CN116218981A - 乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合，其包括一种以上选自以下的microRNA核酸分子：miR‑200b、miR‑376b、miR‑655、miR‑16‑1*、miR‑130b*、miR‑361‑3p、miR‑1、miR‑493和miR‑125b‑2*。乙肝肝纤维化患者的microRNA分子标志物在血浆、血清中的含量与慢性乙型肝炎患者血浆、血清相比，含量存在显著差异，能够有效区分乙肝肝纤维化患者和慢性乙型肝炎患者。使用本发明的肝纤维化microRNA分子标志物，可用于指导乙肝肝纤维化的诊断，具有操作简单、安全无创、高灵敏性、高特异性以及易于大量筛查的特点。

Description

乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合及其用途
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体来说涉及一种乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合、以及该组合用于对乙肝肝纤维化患者进行诊断的应用。
背景技术
我国是乙肝大国，乙肝携带者约占总人口的7％－10％，全国约有9500万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约有3000万，其中约有25％发展为慢性肝炎，进而发展为肝纤维甚至肝硬化。最后约有10％左右发展为肝细胞肝癌(HCC)。有资料显示，我国因为慢性乙型肝炎或者因乙型肝炎病感染后发生的相关疾病如肝硬化、肝癌，每年直接经济损失超过1000亿人民币，由此可见乙型肝炎病毒的感染给人民带来严重的健康危害，而且直接造成国家巨大的经济损失。
乙型肝炎病毒感染防治领域的主要问题是缺乏对患者病程发展状态的评价指标。肝纤维化患者无明显症状，血常规指标也没有明显变化。目前临床上肝纤维化并无有效诊断手段。组织病理活检是目前判断肝纤维化、肝硬化程度的“金标准”，但肝穿定位单点、取材局限，不足以反映肝脏整体状况，临床约有25％患者由于病理诊断偏差而被误诊、漏诊。FibroScan(瞬时弹性成像)是以超声检查为基础，通过测定肝脏硬度值判断肝纤维化和肝硬化分级。该检测具有方法简单、无痛、快速、患者依从性好、无需住院、重复性好、利于进行动态随访观察等优点。但在肝脏炎症活检情况、腹水、肝脏周围大血管、脂肪病变和肋间隙狭窄等因素都会限制FibroScan的应用。导致FibroScan对肝纤维化的诊断准确率较低。综上所述，目前单一技术或指标的临床应用均不能准确、及时诊断肝纤维化进展程度，使得对肝纤维化诊断仍有赖于肝穿活检病理标准，临床迫切需要一个方便、及时、无创的肝纤维化诊断指标。
近年来的研究表明，感染肝炎病毒后肝脏病变过程与microRNA密切相关。它是一种广泛存在于真核生物中的单链小分子RNA，不具有编码功能，但它能够结合于基因序列的侧翼区域抑制目标mRNA的翻译，具有高度的保守性、时序性和组织特异性。近年来的研究表明，肝炎病毒感染后肝脏病变过程与microRNA密切相关。microRNA可以通过作用于病毒本身或作用于免疫系统从而影响疾病进程，因此对肝纤维化的诊断也可有相应的作用。
因此，在临床和研究中，需要寻找可有效判断肝纤维化的microRNA分子标志物，特别是用于将肝纤维化与肝炎区别开来的microRNA分子标志物。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合，其包括一种以上选自以下的microRNA核酸分子：miR-200b、miR-376b、miR-655、miR-16-1*、miR-130b*、miR-361-3p、miR-1、miR-493和miR-125b-2*。各microRNA核酸分子的序列分别如下表所示。
microRNA名称 microRNA序列 序列编号
miR-200b uaauacugccugguaaugauga SEQ ID NO.:1
miR-376b aucauagaggaaaauccauguu SEQ ID NO.:2
miR-655 auaauacaugguuaaccucuuu SEQ ID NO.:3
miR-16-1* ccaguauuaacugugcugcuga SEQ ID NO.:4
miR-130b* acucuuucccuguugcacuac SEQ ID NO.:5
miR-361-3p ucccccaggugugauucugauuu SEQ ID NO.:6
miR-1 uggaauguaaagaaguauguau SEQ ID NO.:7
miR-493 ugaaggucuacugugugccagg SEQ ID NO.:8
miR-125b-2* ucacaagucaggcucuugggac SEQ ID NO.:9
优选地，所述的一种以上为2-9种，更优选3种、4种、5种、6种、7种、8种或9种。
在一个优选的实施方案中，每一种所述microRNA核酸分子在至少一种靶血浆或血清中与在至少一种对照血浆或血清中差异表达。
优选地，所述靶血浆或血清来自乙肝肝纤维化患者，所述对照血浆或血清来自乙型肝炎患者、特别是来自慢性乙型肝炎患者。
在更加优选的实施方案中，至少一种的所述microRNA核酸分子在至少一种靶血浆或血清中的表达与至少一种对照靶血浆或血清中的表达相比被上调，和/或其中的microRNA核酸分子在至少一种靶血浆或血清中的表达与至少一种对照靶血浆或血清中的表达相比被下调。
