KR20220052461A - 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 마이크로rna-1246 및 이의 용도 - Google Patents

난소암 진단 또는 감별진단을 위한 마이크로rna-1246 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 마이크로RNA-1246 (microRNA-1246, miR-1246) 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 miR-1246은 정상인 또는 양성난소종양 환자에 비해 난소암 환자에서 유의하게 발현이 증가하는 바, 상기 miR-1246은 난소암의 진단 또는 감별진단에 유용한 바이오마커로써 임상에서 효율적으로 이용될 것으로 기대된다.

Description

난소암 진단 또는 감별진단을 위한 마이크로RNA-1246 및 이의 용도{MicroRNA-1246 for diagnosing of ovarian cancer and use thereof}
본 발명은 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 마이크로RNA-1246 (microRNA-1246, miR-1246) 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 난소암을 진단하거나 양성난소종양과의 감별진단에 유용한 마이크로RNA-1246을 포함하는 바이오마커 조성물, 상기 마이크로RNA-1246의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물 및 키트, 상기 바이오마커를 이용하여 난소암을 진단하거나 감별진단하는 방법에 관한 것이다.
난소암은 유방암, 자궁경부암과 함께 3대 여성암으로 꼽히는 암으로, 유방암과 자궁경부암의 5년 생존율은 90~91%인 정도에 반해 난소암은 62%로 다른 부인암에 비해 상대적으로 낮으며, 이는 1990년대 난소암의 5년 생존율하고도 거의 비슷한 수준으로 유지되고 있다.
난소암의 5년 생존율이 낮은 이유로 다른 부인암과는 달리 특이 증상이 거의 없어 조기 진단이 어렵고, 증상이 나타난다고 해도 대부분 진행된 상태인 3기(stage 3) 이상에서 발견되는 경우가 많아 이로 인한 사망률이 높은 것이 특징이다.
현재 난소암의 조기선별검사로 대표적으로 종양표지자인 CA-125 검사가 흔히 시행되나, 초기 단계(early stage)에서는 약 50%에서만 상승되어 조기진단율이 낮고 난소암뿐만 아니라 월경주기에 따라 또는 임신과 같은 정상 상태에서도 상승이 되며 자궁내막증, 근종 또는 골반염과 같은 양성 질환에서도 상승하여 악성과 감별하기 어려운 단점이 있다.
이를 보완하기 위해 HE4라는 악성난소종양 상피에서 분비되는 단백 물질을 CA125와 함께 계산하여 폐경전·후에 따라 위험도를 분석해주는 ROMA score 검사가 최근 많이 각광을 받고 있지만, 민감도와 특이도가 50%, 63.4%로 비용 대비 그 효과와 효율이 떨어지며 여전히 난소암의 조기진단율은 낮다.
따라서, 보다 효과적인 난소암 조기선별검사의 정립이 필요하며, 더불어 난소암의 효과적 치료를 위해 수술 전 양성 난소종양과의 감별진단은 매우 중요한데 이는 난소종양이 있을 때 수술 전 검사를 통해서 난소암이 의심되면 부인종양전문의가 수술을 집도하는 것이 환자의 예후와 직접적인 인과관계가 있기 때문이다.
대한민국 등록특허 제10-1784714호 (2017.10.12. 공고)
상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 난소암에서 배출된 엑소좀 유래 마이크로RNA(microRNA)를 분석하여 난소암의 병태생리를 이해하고 암세포 교류네트워크를 분석하여 이를 바탕으로 난소암의 조기진단 또는 감별진단 기술을 개발하고 상용화하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 마이크로RNA-1246을 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 마이크로RNA-1246의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물 및 이를 이용한 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 마이크로RNA-1246의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.
