既に(0.1%トリフルオロ酢酸)であり、移動相Bは水(0.1%トリフルオロ酢酸)である。流量は1mL/minである:0から5分間、移動相A 5%;10分間、移動相A 80%;15分間、移動相A 100%;18分間、移動相A 100%;20分間、移動相A 5%。
68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDを標識した後、ウシ胎児血清を添加し、放射化学的純度をそれぞれ60分及び120分でHPLCにより測定した。放射化学的純度は、それぞれ98%及び97%であると測定された。
1) 小細胞肺癌H69担癌マウスのmicro PETイメージング
右前肢にH69腫瘍を有する担癌マウスを皮下接種し、実施例2の68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDを100-200μCi尾静脈に注射した。60分後、Siemens Inveon micro PETを使用して静止画像を10分間収集した(図2の矢印は腫瘍部位を示す)。結果は、実施例2のプローブを単独で注射した場合、腫瘍部位が明らかな放射能取り込みを有し、腫瘍がはっきりと見えることを示す。腫瘍取り込み値は9.78±2.77であった。過剰な非標識前駆体RGD、TATE、及びRGD+TATEを同時に注入することにより、腫瘍取り込みはそれぞれ8.23±1.08、1.41±0.73、1.05±0.13まで効果的に減少した。非標識前駆体RGD及びTATEを同時に注入した場合、腫瘍の放射能取り込みは、ほとんどバックグラウンドまで減少した。小細胞H69腫瘍は、ソマトスタチン受容体が主に発現し、腫瘍中の本発明の二重標的分子プローブの濃度は主に非標識TATEによって阻害される。
右前肢にH549腫瘍を有する担癌マウスを皮下接種し、実施例2の68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDを100-200μCi尾静脈に注射した。60分後、Siemens Inveon micro PETを使用して静止画像を10分間収集した(図3の矢印は腫瘍部位を示す)。その結果、実施例2のプローブを単独で注射した場合、腫瘍部位で明らかな放射能取り込みがあり、腫瘍ははっきりと見え、腫瘍取り込み値は6.46±0.59であった。過剰な非標識前駆体RGD、TATE、及びRGD+TATEを同時に注入することにより、腫瘍取り込みはそれぞれ1.75±0.53、3.80±0.48、1.35±0.26まで効果的に減少した。非標識前駆体RGD及びTATEを同時に注入した場合、腫瘍の放射能取り込みは、ほとんどバックグラウンドまで減少した。非小細胞H549腫瘍は、インテグリン受容体が主に高発現し、腫瘍中の本発明の二重標的分子プローブの濃度は主に非標識RGDによって阻害される。
健康なBalb/cの分布を図4に示す。実施例2の68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDは、血液、心臓、肝臓からより早く除去される。腎臓はより放射能が高く、分子プローブは主に腎臓から排出される。初期の心臓、肝臓、肺には少量の取り込みがあり、時間の経過とともに急速に減少する。造影剤は胃、腸、脾臓、膵臓に少量分布しており、脳組織の領域はほとんどなく、血液脳関門を通過できないことを示している。
臨床的に診断された非小細胞肺癌患者の画像を図5に示す。本発明の68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDを3.0mCi静脈に注射する。30分後、Siemens Biograph64 PET/CTを使用して画像を3分間/ベッドで収集し、合計5ベッドを収集する。病変は明りょうであり、腫瘍は、最高の標準取り込み値(SUVmax)が3.4であった(図6左)。しかし、既存の単一標的造影剤68Ga-NOTA-RGDは、腫瘍の取り込みが低く、SUVmax値は2.8であった(図6右)。
Claims (9)
