JP2022518924A - 二重リガンド薬物コンジュゲート及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%又は少なくとも90%のアミノ酸配列相同性を有するか、又はそれとの3、2又は1個以下のアミノ酸置換(例えば、保存的置換)を有するリガンド部分である。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)である。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
又は上述の構造の組み合わせ及びペプチドリンカー(例えば、1~3アミノ酸を含むペプチドリンカーを介してターゲティング分子に結合する)を有する。
コンジュゲート化合物CB-20BK、CB-18G、CB-20B、CB-10S、CB-20C、FA-MMAE、CB-20AK、CB-1020、CB-1320及びCB-1820の合成
1.置換度0.45mmol/gの10gのRink amide-am樹脂(以下、「Rink樹脂」と称する、供給元Sunresin New Materials Co.Ltd.、カタログ番号183599-10-2)を秤量し、固相反応カラムにロードした;DCMを加え、窒素ガスを溶媒中にバブリングして樹脂を30分間膨潤させた;溶媒を汲み取った;及び樹脂上のFmoc保護基をDBLKによって除去し、次に樹脂をDMFで5回洗浄した。4.79g(9mmol)のFmoc-Lys(Dde)-OH及び1.47g(10.8mmol)のHOBtを秤量し、DMFに溶解させた。氷水浴中0℃の上述の溶液に1.67ml(10.8mmol)のDICを加えて混合することにより、5分間活性化させた。この溶液を上述の反応カラムに加え、3時間反応させて、次に溶媒を汲み取った;及び反応カラム中の樹脂を3回洗浄した。次にFmoc保護基をDBLKによって除去した。
1.置換度1.1mmol/gの10gのWang樹脂(供給元Sunresin New Materials Co.Ltd.、カタログ番号1365700-43-1)を秤量し、固相反応カラムにロードした;DMFを加え、窒素ガスを溶媒中にバブリングして樹脂を30分間膨潤させた;14.3g(22mmol)のFmoc-Arg(pbf)-OH、3.56g(26.4mmol)のHOBt、及び0.27g(2.2mmol)のDMAPを秤量し、DMFに溶解させた;氷水浴中0℃で4.1ml(26.4mmol)のDICを加えて混合することにより、5分間活性化させた;この溶液を反応カラムに加えて3時間反応させて、次に溶媒を汲み取った;及び樹脂を3回洗浄した。
1.置換度0.45mmol/gの5gのRink樹脂を秤量し、固相反応カラムにロードした;DCMを加え、窒素ガスを溶媒中にバブリングして樹脂を30分間膨潤させた;溶媒を汲み取った;樹脂上のFmoc保護基をDBLKによって除去した;及び次に樹脂をDMFで5回洗浄した。2.4g(4.5mmol)のFmoc-Lys(Dde)-OH及び0.74g(5.4mmol)のHOBtを秤量し、DMFに溶解させた;氷水浴中0℃で0.84ml(5.4mmol)のDICを加えて混合することにより、5分間活性化させた;この混合物を反応カラムに加え、3時間反応させた;及び溶媒を汲み取り、樹脂を3回洗浄した。次にFmoc保護基をDBLKによって除去した。
1.N2保護下、反応フラスコに441.4mgのCR19420(上記の反応ステップに示されるとおりの構造を有する)及び8.0mLのDMFを加え、撹拌し、溶解させて、氷浴で冷却した;次に459.2mgのHATU及び380μLのDIPEAを加えて30分間撹拌した;及び次に500.0mgのCR19419(上記の反応ステップに示されるとおりの構造を有する)及び190μLのDIPEAを加え、反応が完了するまでこの混合物を室温で反応させた。反応が完了した後、反応液を酢酸水溶液に注入した;固体を沈殿させてろ過し、ろ過ケーキを酢酸水溶液及び水で洗浄し、真空中で乾燥させて、835.7mgのCR19421(上記の反応ステップに示されるとおりの構造を有する)を褐色の粉末として90.0%のHPLC純度及び90.6%の収率で得た。
1.N2保護下、反応フラスコに25.2mgのCR19423、3.0mLのPBS緩衝液(pH=6.6)及び3.0mLのアセトニトリルを加え、撹拌し、溶解させた;次に55.5mgの18G-SM09を加え、この混合物をNa2HPO4でpH6.6~6.8に調整し、30分間反応させた。反応が完了した後、反応液を分取精製に供し、純粋生成物を凍結乾燥して、44.6mgのCR19426を黄色の粉末として95.4%のHPLC純度及び55.2%の収率で得た。
1.N2保護下、反応フラスコに486mgのCR19423、3.0mLのPBS緩衝液(pH=6.6)及び3.0mLのアセトニトリルを加え、撹拌し、溶解させた;次に712mgの20BK-SM09を加え、この混合物をNa2HPO4でpH6.6~6.8に調整し、30分間反応させた。反応が完了した後、反応液を分取精製に供し、純粋生成物を凍結乾燥して、508mgのCR19428を黄色の粉末として96.7%のHPLC純度及び42.3%の収率で得た。
1.タンパク質FOLR1に対するCB-20BKの結合親和性の決定
実験器具、材料及び試薬:
BIAcore T200(GE)
CM5チップ(GE、カタログ番号29104988)
緩衝液:HBS-EP+緩衝液10×(GE、カタログ番号BR100669)、使用前に脱イオン水で10倍希釈した。
アミノカップリングキット(GE、カタログ番号BR100050)
再生試薬:10mM Glycine 2.0(GE、カタログ番号BR100355)
10mM Glycine 3.0(GE、カタログ番号BR100357)
