CN116217352A - 一种制备大麻萜酚及其类似物的方法 - Google Patents

一种制备大麻萜酚及其类似物的方法 Download PDF

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张建革
李瑞翔
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Abstract

本发明公开了一种制备大麻萜酚及其类似物的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure DDA0003393018280000011
其中：R1和R2均为羟基保护基，R3为C1～C9烷基基团，X和Y均独立选自Cl、Br、I、MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，n为1、2、3中的任意一个自然数；所述催化剂为Kumada交叉偶联反应用催化剂。本发明不仅可有效提高反应的选择性，使化合物5的产率高达92％，而且可实现在室温下高产率反应，并且操作简单、反应条件温和可控，所用催化剂具有低毒、价格低廉易得、环境友好等优势，非常有利于工业放大生产，可实现以廉价易得的橄榄醇为起始原料，以最简短的合成路线、高产率、规模化制备高纯度大麻萜酚及其类似物。

Description

一种制备大麻萜酚及其类似物的方法
技术领域
本发明是涉及一种制备大麻萜酚及其类似物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
大麻萜酚(Cannabigerol,CBG)是一种不具有精神活性的大麻素，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0003393018260000011
因现有研究表明：CBG不仅具有广泛的抗菌、抗微生物和抗炎特性，还具有良好的药理作用，如：抗真菌、抗炎镇痛、降眼压、神经保护、抗抑郁、刺激食欲、加强癌细胞凋亡等等；另外，还有报道CBG具有极强的抗氧化性，可用于治疗神经退行性疾病等；而大麻萜酚在大多数大麻植物中都以微量存在，常见株种中含量不到1％，因此，如何实现大麻萜酚及其类似物的大量合成备受本研究领域的关注。
经检索发现，现有技术中关于CBG的合成主要有如下报道：
1)以橄榄醇为底物在不同催化剂作用下直接合成CBG，催化该反应的试剂可以是TsOH、CSA、MsOH、FeCl3、AcCl、BF3·OEt2及酸性氧化铝等，原料香叶醇中羟基也可以是溴原子。报道产率在39.9％～62％，其中以酸性氧化铝的产率最高，如：Tetrahedron Lett.,1968,60,5349-5352；WO20140134281A1；WO20160030828A1；US20170283837A1；US20200115306A1；J.Nat.Prod.2020,83,2587-2591等文献中介绍；该方法的优点是路线短，但由于底物中存在多个反应位点，因此有较多结构接近、难以分离的异构体及二聚体等副产物，后处理步骤繁琐，目标产物产率较低，难以实现大规模生产获得高纯度CBG产品；
2)以沉香醇和橄榄醇为原料，利用流体化学技术，采用固载型的对甲苯磺酸为催化剂实现了CBG的合成，但产率只有20％，CBG与副产物的比例为1:1，如：WO20170011210A1，US20200325091A1专利文献中报道；
3)专利文献WO2020031179A1报道利用橄榄醇类似物底物与香叶醇(溴代香叶醇)或沉香醇反应，通过有效阻断不良反应位点，以提高反应的选择性，以及专利文献WO20200249184A1报道了另一种阻断橄榄醇中不良反应位点的策略，即：从橄榄醇出发，制备二溴代化合物，与香叶醇或沉香醇发生亲电取代反应，随后还原脱溴生成CBG；上述方法虽然在一定程度上可以解决反应选择性问题，但是额外增加了反应步骤和制备成本；
4)2008年，Tomohisa小组利用NphB催化GPP与橄榄醇反应制得CBG，NphB是来自链霉菌属的可溶性异戊二烯基转移酶(Bioorg.Med.Chem.2008,16,8117–8126)，该方法目前反应规模比较小，未见其可以实现大量合成的报道；
5)专利文献US20200115306A1及WO20210195751A1分别报道了由金属钯催化的Suzuki-Mayaura和Negishi偶联反应策略，采用橄榄醇类似物出发，利用交叉偶联反应与取代的香叶醇反应，以提高反应的选择性，该合成方法仍然存在副产物多、产率低的问题，而且还产生了新的问题，即：重金属钯具有较高毒性，反应产物中容易有重金属钯的残留，使得原料药的重金属超标，或者需要额外的昂贵提纯方法；同时，钯催化剂较为昂贵，大大增加了反应的生产成本；另外，反应使用的芳基硼试剂，需要由相应的芳基卤代物经由芳基格式试剂或者芳基锂试剂两步转化而来，也明显增加了工业化难度和成本。
综上所述可见，目前还没有一种能同时实现低成本、高收率、规模化制备高纯度大麻萜酚的技术。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种能同时实现低成本、高收率、规模化制备高纯度大麻萜酚及其类似物的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备大麻萜酚及其类似物的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000021
其中：R1和R2均为羟基保护基，R3为C1～C9烷基基团，X和Y均独立选自Cl、Br、I、MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，n为1、2、3中的任意一个自然数；所述催化剂为Kumada交叉偶联反应用催化剂。