- TATE環状ペプチド構造、RGD環状ペプチド構造、及びNOTAキレート基を含む二重標的を有する腫瘍標的化ポリペプチド化合物であって、前記TATE環状ペプチド構造、前記RGD環状ペプチド構造、及び前記NOTAキレート基は、それぞれ重合度が1〜5であるPEGセグメントを介して同一のグルタミン酸分子に結合し、前記ポリペプチド化合物の構造は、NOTA-PEGn-Glu{PEGm-TATE}-PEGP-RGDに簡略化して表示され、ここで、m、n、pはそれぞれ1〜5の整数を取り、PEGn、PEGm、PEGPは、それぞれ-CH2-CH2-O-を1単位とする繰り返し単位数がm、n、pであることを表し、Glu(グルタミン酸分子)のアミノ基がPEGnとのアミド結合を構成し、Gluの一方のカルボキシル基がPEGmとのアミド結合を構成し、Gluの他方のカルボキシル基がPEGPとのアミド結合を構成する、ことを特徴とする二重標的を有する腫瘍標的化ポリペプチド化合物。
- 前記TATE環状ペプチド構造、前記NOTAキレート基及び前記RGD環状ペプチド構造は、それぞれ重合度が2〜5のPEGセグメントを介して同一のグルタミン酸分子に結合する、ことを特徴とする請求項1に記載のポリペプチド化合物。
- 前記TATE環状ペプチド構造、前記NOTAキレート基及び前記RGD環状ペプチド構造は、それぞれPEG4セグメントを介して前記同一のグルタミン酸分子に結合する、ことを特徴とする請求項2に記載のポリペプチド化合物。
- 前記TATE環状ペプチド構造及び前記RGD環状ペプチド構造は、安定なアミド結合を形成するために、それぞれPEG4分子セグメントを介して同一のグルタミン酸分子の2つのカルボキシ末端に結合し、前記NOTAキレート基は、PEG4分子セグメントを介して前記同一のグルタミン酸分子のアミノ末端に結合し、前記ポリペプチド化合物はNOTA-3PEG4-TATE-RGDと表され、その特定の構造は下式(I)に示される、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド化合物。
- 分子プローブが放射性核種標識ポリペプチド複合体であって、前記ポリペプチド複合体は、請求項1に記載の二重標的を有する腫瘍標的化ポリペプチド化合物を含む、ことを特徴とするTATE-RGD二重標的放射性分子プローブ。
- 前記放射性核種は、68Ga、64Cu、18F、89Zr又は177Luのいずれか、さらに好ましくは68Ga、64Cu又は18Fから選択される、ことを特徴とする請求項5に記載のTATE-RGD二重標的放射性分子プローブ。
- 前記放射性核種標識ポリペプチド複合体が放射性核種68Ga標識ポリペプチド複合体であって、前記ポリペプチド複合体は、請求項4に記載の二重標的を有する腫瘍標的化ポリペプチド化合物NOTA-3PEG4-TATE-RGDを含み、前記二重標的放射性分子プローブは、68Ga-NOTA-3PEG4-TATE-RGDに簡略化して表示される、ことを特徴とする請求項5に記載のTATE-RGD二重標的放射性分子プローブ。
- 請求項4に記載のNOTA-3PEG4-TATE-RGDを脱イオン水に溶解して前駆体を調製し、5mLの0.1mol/L高純度塩酸溶液を用いてゲルマニウム/ガリウム(68Ge/68Ga)ジェネレーターで溶離された溶離液をEPチューブに入れ、前記溶離液から放射能含有量が最高の1mLを収集し、収集された前記溶離液に93μLの1.25mol/L酢酸ナトリウムを添加して混合液のpHを4.0-4.5に調整し、20μgの前記前駆体を混合液に添加してよく混合し、100°Cまで加熱して10分間保持し、反応後、反応溶液を室温まで冷却し、前記反応溶液に4mLの注射用滅菌水を添加し、滅菌フィルター(0.22μm、13mm)を通して濾過して滅菌製品ボトルに入れる、ことを特徴とする請求項7に記載の二重標的放射性分子プローブを調製する方法。
- 好ましくはTATE-RGD二重標的分子プローブを小細胞肺癌画像診断に用いる無色透明注射液に調製することである、SSTR2及び/又はインテグリンαvβ3陽性画像診断の放射性医薬品の調製のための、請求項1に記載の二重標的化ポリペプチド化合物および請求項5に記載のTATE−RGD二重標的放射性分子プローブからなる群から選択されるいずれかの化合物の使用。
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