BIAcore T200(GE)の取扱説明書に従い実験を行い、分析物CB-20BK、CB-20AK、葉酸塩(FA)及びFA-MMAEのFOLR1に対する親和性を決定した。この実験では、CM5チップをリガンドFOLR1(R&D System、カタログ番号5646-FR)とコンジュゲートした。実験結果は表4に示すとおりである。
実験器具、材料及び試薬:
Gator(商標)(Probe Life)
SAプローブ(Probe Life、カタログ番号1906018)
緩衝液:Q緩衝液(Probe Life)、10mM、pH=7.4
(1)分析物ビオチン-CB-20BKの合成ステップ
1)置換度0.45mmol/gの5.1gのRink樹脂を秤量し、固相反応カラムにロードした;DCMを加え、窒素ガスをバブリングして樹脂を30分間膨潤させた;溶媒を汲み取った;Fmoc保護基をDBLKによって除去した;及び次に樹脂をDMFで5回洗浄した。2.45gのFmoc-Lys(Dde)-OH及び0.75gのHOBtを秤量し、DMFに溶解させた;氷水浴中0℃で0.83mlのDICを加えて5分間活性化させた;この混合物を反応カラムに加え、3時間反応させた;及び溶媒を汲み取り、樹脂を3回洗浄した。次にFmoc保護基をDBLKによって除去した。
実験材料及び試薬:
BIAcore T200(GE)
CM5チップ(GE、カタログ番号29104988)
緩衝液:HBS-EP+緩衝液10×(GE、カタログ番号BR100669)、使用前に脱イオン水で10倍希釈した。
アミノカップリングキット(GE、カタログ番号BR100050)
再生試薬:10mM Glycine 2.0(GE、カタログ番号BR100355)
10mM Glycine 3.0(GE、カタログ番号BR100357)
CM5チップをリガンド:FOLR1(R&D System、カタログ番号5646-FR)とコンジュゲートした。
分析物:CB-20BK、FA-MMAE及びFOLH1(Sino Biologicals、カタログ番号15877-H07H)
BIAcore T200(GE)の操作説明書に従いFOLR1をCM5チップにコンジュゲートした;初めにCB-20BK又はFA-MMAEをロードし、次にFOLH1をロードした;及びCB-20BK-FOLR1複合体へのFOLH1の結合を検出した。実験結果は表6に示すとおりである。
1.コンジュゲート化合物CB-20BKの細胞結合及びエンドサイトーシス実験
標識サンプルCy5-pep-20BK、Cy5-FA及びCy5-pep-20AKの合成
(1)置換度0.45mmol/gの2gのRink樹脂を秤量し、固相反応カラムにロードした;DCMを加え、窒素ガスを溶媒中にバブリングして樹脂を30分間膨潤させた;溶媒を汲み取った;Fmoc保護基をDBLKによって除去した;及び次に樹脂をDMFで5回洗浄した。0.96g(1.8mmol)のFmoc-Lys(Dde)-OH及び0.3g(2.2mmol)のHOBtを秤量し、DMFに溶解させた;氷水浴中0℃で0.33ml(2.2mmol)のDICを加えて混合することにより、5分間活性化させた;この混合物を反応カラムに加え、3時間反応させた;及び溶媒を汲み取り、樹脂を3回洗浄した。次にFmoc保護基をDBLKによって除去した。
サンプル情報:Cy5-pep-20AK及びCy5-pep-20BK
細胞株:LNCaPヒト前立腺癌細胞、Du145ヒト前立腺癌細胞、SKOV3ヒト卵巣癌細胞及びNCI-H460ヒト肺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びPBS
(1)細胞培養:細胞をトリプシン消化し、回収してカウントし、次にこの細胞を完全培地が入った幾つかの培養フラスコに加えた;培養フラスコを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて細胞を培養させて、最後に約5×106細胞を遠心管に回収した。
サンプル情報:Cy5-FA
細胞株:Hela子宮頸癌細胞、SKOV3ヒト卵巣癌細胞及びA549ヒト肺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン、PBS、及びDAPIを含有する抗蛍光消光封入剤
(1)カバーガラス上で成長する細胞:カバーガラスを24ウェルプレートに置いた;細胞をトリプシン消化し、回収してカウントし、次に細胞を完全細胞培養培地で約2×105細胞/mlに希釈した;500μlの希釈した細胞溶液を24ウェルプレートの各ウェルに加えた;及びプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて48時間培養した。
1.CB-20BKにおける腫瘍細胞拡大の阻害実験
サンプル情報:CB-20BK
細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、T-47Dヒト乳癌細胞、NCI-H460ヒト肺癌細胞、CALU-3ヒト肺腺癌細胞、HuH-7ヒト肝癌細胞及びLNCaPヒト前立腺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;完全細胞培養培地で、KB細胞を2.5×104細胞/mlに希釈し、T-47D細胞を1.3×104細胞/mlに希釈し、NCI-H460細胞を3.5×104細胞/mlに希釈し、CALU-3細胞を4.0×104細胞/mlに希釈し、HuH-7細胞を3.0×104細胞/mlに希釈し、及びLNCaP細胞を8.0×104細胞/mlに希釈した;100μlの希釈した細胞溶液を96ウェルプレートの各ウェルに加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表8を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4A、ここではC値がIC50に対応する)、CB-20BKは、KB、T-47D、NCI-H460、CALU-3、HuH-7、及びLNCaP腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株T-47D、KB、LNCaP、HuH-7及びCALU-3のIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株NCI-H460と比べて有意に低い。CB-20BKは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間に相関を示す。