一种实施方案，所述催化剂是由选自氟化铁(FeF3)、氯化铁(FeCl3)、溴化铁(FeBr3)、三乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)、三氟甲磺酸铁(Fe(OTf)3)、氟化亚铁(FeF2)、氯化亚铁(FeCl2)、溴化亚铁(FeBr2)、三氟甲磺酸亚铁(Fe(OTf)2)、氯化镍(NiCl2)、溴化镍(NiBr2)、碘化镍(NiI2)、Ni(dme)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、(MeNN2)NiCl中的至少一种金属盐与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、乌洛托品(HMTA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、1,1,3,3-四甲基脲(TMU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基己内酰(Me-CPL)、N,N-双(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(Bis(OMeEt)-BA)、1-苯酰基哌啶(Pip-BA)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑盐酸盐(SIMes·HCl)、1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁(IPr·HCl)、1,3-二均三甲苯基咪唑-2-叉(IMes)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-烯(IPr)、1,3-异丙基咪唑-2-亚基(I2Pr)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIMes)、1,3-双(二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIPr)、1,3-双(二异丙基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HI2Pr)、1,2-双(双(3，5-二叔丁基苯基)磷酰基)苯(SciOPP)、双噁唑啉苯胺(bopa)、Cp*CH2PPh2(Cp*＝1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯基)中的至少一种配体所形成的复配物，或选自(FeCl3)2(TMEDA)3、FeCl2(SciOPP)、[Fe(C2H4)4][Li(TMEDA)]2)、Fe(Bopa-tBu)Cl2中的至少一种络合物。
一种优选方案，所述催化剂是由氟化铁(FeF3)与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)配体所形成的复配物，或是由氯化铁(FeCl3)与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、1,3-双(二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIPr)中的任意一种配体所形成的复配物，或是由三乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,1,3,3-四甲基脲(TMU)、N-甲基己内酰(Me-CPL)、1-苯酰基哌啶(Pip-BA)中的任意一种配体所形成的复配物，或是由氯化亚铁(FeCl2)与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)配体所形成的复配物，或是由氯化镍(NiCl2)与Cp*CH2PPh2(Cp*＝1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯基)配体所形成的复配物，或是由(MeNN2)NiCl与N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)配体所形成的复配物，或是选自(FeCl3)2(TMEDA)3、FeCl2(SciOPP)、Fe(Bopa-tBu)Cl2中的至少一种络合物。
一种优选方案，所述复配物中，金属盐与配体的摩尔比为1：(1～60)。
进一步优选方案，所述复配物中，金属盐与配体的摩尔比为1：(2～40)。
一种实施方案，所述交叉偶联反应包括如下具体操作：
使化合物3与化合物4及催化剂在有机溶剂中于-20～80℃下搅拌反应，反应结束，用水或稀盐酸淬灭反应，然后进行后处理，得到化合物5。
进一步实施方案，所述后处理操作包括：用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，对萃取收集的有机相进行无水Na2SO4干燥后进行减压蒸馏，然后进行打浆、过滤，得到化合物5。
一种优选方案，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、无水乙醚中的至少一种。
一种优选方案，化合物3与催化剂和化合物4之间的摩尔比为1：(0.05～1)：(1～3)。
一种优选方案，所述交叉偶联反应的温度为0～50℃。
一种优选方案，打浆溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、水中的至少一种。
一种实施方案，R1和R2均选自C1～C5的烷基、硅烷保护基、酯基、(三甲基硅)乙氧基甲基、醚基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基中的至少一种。
一种优选方案，R1和R2同时选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基、(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基中的任意一种。
一种实施方案，R3选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正庚基、二甲基正庚基中的任意一种。
一种优选方案，R3选自甲基、正戊基、二甲基正庚基中的任意一种。
一种实施方案，当X选自Cl、Br、I中的任意一种，Y则选自MgCl、MgBr、MgI中的任意一种；当X选自MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，Y则选自Cl、Br、I中的任意一种。