发明人发现，乙肝肝纤维化microRNA分子标志物在乙肝肝纤维化血浆或血清中的含量相比于慢性乙型肝炎患者，存在显著差异，可有效区分乙肝肝纤维化患者和慢性乙型肝炎患者。
在上述发现的基础上，本发明为以后制备乙肝肝纤维化microRNA诊断试剂盒提供了依据。
因此，本发明的第二方面提供了一种乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合在制备乙肝肝纤维化的诊断试剂中的用途。优选地，所述诊断将乙肝肝纤维化患者与慢性乙型肝炎患者区分开来。
具体地，所述诊断试剂通过检测被试者血清或血浆中乙肝肝纤维化microRNA分子标志物的含量，并与慢性乙型肝炎患者平均水平相比较来诊断是否达到乙肝肝纤维化。其中，乙肝肝纤维化microRNA分子标志物在乙肝肝纤维化患者血浆或血清中的含量相比慢性乙型肝炎患者存在显著差异。优选地，这种差异可以是后者比前者差异性升高，也可以是差异性降低。在一个特定的实施方案中，使用定量PCR的方法来检测被试者血清或血浆中乙肝肝纤维化microRNA分子标志物的含量。
使用本发明的乙肝肝纤维化microRNA分子标志物能有效区分乙肝肝纤维化患者与慢性乙型肝炎患者，综合分析乙肝肝纤维化的疾病状态，可用于指导患者治疗和用药等问题。
附图说明
图1为在乙肝肝纤维化患者和慢性乙型肝炎患者中，利用Spss作图软件，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标、假阳性率(1-特异性)为横坐标，绘制ROC(受试者工作特征，receiveroperating characteristic)曲线。9条相关的microRNA及microRNA组合的结果，其AUC(曲线下面积)达到1，说明本发明的乙肝肝纤维化microRNA分子标志物可有效区分乙肝肝纤维化患者和慢性乙型肝炎患者。
具体实施方式
如本发明所述，microRNA或者miRNA具有其在本领域中的普通含义(例如见CN102943108A)。也就是说，microRNA表示来自遗传基因位点的RNA分子，其从可以形成局部RNA前体microRNA结构的转录物加工而来。成熟microRNA通常长度为20、21、22、23、24、或25个核苷酸，尽管其它数目的核苷酸也可存在，例如18、19、26、27或28个核苷酸。
如本发明所述，“一种以上”表示2-9种。
如本发明所述，慢性乙型肝炎诊断依据2000年中华医学会病毒性肝炎防治方案，具体如下：乙型肝炎病程超过半年，或原有乙型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常，但是没有肝硬化表现，可诊断为慢性乙型肝炎。
如本发明所述，乙肝肝纤维化诊断依据2000年中华医学会病毒性肝炎防治指南，具体如下：具有肝炎病毒慢性感染病史，影像学提示局部或弥漫肝纤维化。
本发明通过具体实施例和附图进一步阐述本发明的技术方案，但是本领域普通技术人员可以理解的是：以下具体实施方式以及实施例旨在阐述本发明，而不应理解为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：血浆样本采集和制备
在2014年1月-2016年12月期间，5个满足以上慢性乙型肝炎定义的患者的血浆样本和5个满足以上乙肝肝纤维化定义的乙肝肝纤维化患者血浆样本，被预先从首都医科大学附属北京佑安医院采集。
采集外周静脉血10ml，EDTA抗凝，血浆收集流程如下：将全血样本置于离心机内4℃，1,500-3,000g离心15min。用200μL移液枪将上层血浆小心地转移到1.5mL无RNA酶的无菌离心管中。对每个样本做好标记。在4小时内将血浆样本放到超低温(-80℃)冰箱中进行保存。
实施例2.血浆中总RNA的提取
使用磁珠法RNA提取试剂盒(Thermol)从血浆中提取总RNA，每50μl血浆中加入1μl(20nM)序列为5’-uuuggauugaagggagcucua-3’的外部控制序列(External Control)(由金斯瑞生物科技有限公司合成)来监控血浆中RNA的提取质量。提取的总RNA使用ThermoNanoDrop 2000c测定浓度。
实施例3.总RNA反转录为cDNA
使用RNA反转录试剂盒(Thermol)进行总RNA的反转录。
i.配制反转录反应液：
组分 加入量(μl)
总RNA 3.5
M-MLV Reverse Transcriptase 1.5
M-MLV Reverse Transcriptase 5×buffer 0.75
dNTP mix(10mM) 0.15
RNase Inhibitor 0.09
MgCl2 0.9
RT primer 0.75
总体积 7.64
ii.反转录程序
将配置好的反转录反应液放置于PCR仪器(Thermol)中，设置程序如下：
Figure BDA0003393757900000051
反应完成后自PCR仪取出即为制备好的cDNA。
实施例4:cDNA预扩增
使用microRNA预扩增试剂盒(Thermol)进行cDNA的预扩增。
i.配制预扩增反应液：
组分 加入量(μl)
制备好的cDNA 7.64
TagMan Master Mix 12.5
MPreAmp Primer 2.5
无RNA酶水 3
总体积 25.64
ii.预扩增程序
将配置好的反转录反应液放置于PCR仪器(Thermol)中，设置程序如下：
Figure BDA0003393757900000061
反应完成后从PCR仪取出即为制备好的预扩增产物。
实施例5：利用OpenArray芯片对microRNA的检测