リガンドコンジュゲート中のペイロードの細胞増殖阻害毒性に対する感受性は細胞によって異なるため、時に定量分析が干渉を受けることもある。異なるリガンドの受容体の発現レベルが既知の一連の細胞株を選択し、リガンドコンジュゲート及び単一ペイロードの細胞増殖の阻害効果に対する応答に関して試験した。同じ細胞株におけるリガンドコンジュゲートのIC50に対する単一ペイロードのIC50の比を取ることにより、かかる干渉を取り除いた。
関連サンプル:MMAE及びCB-20BK
サンプル情報:CB-20B
細胞株:A549ヒト肺癌細胞、HuH-7ヒト肝癌細胞、KBヒト口腔類表皮癌細胞、LNCaPヒト前立腺癌細胞、DU145ヒト前立腺癌細胞及びT-47Dヒト乳癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;96ウェルプレートに、完全細胞培養培地で希釈してA549細胞、HuH-7細胞、KB細胞及びDU145細胞を2×104細胞/mlの密度でプレーティングし、T-47D細胞を1×105細胞/mlの密度でプレーティングし、及びLNCaP細胞を6×104細胞/mlの密度でプレーティングした;100μlの希釈した細胞溶液を各ウェルに加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表11を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4B、ここではC値がIC50に対応する)、CB-20Bは、A549、HuH-7、KB、LNcap、DU145及びT-47D腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株T-47D、LNcap、KB、HuH-7及びDU145のIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株A549と比べて有意に低い。CB-20Bは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間の相関を示す。
サンプル情報:CB-10S
細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、NCI-H460ヒト肺癌細胞、RT4ヒト膀胱癌細胞、T-47Dヒト乳癌細胞及びLNcapヒト前立腺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;完全細胞培養培地で、KB細胞を3.5×104細胞/mlに希釈し、LNCaP細胞を8.0×104細胞/mlに希釈し、T-47D細胞を1.2×104細胞/mlに希釈し、NCI-H460細胞を2.5×104細胞/mlに希釈し、及びRT4細胞を1.2×104細胞/mlに希釈した;96ウェルプレートの各ウェルに、100μlの希釈した細胞溶液を加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表12を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4C、ここではC値がIC50に対応する)、CB-10Sは、KB、LNCaP、T-47D、RT4及びNCI-H460腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株KB、LNcap、T-47D及びRT4のIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株NCI-H460と比べて有意に低い。CB-10Sは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間の相関を示す。
サンプル情報:CB-60S
細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、T-47Dヒト乳癌細胞、NCI-H460ヒト肺癌細胞、CALU-3ヒト肺腺癌細胞、HuH-7ヒト肝癌細胞及びLNCaPヒト前立腺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;完全細胞培養培地で、KB細胞を2.0×104細胞/mlに希釈し、T-47D細胞を1.5×104細胞/mlに希釈し、NCI-H460細胞を2.0×104細胞/mlに希釈し、CALU-3細胞を3.0×104細胞/mlに希釈し、HuH-7細胞を4.0×104細胞/mlに希釈し、及びLNCaP細胞を8.0×104細胞/mlに希釈した;100μlの希釈した細胞溶液を96ウェルプレートの各ウェルに加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表13を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4D、ここではC値がIC50に対応する)、CB-60Sは、KB、T-47D、NCI-H460、CALU-3、HuH-7、及びLNCaP腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株LNCaP及びHuH-7のIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株NCI-H460、KB、T-47D及びCALU-3と比べて有意に低い。CB-60Sは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間の相関を示す。