一种优选方案，当X为Br或I时，Y则为MgBr；当X为MgBr，Y则为Br或I。
一种实施方案，所述化合物3的制备采用如下反应：
Figure BDA0003393018260000041
其中：X为Cl、Br、I、MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，R1和R2均为羟基保护基，R3为C1～C9烷基基团。
一种实施方案，所述化合物2的制备采用如下反应：
Figure BDA0003393018260000042
其中：X为Cl、Br、I、MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，R3为C1～C9烷基基团。
一种实施方案，使化合物5去保护基，即得到化合物大麻萜酚及其类似物，反应式如下所示：
Figure BDA0003393018260000051
其中：R1和R2均为羟基保护基，R3为C1～C9烷基基团。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
实验表明：本发明通过创造性地采用Kumada交叉偶联反应用催化剂催化化合物3与化合物4的交叉偶联反应，不仅有效提高了反应的选择性，可使化合物5的产率高达92％，而且，与现有的钯催化的Suzuki-Mayaura偶联反应条件相比，本发明所述的交叉偶联反应不仅可实现在室温下高产率反应，而且操作简单、反应条件温和可控，尤其是，所用催化剂具有低毒、价格低廉易得、环境友好等优势，非常有利于工业放大生产；关键是，本发明可实现以廉价易得的橄榄醇为起始原料，以最简短的合成路线、高产率、规模化制备高纯度大麻萜酚，对实现大麻萜酚及其类似物的批量制备具有显著价值。
附图说明
图1为实施例1所制备的目标产物的HPLC分析图谱；
图2为实施例35所制备的CBG的HPLC分析图谱。
具体实施方式
一种制备大麻萜酚的方法，可采用如下合成路线：
Figure BDA0003393018260000061
其中：
X可以是Cl，Br，I或MgCl，MgBr，MgI等；
Y可以是Cl，Br，I或MgCl，MgBr，MgI等；
R1和R2均为羟基保护基，可独立选自C1-C5的烷基基团、叔丁基二甲基硅基(TBS)或其它硅基保护基、乙酰基(Ac)或其它酯基、(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基醚基(MOM)或其它醚基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、烯丙基中的任意一种或至少两种的组合，其中的C1-C5烷基为碳原子个数为1-5个(可以是1、2、3、4、5个)的直链或支链烷基，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基等。
在上述路线中，具体包括以下反应步骤：
(1)橄榄醇经过卤化反应，得到化合物2，反应式如下所示：
Figure BDA0003393018260000062
(2)化合物2经过上保护基反应，得到化合物3，反应式如下所示：
Figure BDA0003393018260000063
(3)化合物3和化合物4经过交叉偶联反应，得到化合物5，反应式如下所示：
Figure BDA0003393018260000071
(4)化合物5经过去保护基反应，得到化合物大麻萜酚CBG，反应式如下所示：
Figure BDA0003393018260000072
其中，步骤一、步骤二和步骤四均可采用现有技术进行制备，例如：
步骤一，所述的卤化反应具体为：先使橄榄醇1与卤代试剂在有机溶剂中进行卤化反应，然后与还原剂在有机溶剂中反应，得到化合物2；所述的橄榄醇与卤代试剂和还原剂的摩尔比可以为1：(1～5)：(1～5)；其中，两个“1～5”各自独立地为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等；所述的卤代试剂可以为氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂，进一步优选为氯气、液溴、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二溴海因、三氯化磷、三溴化磷中的至少一种；所述的还原剂可以为硫代硫盐、亚硫酸盐、硫化物或硫氢化物，进一步优选为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硫化钠、硫氢化钠中的至少一种；所述的有机溶剂可以为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种；
步骤二，所述的上保护基反应具体为：使化合物2和上保护基试剂在有机溶剂中反应，得到化合物3；所述的化合物2和上保护基试剂的摩尔比可以为1：(2～6)；其中，“2～6”可以是2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6等；所述的上保护基试剂可以为烷基基团试剂、上TBS保护基试剂、上对甲氧基苄基(PMB)保护基试剂或上烯丙基保护基试剂，进一步优选为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)、4-甲氧基氯苄(PMBCl)、4-甲氧基溴苄(PMBBr)、烯丙基氯、烯丙基溴中的至少一种；所述的有机溶剂可以为丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种；