본 발명은 양성난소종양 및 난소암 환자의 수술 전 혈액에서 분리한 엑소좀 내에 포함된 마이크로RNA를 분석한 결과 양성난소종양에 비해 난소암 환자에서 유의하게 발현이 증가하고, 양성난소종양과 난소암 환자의 조직에서도 발현을 분석한 결과 난소암에서 발현이 유의하게 증가하는 마이크로RNA-1246(miR-1246)을 발굴하였는바, 상기 마이크로RNA-1246은 난소암의 조기 진단과 함께 양성난소종양과 난소암의 감별진단에 유용한 바이오마커로써 임상에서 효율적으로 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로RNA(miRNA) 선정 과정을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2-1에 따라 선정된 3가지 miRNA를 실시간 중합효소연쇄반응을 이용하여 조직에서의 발현수준 차이를 확인한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2-2에 따른 miR-1246의 발현수준 차이를 확인한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자들은 양성난소종양 및 난소암 환자에서 수술 전 혈청을 채취하고 이로부터 엑소좀(exosome) RNA를 분리한 후 NGS 분석을 통해 엑소좀 마이크로RNA의 발현수준을 비교분석한 결과, 양성난소종양에 비해 난소암 환자에서 발현이 유의하게 증가하고 난소암 조직에서도 양성난소종양 조직에 비해서 발현이 유의하게 증가하는 마이크로RNA를 발견하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 마이크로RNA-1246(miR-1246)을 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “난소암(ovarian cancer)”이란 난소에서 발생하는 원발암 및 재발암을 포함하는 것으로, 암이 발생하는 조직에 따라 상피세포암, 생식세포종양, 성삭기질 종양을 포함하며, 상기 상피성 난소암은 다시 장액성 난소암(serous carcinoma), 점액성 난소암(mucinous carcinoma), 자궁내막양 난소암(endometrioid carcinoma), 투명세포암(clear cell carcinoma), 브레너종양(malignant Brenner tumor), 미분화세포암(undifferentiated carcinoma)으로 분류되는 암을 포함한다. 또한 난소암은 병기에 따라 1기, 2기, 3기, 3A, 3B, 3C 및 4기로 구분될 수 있으며, 이러한 난소암도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “진단(diagnosis)”이란 넓은 의미로는 환자의 병의 실태를 모든 면에 걸쳐서 판단하는 것으로, 판단의 내용은 병명, 병인, 병형, 경중, 병상의 상세한 양태, 및 합병증의 유무 등을 포함할 수 있다. 본 발명에서의 진단은 난소암의 발병 여부나 진행단계 등을 판단하거나, 양성난소종양 또는 난소암 여부를 감별진단하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “바이오마커(biomarker)”란, 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표로서, 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 즉, 난소암에 대한 진단, 약물에 대한 반응 정도 등을 정상대조군과 구분하여 진단할 수 있는 물질을 의미하며, 정상대조군에 비하여 난소암 환자군에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩타이드 또는 핵산(예컨대, mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다.
본 발명에 따른 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 miR-1246은 서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것일 수 있다.
* miR-1246 : 5'-AAUGGAUUUUUGGAGCAGG-3' (서열번호 1)
상기 바이오마커 조성물은 CA125 또는 HE4 중 하나 이상을 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바이오마커는 반복된 실험에도 동일한 결과를 나타내고, 이의 발현량의 변화가 유의성 있는 결과를 보이므로 신뢰도가 높은 마커로 볼 수 있으며, 이에 따라 예측된 결과는 타당하게 신뢰될 수 있다.
본 발명은 miR-1246의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물을 제공한다.
상기 제제는 miR-1246에 상보적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “프라이머(primer)”란 DNA 합성의 기시점이 되는 짧은 유전자 서열로써, 진단, DNA 시퀀싱 등에 이용할 목적으로 합성된 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 상기 프라이머들은 통상적으로 15 내지 30 염기쌍의 길이로 합성하여 사용할 수 있으나, 사용 목적에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 방법으로 메틸화, 캡화 등으로 변형시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “프로브(probe)”란 효소 화학적인 분리정제 또는 합성과정을 거쳐 제작된 수 염기 내지 수백 염기길이의 mRNA와 특이적으로 결합할 수 있는 핵산을 의미한다. 방사성 동위원소나 효소 등을 표지하여 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있으며, 공지된 방법으로 디자인하고 변형시켜 사용할 수 있다.