サンプル情報:CB-60SK
細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、T-47Dヒト乳癌細胞、NCI-H460ヒト肺癌細胞、CALU-3ヒト肺腺癌細胞、HuH-7ヒト肝癌細胞及びLNCaPヒト前立腺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;完全細胞培養培地で、KB細胞を2.5×104細胞/mlに希釈し、T-47D細胞を1.3×104細胞/mlに希釈し、NCI-H460細胞を3.5×104細胞/mlに希釈し、CALU-3細胞を4.0×104細胞/mlに希釈し、HuH-7細胞を3.0×104細胞/mlに希釈し、及びLNCaP細胞を8.0×104細胞/mlに希釈した;100μlの希釈した細胞溶液を各ウェルに加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表14を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4E、ここではC値がIC50に対応する)、CB-60SKは、KB、T-47D、NCI-H460、CALU-3、HuH-7、及びLNCaP腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株LNCaP及びHuH-7のIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株T-47D、NCI-H460、CALU-3及びKBと比べて有意に低い。CB-60SKは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間の相関を示す。
サンプル情報:CB-18G
細胞株:A549ヒト肺癌細胞、Helaヒト子宮頸癌細胞、SCLC-21H小細胞肺癌細胞、U-2 OSヒト骨肉腫細胞、T-47Dヒト乳癌細胞及びNCI-H460ヒト肺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;96ウェルプレートに、完全細胞培養培地で希釈してA549細胞、Hela細胞、SCLC-21H細胞及びU-2 OS細胞を2×104細胞/mlの密度でプレーティングし、T-47D細胞及びNCI-H460細胞を3×104細胞/mlの密度でプレーティングした;96ウェルプレートの各ウェルに、100μlの希釈した細胞溶液を加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表15を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4F、ここではC値がIC50に対応する)、CB-18Gは、A549、Hela、SCLC-21H、U-2 OS、T-47D及びNCI-H460腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株HelaのIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株NCI-H460と比べて有意に低い。CB-18Gは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間の相関を示す。
サンプル情報:CB-50S
細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、NCI-H460ヒト肺癌細胞、RT4ヒト膀胱癌細胞、T-47Dヒト乳癌細胞及びLNCaPヒト前立腺癌細胞
主な試薬:IMDM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、L-グルタミン及びCCK8
1)細胞プレーティング
細胞を予め調製し、トリプシン消化し、回収し、カウントした;完全細胞培養培地で、KB細胞を3.5×104細胞/mlに希釈し、LNCaP細胞を8.0×104細胞/mlに希釈し、T-47D細胞を1.2×104細胞/mlに希釈し、NCI-H460細胞を2.5×104細胞/mlに希釈し、及びRT4細胞を1.2×105細胞/mlに希釈した;96ウェルプレートの各ウェルに、100μlの希釈した細胞溶液を加えた;及び各プレートに陰性対照及びブランク対照ウェルをセットした。細胞を加えた96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
サンプルを培養培地で所望の濃度に希釈した(表16を参照のこと)。一晩培養した96ウェルプレートの各ウェルに、50μlの希釈したサンプルを3レプリケートウェルとして加えた;陰性対照及びブランク対照をセットした;及びこれらのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置いて72時間培養した。
各ウェルに、CCK-8からの15μl(ウェル内の液体容積の10%)の発色溶液を加えた;プレートを37℃で適切な時間にわたってインキュベートした(OD値を1.0~2.0の範囲に保つようにする);96ウェルプレートのカバーを取り外し、プレートをマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra MAX Plus)で450nmで読み取った。