步骤四，所述的去保护基反应具体为：使化合物5在有机溶剂中与去保护基试剂反应，得到目标产物CBG；所述的化合物5与去保护基试剂的摩尔比可以为1：(2～6)；其中，“2～6”可以是2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6等；所述的去保护基试剂可以为去烷基基团试剂、去TBS保护基试剂、去PMB保护基试剂或去烯丙基保护基试剂，进一步优选为甲基碘化镁、三溴化硼、三甲基硅基碘、乙硫醇钠、四丁基氟化铵(TBAF)、氟化铯(CsF)、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、硝酸铈铵(CAN)、三氟乙酸(TFA)、钯碳、四三苯基膦钯等中的至少一种；所述的有机溶剂可以为无水乙醚、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
本发明的主要创新之处在于：
步骤三，采用Kumada交叉偶联反应用催化剂催化如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000081
其中：R1和R2均为羟基保护基，X和Y均独立选自Cl、Br、I、MgCl、MgBr、MgI中的任意一种；尤其是，当X选自Cl、Br、I中的任意一种，Y则选自MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，当X选自MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，Y则选自Cl、Br、I中的任意一种；作为优选方案，当X为Br或I时，Y则为MgBr；当X为MgBr，Y则为Br或I。
所述的交叉偶联反应包括如下具体操作：
使化合物3与化合物4及催化剂在有机溶剂中于-20～80℃下搅拌反应，反应结束，用水或稀盐酸淬灭反应，然后进行后处理，得到化合物5；
所述后处理操作包括：用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，对萃取收集的有机相进行无水Na2SO4干燥后进行减压蒸馏，然后进行打浆、过滤，得到化合物5。
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、无水乙醚中的至少一种；
所述催化剂是由选自氟化铁(FeF3)、氯化铁(FeCl3)、溴化铁(FeBr3)、三乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)、三氟甲磺酸铁(Fe(OTf)3)、氟化亚铁(FeF2)、氯化亚铁(FeCl2)、溴化亚铁(FeBr2)、三氟甲磺酸亚铁(Fe(OTf)2)、氯化镍(NiCl2)、溴化镍(NiBr2)、碘化镍(NiI2)、Ni(dme)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、(MeNN2)NiCl中的至少一种金属盐与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、乌洛托品(HMTA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、1,1,3,3-四甲基脲(TMU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基己内酰(Me-CPL)、N,N-双(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(Bis(OMeEt)-BA)、1-苯酰基哌啶(Pip-BA)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑盐酸盐(SIMes·HCl)、1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁(IPr·HCl)、1,3-二均三甲苯基咪唑-2-叉(IMes)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-烯(IPr)、1,3-异丙基咪唑-2-亚基(I2Pr)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIMes)、1,3-双(二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIPr)、1,3-双(二异丙基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HI2Pr)、1,2-双(双(3，5-二叔丁基苯基)磷酰基)苯(SciOPP)、双噁唑啉苯胺(bopa)、Cp*CH2PPh2(Cp*＝1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯基)中的至少一种配体所形成的复配物，或选自(FeCl3)2(TMEDA)3、FeCl2(SciOPP)、[Fe(C2H4)4][Li(TMEDA)]2)、Fe(Bopa-tBu)Cl2中的至少一种络合物；作为优选方案，所述催化剂是由氟化铁(FeF3)与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)配体所形成的复配物，或是由氯化铁(FeCl3)与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、1,3-双(二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIPr)中的任意一种配体所形成的复配物，或是由三乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1,1,3,3-四甲基脲(TMU)、N-甲基己内酰(Me-CPL)、1-苯酰基哌啶(Pip-BA)中的任意一种配体所形成的复配物，或是由氯化亚铁(FeCl2)与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)配体所形成的复配物，或是由氯化镍(NiCl2)与Cp*CH2PPh2(Cp*＝1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯基)配体所形成的复配物，或是由(MeNN2)NiCl与N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)配体所形成的复配物，或是选自(FeCl3)2(TMEDA)3、FeCl2(SciOPP)、Fe(Bopa-tBu)Cl2中的至少一种络合物；所述复配物中，金属盐与配体的摩尔比为1：(1～60)，优选为1：(2～40)；