상기 조성물은 CA125 또는 HE4 중 하나 이상의 발현수준을 추가로 측정할 수 있다. 상기 CA125 또는 HE4 중 하나 이상의 발현수준을 포함함으로써, 기존 난소암 혈액 바이오마커인 CA125 또는 HE4의 진단효율을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 상기 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물을 포함하는 난소암 진단 또는 감별 진단용 키트를 제공한다.
상기 진단 또는 감별진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치로 구성될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 키트는 PCR을 수행하기 위해, 분석하고자 하는 시료로부터 유래된 게놈 DNA, 본 발명의 바이오마커 유전자에 대해 특이적인 프라이머 세트, 적당량의 DNA 중합 효소, dNTP 혼합물, PCR 완충용액 및 물을 포함하는 키트일 수 있다. 상기 PCR 완충용액은 KCl, Tris-HCl 및 MgCl2를 함유할 수 있다. 이외에 PCR 산물의 증폭 여부를 확인할 수 있는 전기영동 수행에 필요한 구성 성분들이 본 발명의 키트에 추가로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 바이오마커 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응완충액, 데옥시뉴클레오티드(dNTPs), Taq-폴리머레이즈 및 역전사 효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 miR-1246의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “난소암의 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법”은 진단 또는 감별진단을 위한 예비적 단계로써 난소암의 진단 또는 감별진단을 위하여 필요한 객관적인 기초정보를 제공하는 것이며 의사의 임상학적 판단 또는 소견은 제외된다.
본 발명에 있어서, 상기 방법에 따라 난소암이 의심되는 환자 유래의 생물학적 시료에서 분리한 엑소좀 내 miR-1246 발현수준이 난소암이 발병하지 않은 정상대조군 또는 양성난소종양 환자군의 발현 수준보다 높을 경우 난소암으로 판정할 수 있고, 수술전에 부인종양의사에게 적절한 수술을 받도록 전원함으로 환자의 예후를 향상시킬 수 있다.
상기 생물학적 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈액, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨 등을 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 혈액 또는 혈청 유래 엑소좀일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 miR-1246의 발현수준은 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing; NGS), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 실험준비 및 실험방법
1-1. 분석 대상 모집
본 발명자들은 난소암을 조기에 진단하고 감별진단에 유용한 바이오마커를 발굴하고자, 양성난소종양(benign) 및 난소암(malignancy) 환자들로부터 혈청 샘플과 조직샘플을 채취하여 이들 간 차이를 나타내는 바이오마커를 찾고자 하였다.
이를 위해 순천향대학교 천안병원과 강남세브란스 병원에서 난소암으로 판정 받은 환자 35명과 양성난소종양 16명으로부터 혈청과 종양조직을 제공받았다. 본 연구는 순천향대학교의 임상연구윤리위원회의(IRB)의 승인을 받은 후 진행하였다.
1-2. 혈청으로부터 RNA 분리 및 서열분석 수행
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로RNA(miRNA) 선정 과정을 개략적으로 나타낸 것으로, 먼저 상기 실시예 1-1에 따라 난소암(malignancy) 환자 및 양성난소종양(benign) 환자로부터 채취한 혈청 샘플에 대하여 Exoquick(SBI, USA)을 사용하여 엑소좀(exosome)을 분리하였다. 상기 분리된 엑소좀으로부터 Qiagen miRNeasy kit을 이용하여 총 RNA를 분리하였으며, 분리된 총 RNA의 질은 Agilent RNA Bioanalyzer를 이용해 제조사의 지시에 따라 측정하였다.