データはSoftMax Proを使用して編集し、4パラメータフィッティング曲線をプロットした。
4パラメータフィッティング曲線グラフによれば(図4G、ここではC値がIC50に対応する)、CB-50Sは、KB、LNCaP、T-47D、RT4及びNCI-H460腫瘍細胞株の成長及び拡大に阻害効果を及ぼす。細胞におけるコンジュゲート化合物の対応する受容体の発現レベルが異なるため、阻害レベルが異なる。受容体が比較的高発現の細胞株KB、LNcap、T-47D及びRT4のIC50は、受容体が比較的低発現の細胞株NCI-H460と比べて有意に低い。CB-50Sは、腫瘍成長阻害効果と細胞関連受容体の発現レベルとの間の相関を示す。
実験目的:CB-1020及び関連化合物が腫瘍細胞株LNCaP(ヒト前立腺癌細胞)、SK-BR-3(ヒト乳癌細胞)、NCI-H226(ヒト肺癌細胞)、CFPAC-1(膵癌細胞)及びPANC-1(膵癌細胞)に及ぼす阻害効果を試験すること。
関連サンプル:MMAE及びCB-1020
実験目的:CB-1320及び関連化合物が腫瘍細胞株LNCaP(ヒト前立腺癌細胞)、SK-BR-3(ヒト乳癌細胞)、MDA-MB-468(ヒト乳癌細胞)及びCFPAC-1(膵癌細胞)に及ぼす阻害効果を試験すること。
関連サンプル:MMAE及びCB-1320
実験目的:CB-1820及び関連化合物が腫瘍細胞株LNCaP(ヒト前立腺癌細胞)、MDA-MB-468(ヒト乳癌細胞)、CFPAC-1(膵癌細胞)及びPANC-1(膵癌細胞)に及ぼす阻害効果を試験すること。
関連サンプル:MMAE及びCB-1820
実験目的:CR19428、CR19425、CR19426及び関連化合物が腫瘍細胞株NCI-H226(ヒト肺癌細胞)、CFPAC-1(ヒト膵癌細胞)及びMDA-MB-468(ヒト乳癌細胞)に及ぼす阻害効果を試験すること。
関連サンプル:SN-38、Dxd0017、CR19428、CR19425及びCR19426
1.CDXモデルにおけるCB-20BKの薬力学的研究1
1)サンプル調製:
CB-20BK凍結乾燥粉末を秤量し、PBSで溶解してサンプル母液として調製し、この母液を後の使用のため注射用生理食塩水で作業濃度のサンプル溶液となるように希釈した。
主な細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、MIA paca-2ヒト膵癌細胞、HCC1954ヒト乳癌細胞、CALU-3ヒト肺腺癌細胞及びDU145ヒト前立腺癌細胞
群分け:腫瘍が平均約80~160mm3に成長したところで群分けを実施し、モデル対照群及び種々の用量の投与群をセットした。
マウスの腫瘍容積の変化によれば(図5A~図5E)、CB-20BKは、マウスにおけるKB、MIA aca-2、HCC1954、CALU-3及びDU145細胞株のCDX腫瘍モデルにおいて良好な阻害効果を有することが分かる。
実験目的:ヒト化LNCaP、DU145及びNCI-H460細胞株の皮下異種移植モデル(CDX)におけるコンジュゲート化合物CB-20BKの薬力学的研究を実施すること
主なCDXモデル:LNCaP、DU145及びNCI-H460
細胞又は腫瘍組織塊を調製し、BALB/cヌードマウスの右前腹部に皮下接種した。腫瘍容積が80~160mm3に拡大したところで無作為化群分けを実施し、モデル対照群及び投与群をセットした。マウスには群分けの初日から投与し、ここで投与用量は、最新の体重測定値に基づき調整した。マウスには、尾静脈注射によって10μl/gの投与容積で投与した。群分け及び投与後、腫瘍成長及び治療が動物の正常行動に及ぼす効果を、具体的には、実験動物の活動、摂食及び飲水状態、体重の増減状態、及びその他、眼、毛髪等の異常状態を含め、モニタした。群分け及び投与後、マウスの体重を週2回測定して体重変化率を計算した;同時に、腫瘍の長径及び短径をノギスで測定し、腫瘍容積、相対腫瘍増殖率、腫瘍容積阻害率及び他の指標を計算した。腫瘍容積の式はTV=0.5a×b2(式中、aは腫瘍の長径であり、bは腫瘍の短径である)である。
実験目的:PDXモデルにおけるコンジュゲート化合物CB-20BKの薬力学的研究
主なモデル:LU1206、LU1380及びLU0367
実験目的:PDXモデルにおけるコンジュゲート化合物CB-20BKの薬力学的研究
主なモデル:BR1283及びBR0438
1)サンプル調製:
CB-20B凍結乾燥粉末を秤量し、PBSで溶解してサンプル母液として調製し、この母液を後の使用のため注射用生理食塩水で作業濃度のサンプル溶液となるように希釈した。
主な細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、PC-9ヒト肺癌細胞及びDU145ヒト前立腺癌細胞
群分け:腫瘍が平均約80~160mm3に成長したところで群分けを実施し、モデル対照群及び種々の用量の投与群をセットした。
マウスの腫瘍容積の変化によれば(図6A~図6C)、マウスにおけるKB、PC-9及びDU145細胞株のCDX腫瘍モデルにおいてCB-20Bは良好な阻害効果を有することが分かる。
1)サンプル調製:
CB-18G凍結乾燥粉末を秤量し、PBSで溶解してサンプル母液として調製し、この母液を後の使用のため注射用生理食塩水で作業濃度のサンプル溶液となるように希釈した。
主な細胞株:KBヒト口腔類表皮癌細胞、PC-9ヒト肺癌細胞、SPC-A1ヒト肺腺癌細胞、CALU-3ヒト肺腺癌細胞及びDU145ヒト前立腺癌細胞
群分け:腫瘍が平均約80~160mm3に成長したところで群分けを実施し、モデル対照群及び種々の用量の投与群をセットした。
マウスの腫瘍容積の変化によれば(図7A~図7E)、マウスにおけるKB、PC-9、SPC-A1、CALU-3及びDU145細胞株のCDX腫瘍モデルにおいてCB-18Gは良好な阻害効果を有することが分かる。