化合物3与催化剂和化合物4之间的摩尔比为1：(0.05～1)：(1～3)；
所述交叉偶联反应的温度优选为0～50℃，以室温为最佳；
打浆溶剂可选自甲醇、乙醇、甲苯、水中的至少一种；
一种实施方案，R1和R2均选自C1～C5的烷基、硅烷保护基、酯基、(三甲基硅)乙氧基甲基、醚基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基中的至少一种。
一种优选方案，R1和R2同时选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基、(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基中的任意一种。
下面结合具体实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1
一种制备大麻萜酚的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000101
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-1(434mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-1的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，减压蒸馏、用少量溶剂打浆，即得目标产物：化合物5-1(605mg)，产率88％，HPLC纯度为97.2％，详细HPLC图谱请见图1所示。
所得化合物5-1的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.37(s,2H),5.20–5.17(m,1H),5.08–5.04(m,1H),3.80(s,6H),3.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.8Hz,2H),2.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.75(s,3H),1.66–1.58(m,5H),1.57(s,3H),1.36–1.31(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.0,141.8,134.3,131.1,124.6,123.2,115.7,104.2,55.8,39.9,36.6,31.7,31.3,26.8,25.7,22.6,22.0,17.7,16.0,14.1。
HPLC：AcCN:H2O＝90:10,254nm,0.2ml/min。
实施例2
一种制备大麻萜酚的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000102
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-1(434mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-2的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，减压蒸馏、用少量溶剂打浆，即得目标产物：化合物5-2(467mg)，产率42％。
所得化合物5-2的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.8Hz,4H),6.91(d,J＝9.0Hz,4H),6.46(s,2H),5.24(t,J＝7.2Hz,1H),5.08(t,J＝7.2Hz,1H),5.00(s,2H),3.83(s,6H),3.40(d,J＝6.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.8Hz,2H),2.03(m,2H),1.94(t,J＝7.9Hz,2H),1.65(s,3H),1.62–1.55(m,8H),1.37–1.27(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ159.2,157.2,141.7,134.2,131.1,129.8,128.9,124.7,123.2,116.6,113.8,105.7,70.1,55.3,39.9,36.5,31.6,31.2,26.8,25.7,22.6,22.4,17.7,16.1,14.1。
实施例3
一种制备大麻萜酚的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000111
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-1(434mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-3的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，减压蒸馏、用少量溶剂打浆，即得目标产物：化合物5-3(382mg)，产率35％。
所得化合物5-3的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.27(s,2H),5.15(t,J＝6.6Hz,1H),5.09(t,J＝6.6Hz,1H),3.27(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(t,J＝7.8Hz,2H),2.04(q,J＝7.8Hz,2H),1.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.68(s,3H),1.66(s,3H),1.60–1.52(m,5H),1.37–1.27(m,4H),0.99(s,18H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H),0.21(s,12H).；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.4,140.8,133.8,131.1,124.6,124.3,120.8,112.1,39.6,35.7,31.4,30.9,26.8,25.8,25.7,23.1,22.6,18.3,17.6,16.4,14.1,-4.0。