이후 상기 분리된 RNA를 이용하여 마크로젠사에서 Takara SMARTer smRNA for illumina kit를 사용하여 라이브러리를 제작한 후 Hiseq 2500으로 차세대 염기서열 분석(NGS)을 실시하였으며, 7개의 의미있는 발현을 보이는 miRNA를 확보하였다.
<실시예 2> 난소암 진단 또는 감별진단용 miRNA 발굴
2-1. 양성난소종양 환자 vs. 수술 전의 난소암 환자 간의 발현수준에 차이가 있는 miRNA 검출
본 발명자들은 난소암의 진단 뿐 아니라 양성난소종양과의 감별진단을 위한 바이오마커를 개발하기 위해서 양성난소종양의 환자의 혈청의 엑소좀 miRNA와 조직에서 miRNA의 발현을 비교 분석하였다.
그 결과, 하기 표 1과 같이 양성난소종양과 비교할 때 난소암 환자의 혈청 또는 종양조직에서 2배 이상(p < 0.05) 발현이 증가하거나 감소하는 miRNA가 7개가 검출되었다.
Figure pat00001
이들 중 혈청 및 조직에서 공통된 발현 양상을 보이는 miR-1246, miR-1290, 및 miR-29c-3p의 3종류의 miRNA를 난소암 조기 진단에 사용될 수 있는 최종 후보 miRNA로 선정하였다.
특히, miR-1246은 조직에서는 양성난소종양에 비해서 6배 이상 발현이 증가하였고 혈청에서는 양성난소종양에 비해서 27배 이상 발현이 증가하는 것으로 나타났다.
* miR-1246 : 5'-AAUGGAUUUUUGGAGCAGG-3' (서열번호 1)
2-2. 실시간 중합효소연쇄반응을 이용한 miRNA 발현 분석
상기 실시예 2-1에 따라 후보군으로 선정된 3가지 miRNA(miR-1246, miR-1290, 및 miR-29c-3p)에 대해 조직에서 qRT-PCR를 시행하여 상대적인 발현변화를 비교한 결과, 도 2와 같이 miR-1246과 miR-1290에서 유의적인 발현차이를 확인할 수 있었다.
또한, 다수의 양성난소종양 환자와 난소암 환자들의 혈청과 조직에서 miR-1246의 발현을 비교 분석한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 miR-1246이 양성난소종양 환자에 비해 난소암 환자에서 발현이 현저히 증가하는 것을 확인하였다.
상기 결과는 miR-1246을 난소암의 조기 진단 및 감별진단을 위한 바이오마커로 유용하게 이용될 수 있음을 보여주는 것이다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
<110> Soonchunhyang University Industry Academy Cooperation Foundation <120> MicroRNA-1246 for diagnosing of ovarian cancer and use thereof <130> ADP-2020-0515 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miR-1246 <400> 1 aauggauuuu uggagcagg 19

Claims (13)

  1. 마이크로RNA-1246(miR-1246)을 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 바이오마커 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 miR-1246은,
    서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 바이오마커 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 바이오마커 조성물은,
    CA125 또는 HE4 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 바이오마커 조성물.
  4. 마이크로RNA-1246(miR-1246)의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 miR-1246은,
    서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 제제는,
    miR-1246에 상보적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브인 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    CA125 또는 HE4 중 하나 이상의 발현수준을 추가로 측정하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 조성물.
  8. 제 4 항에 따른 조성물을 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단용 키트.
  9. 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 마이크로RNA-1246(miR-1246)의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 miR-1246의 발현수준이 정상대조군 또는 양성난소종양군의 발현수준보다 높을 경우 난소암으로 진단하거나 감별진단하는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 miR-1246은,
    서열번호 1의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는,
    혈액 또는 혈청 유래 엑소좀인 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 miR-1246의 발현수준은,
    차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing; NGS), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정되는 것을 특징으로 하는, 난소암 진단 또는 감별진단을 위한 정보제공방법.
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