実験目的:CDXモデルにおけるリガンドコンジュゲートCB-1020、CB-1320及びCB-1820の薬力学的研究
主なCDXモデル:HPAF-II(ヒト膵癌細胞)、NCI-H226(ヒト肺癌細胞)及びSCLC-21H(小細胞肺癌細胞)
細胞又は腫瘍組織塊を調製し、BALB/cヌードマウスの右前腹部に皮下接種した。腫瘍容積が80~160mm3に拡大したところで無作為化群分けを実施し、モデル対照群及び投与群をセットした。マウスには群分けの初日から投与し、ここで投与用量は、最新の体重測定値に基づき調整した。マウスには、尾静脈注射によって10μl/gの投与容積で投与した。群分け及び投与後、腫瘍成長及び治療が動物の正常行動に及ぼす効果を、具体的には、実験動物の活動、摂食及び飲水状態、体重の増減状態、及びその他、眼、毛髪等の異常状態を含め、モニタした。群分け及び投与後、マウスの体重を週2回測定して体重変化率を計算した;同時に、腫瘍の長径及び短径をノギスで測定し、腫瘍容積、相対腫瘍増殖率、腫瘍容積阻害率及び他の指標を計算した。腫瘍容積の式はTV=0.5a×b2(式中、aは腫瘍の長径であり、bは腫瘍の短径である)である。
実験スキーム:腫瘍組織塊を調製し、BALB/cヌードマウスの右前腹部に皮下接種した。腫瘍容積が80~160mm3に拡大したところで無作為化群分けを実施し、モデル対照群及び投与群をセットした。マウスには群分けの初日から投与し、ここで投与用量は、最新の体重測定値に基づき調整した。マウスには、尾静脈注射によって10μl/gの投与容積で週2回、3週連続で投与した。群分け及び投与後、腫瘍成長及び治療が動物の正常行動に及ぼす効果を、具体的には、実験動物の活動、摂食及び飲水状態、体重の増減状態、及びその他、眼、毛髪等の異常状態を含め、モニタした。群分け及び投与後、マウスの体重を週2回測定して体重変化率を計算した;同時に、腫瘍の長径及び短径をノギスで測定し、腫瘍容積、相対腫瘍増殖率、腫瘍容積阻害率及び他の指標を計算した。腫瘍容積の式はTV=0.5a×b2(式中、aは腫瘍の長径であり、bは腫瘍の短径である)である。
この実験には、急速に成長する腫瘍モデルである第3世代の肺癌PDXモデルLU2505(アジア人女性患者由来)を使用した。BALB/cヌードマウスが皮下に腫瘍を担持し、腫瘍容積が約150mm3に達したところで、低用量、中用量及び高用量試験サンプル群、小分子MMAE対照群、ターゲティングポリペプチド20BK-SM09対照群、及びブランク対照群(合計6群、及び各群8匹のマウス)に群分けした;群分け後1日目、8日目及び15日目にマウスに投与した;及び観察は最終回の投与後14日間継続した。試験サンプルCBP-1018の活性物質はCB-20BKであり、これは、CB-20BKを補助材料と混合し、次にそれを凍結乾燥することによって得られる。
いずれの群の動物も異常な臨床症状を示さず、投与後の死亡もない;及び各群の動物の体重はゆっくりと増加する。
この実験には、急速に成長する腫瘍モデルである第5世代の肺癌PDXモデルLU1206(アジア人女性患者由来)を使用した。BALB/cヌードマウスが皮下に腫瘍を担持し、腫瘍容積が約150mm3に達したところで、低用量、中用量及び高用量試験サンプル群、小分子MMAE対照群、ターゲティングポリペプチド20BK-SM09対照群、及びブランク対照群(合計6群、及び各群8匹のマウス)に群分けした;群分け後1日目、8日目及び15日目にマウスに投与した;及び観察は最終回の投与後14日間継続した。
いずれの群の動物も異常な臨床症状を示さず、投与後の死亡もなく、動物は全て29日目に安楽死させた。各群の動物の体重は基本的には変化しないままであったとともに、投与初日と比べてやや増えている。
HuPrime(登録商標)肺癌LU2505モデルの腫瘍塊を接種した12匹の雌腫瘍担持マウス及び12匹の健常雄BALB/cヌードマウスに1.5mg/140μCi/kgの[3H]CBP-1018(MMAEに同位体標識)を単回尾静脈注射によって与えた。それぞれ0.5時間、2時間、6時間及び24時間の時点で3匹の雄マウス及び3匹の雌マウスを誘導箱に入れ、適量の二酸化炭素を吸入させることにより麻酔した;及び血液を心穿刺により採取し、次に直ちに安楽死を行いサンプルを採取した。
半分が雄で半分が雌の6匹の正常SDラットに、単回尾静脈注射によって0.75mg/70μCi/kgの[3H]CBP-1018を与えた。指示される時間間隔で、尿、糞便、ケージフラッシュ/洗浄液及び完全体ラットの死体などのサンプルを投与前及び投与後0~168時間に採取し、BDCラットの胆汁、尿、糞便及びケージフラッシュ/洗浄液などのサンプルを投与前及び投与後0~72時間に採取した。上述のサンプルは低温の冷蔵庫(-10℃~-30℃)に凍結保存した。
1μg/mL、10μg/mL及び100μg/mLの濃度のCBP-1008(その活性物質は、国際公開第2017025047 A1号パンフレットに記載されるLDC10Bであり、CBP-1008は、LDC10Bを補助材料と混合し、それを凍結乾燥することにより得られる;国際公開第2017025047A1号パンフレットは全体として参照により援用される)及びCBP-1018を種々の種の血漿と共に37℃で2時間インキュベートして、これらの2つの化合物の安定性を観察した。結果は(表30にある)、CBP-1018が様々な種の血漿中で安定しており、2時間インキュベートした後のその残留率が0時間における濃度の90%を上回ることを示している。しかしながら、CBP-1008はラットの血漿中においてのみ安定しており(87.92%~91.82%残留率)、他の種の血漿中では不安定で、0.751%~24.52%の残留率に過ぎない。
血漿安定性の比較と一致して、CBP-1018の薬物動態学的半減期(約1時間)はラット及びカニクイザルにおいてCBP-1008(約20分)よりも有意に長く、CBP-1018の安定性がCBP-1008より高いことが示唆される。