使用Thermol Fisher的QuantStudio-12K qPCR检测平台对人microRNAOpenArray芯片进行检测。所用OpenArray芯片预先包埋了可检测人740个microRNA的引物探针。QuantStudio-12K仪器根据所用OpenArray芯片自动选择相应反应程序进行qPCR检测。检测时，将预扩增产物稀释10倍，利用QuantStudio-12K配套自动上样机器人将待检样品上样至OpenArray芯片，然后将芯片安装于QuantStudio-12K仪器进行检测。
实施例6：结果分析：
采用OmicOffcie分析软件进行数据分析。
关于RT-PCR方法以及2-ΔΔCT方法见Kenneth J Livak等(Analysis of relativegene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCTmethod.Methods 25，402-408(2001)，此处全文引入以供参考。
按照实施方式，进行了5例慢性乙型肝炎患者和5例乙肝肝纤维化患者的血浆microRNA分子标志物表达水平检测，结果见下表。其中P值是表示慢乙肝炎组与肝纤维化组中标志物水平是否存在显著差异的指标。
Figure BDA0003393757900000062
Figure BDA0003393757900000071
利用Spss作图软件，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标、假阳性率(1-特异性)为横坐标，绘制ROC(receiver operating characteristic)曲线结果见图1。联合上述9条microRNA的结果，其AUC(曲线下面积)可以达到1，这表明本发明的乙肝肝纤维化microRNA分子标志物可有效区分慢性乙型肝炎患者和乙肝肝纤维化患者。
序列表
<110> 北京旷博生物技术股份有限公司
<120> 乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合及其用途
<160> 9
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
uaauacugcc ugguaaugau ga 22
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
aucauagagg aaaauccaug uu 22
<210> 3
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 3
auaauacaug guuaaccucu uu 22
<210> 4
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 4
ccaguauuaa cugugcugcu ga 22
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 5
acucuuuccc uguugcacua c 21
<210> 6
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 6
ucccccaggu gugauucuga uuu 23
<210> 7
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 7
uggaauguaa agaaguaugu au 22
<210> 8
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 8
ugaaggucua cugugugcca gg 22
<210> 9
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 9
ucacaaguca ggcucuuggg ac 22

Claims (4)

1.一种乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合，其包括一种以上选自以下的microRNA核酸分子：序列为SEQ ID NO.:1的miR-200b、序列为SEQ ID NO.:2的miR-376b、序列为SEQID NO.:3的miR-655、序列为SEQ ID NO.:4的miR-16-1*、序列为SEQ ID NO.:5的miR-130b*、序列为SEQ ID NO.:6的miR-361-3p、序列为SEQ ID NO.:7的miR-1、序列为SEQ IDNO.:8的miR-493和序列为SEQ ID NO.:9的miR-125b-2*，优选地，所述的一种以上为2-9种，更优选为9种。
2.权利要求1所述的乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合在制备乙肝肝纤维化诊断试剂中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述诊断试剂通过检测被试者血浆或血清中的所述乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合的含量，来区别乙肝肝纤维化患者和慢性乙型肝炎患者。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其中，使用定量PCR的方法或者其他方法来检测被试者血浆或血清中的所述乙肝肝纤维化microRNA分子标志物组合的含量。
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