Claims (46)
- ペイロードと2つのターゲティング分子とを含み、前記2つのターゲティング分子が、それぞれ、相乗作用分子部分及び前立腺特異的膜抗原リガンド部分である、コンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- ペイロードと2つのターゲティング分子とを含み、前記2つのターゲティング分子が、それぞれ、相乗作用分子部分及びP10であり、前記ペイロードがカンプトテシン又はその任意の誘導体である、コンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記2つのターゲティング分子が異なる、請求項1~7のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が細胞相互作用分子である、請求項1~8のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記2つのターゲティング分子が、異なる細胞分子と相互作用する細胞相互作用分子である、請求項1~9のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が、エンドサイトーシスの媒介能を有するエンドサイトーシス分子である、請求項1~10のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が、FOLR1、TRPV6、FOLH1(PMSA)、GNRHR、Her2、Trop2、Her3、NECTIN4、LRP1、GLUT1、EGFR1、AXL、CA9、CD44、クローディン18.2、APN、DLL3、CEACAM5、FZD10、TFRC、MET、IGFR1、SSTR2、CCKBR、LFA1、ICAM、GPR87、GM-CSF、GM-CSFR、TIM3、TLRファミリー、CD40、CD40L、OX40、OX40L、GITRL、GITR、4-BBL、4-1BB、CD70、CD27、ICOSL、ICOS、HHLA2、CD28、CD86/80、CD28、MHCII抗原、TCR、CTLA-4、CD155、CD122、CD113、IGIT、PD-L1、PD1、ガレクチン-9、TIM-3、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-H3、ホスファチジルセリン、HHLA2、LAG3、ガレクチン-3、LILRB4、シグレック15、NKG2A、NKG2D、SLAMF7、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、FGFR1、FGFR2、FGFR4、NeuGcGM3及びCXCR4からなる群から選択される分子に結合する、請求項1~11のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が、FOLR1、TRPV6、FOLH1(PMSA)、SSTR2及びGNRHRからなる群から選択される分子に結合する、請求項1~12のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が、FOLR1、TRPV6、SSTR2及びGNRHRからなる群から選択される分子に結合する、請求項1に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が、FOLR1、TRPV6、FOLH1(PMSA)及びGNRHRからなる群から選択される分子に結合する、請求項6に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記相乗作用分子が葉酸塩又はその類似体である、請求項1~15のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記葉酸塩の類似体が、5-メチルテトラヒドロ葉酸、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸、メトトレキサート、及び5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸からなる群から選択される、請求項16に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 1、2、3、4個又はそれ以上のペイロードを含む、請求項1又は6に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ペイロードが、小分子化合物、ヌクレオチド、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択される、請求項1又は6に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ペイロードが小分子化合物である、請求項19に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記小分子化合物が、カンプトテシン及びその任意の誘導体、アウリスタチン及びその任意の誘導体、メイタンシン及びその任意の誘導体、放射性核種錯体、シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬、パクリタキセル及びその任意の誘導体、エポチロン及びその任意の誘導体、ブレオマイシン及びその任意の誘導体、ダクチノマイシン及びその任意の誘導体、プリカマイシン及びその任意の誘導体、及びマイトマイシンCからなる群から選択される、請求項20に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記小分子化合物が、カンプトテシン又はその任意の誘導体、アウリスタチン又はその任意の誘導体、放射性核種錯体又はシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬である、請求項21に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ペイロードが前記ターゲティング分子のうちの少なくとも1つにリンカーを介して連結される、請求項1~22のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記リンカーが、ペプチドリンカー、ジスルフィドリンカー、pH依存性リンカー又は上述のリンカーの組み合わせである、請求項23に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ペプチドリンカーが、ある種の生理環境下でプロテアーゼ切断又は還元によって切断可能である、請求項24に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ペプチドリンカーが、システイン、リジン、リジン-リジン、バリン-シトルリン、フェニルアラニン-リジン、バリン-リジン、システイン-リジン、システイン-グルタミン酸、アスパラギン酸-アスパラギン酸、及びアスパラギン酸-アスパラギン酸-リジンからなる群から選択され、任意選択で、上述のアミノ酸中のカルボン酸がアミド化されている、請求項24又は25に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ジスルフィドリンカーが、DMDS、MDS、DSDM及びNDMDSからなる群から選択される、請求項24に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記pH依存性リンカーがシスアコニット酸無水物である、請求項24に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記2つのターゲティング分子が互いにスペーサーを介して連結される、請求項1~29のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記スペーサーが、配列番号1~14、Arg-Arg、Ala-Ser-Asn、Ala-Ala-Ala、Ser-Ser-Arg、Pro-Arg及びPro-Leu-Glyからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項30に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1~34のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記組成物が、静脈内に、皮下に、経口的に、筋肉内に又は脳室内に投与される、請求項35に記載の医薬組成物。
- ペイロードをそれを必要としている対象に送達する方法であって、治療有効量の請求項1~34のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項35又は36に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 対象の疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1~34のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項35又は36に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患が、癌、免疫疾患、心血管疾患、代謝疾患、及び神経学的疾患からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、腎癌、白血病、卵巣癌、胃癌、子宮癌、子宮内膜癌、肝癌、結腸癌、甲状腺癌、膵癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、皮膚癌、リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記免疫疾患が自己免疫疾患である、請求項39に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、結合組織病、全身性硬化症、関節リウマチ、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記心血管疾患が、アンギナ、心筋梗塞、脳卒中、心臓発作、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、不整脈、及び先天性心疾患からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記代謝疾患が、糖尿病、痛風、肥満、低血糖症、高血糖症、及び脂質異常症からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記神経学的疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、頭部傷害、多発性硬化症、眩暈、昏睡、及び癲癇からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記コンジュゲート化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は前記医薬組成物と組み合わせて1つ以上の療法剤を投与することを更に含む、請求項38~45のいずれか一項に記載の方法。
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