实施例4
一种制备大麻萜酚的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000121
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-1(434mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-4的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，减压蒸馏、用少量溶剂打浆，即得目标产物：化合物5-4(459mg)，产率58％。
所得化合物5-4的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.35(s,2H),6.05(m,2H),5.42–5.41(m,1H),5.40–5.38(m,1H),5.28–5.21(m,5H),5.07(t,J＝1.2Hz,1H),4.52(m,4H),3.38(d,J＝6.6Hz,2H),2.52(t,J＝8.4Hz,2H),2.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.75(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.53(m,5H),1.36–1.28(m,4H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H).；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.0,141.6,134.1,133.9,131.1,124.6,123.2,116.7,116.5,105.6,69.2,39.9,36.5,31.6,31.2,26.8,25.7,22.6,22.3,17.7,16.2,14.1。
实施例5～9
Figure BDA0003393018260000122
参照实施例1所述操作及表1中各参数进行上述交叉偶联反应，所得产率见表1所示。
表1
Figure BDA0003393018260000123
Figure BDA0003393018260000131
由表1所示结果可见：当化合物3中的X为MgBr时，化合物4中的Y可以为Br或I，且催化剂可以选用(FeCl3)2(TMEDA)3、FeCl2(SciOPP)、Fe(Bopa-tBu)Cl2中的任意一种络合物；但由实施例1-4所示结果可表明：在其余条件均相同的情况下，R1和R2所选择的保护基对反应的选择性会产生显著影响，当R1和R2均为甲基时，在室温下只需反应3小时，就可使产率达到88％(如实施例1)，而当R1和R2均为TBS时，在室温下反应6小时，也只能使产率达到35％，进一步说明本发明所述的交叉偶联反应的结果具有不可预期性。
实施例10～19
考察其余条件相同下，采用不同复配物对实施例1所述交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000132
的选择性影响，具体操作同实施例1中所述，具体结果见表2所示。
表2
Figure BDA0003393018260000133
Figure BDA0003393018260000141
由表2所示结果可见：所述交叉偶联反应的选择性受催化剂的影响显著，采用不同的复配物有可能产生显著差异，如：实施例14与实施例16之间，两者的差异仅在于复配的金属盐不同，但实施例14在室温下反应就能达到86％的产率，而实施例16在80℃下反应，也只有42％的产率；且由实施例17与实施例18的对比还可见：即使其余条件均相同，只是所选择的配体不同，也会对交叉偶联反应的结果产生显著差异，如：实施例17在室温下不能反应，而实施例18在室温下可达到70％的产率；说明构成催化剂的金属盐和配体均会对本发明所述的交叉偶联反应的结果产生显著影响，所述反应的产率具有不可预期性。
实施例20～26
考察其余条件相同下，采用不同溶剂和反应温度对实施例1所述交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000142
的选择性影响，具体操作同实施例1中所述，具体结果见表3所示。
表3
Figure BDA0003393018260000143
由表3所示结果可见：所述交叉偶联反应的选择性受溶剂和温度的影响较小，反应溶剂可选用四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、甲苯(toluene)、甲基叔丁基醚(MTBE)、无水乙醚(Et2O)中的任意一种，在0～50℃下反应均能实现较高的产率。
实施例27
一种制备大麻萜酚的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000151
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物3-6(125mg，0.25mmol)和FeCl3(0.05mmol)溶于1mL THF中，然后加入配体HIPr(0.1mmol)，再将化合物4-3的THF溶液(0.27mL，1.0M，0.27mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3小时)，加稀盐酸淬灭反应，然后进行后处理，即：先用乙酸乙酯萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，减压蒸馏、用少量溶剂打浆，即得目标产物：化合物5-6(53mg)，产率38％。
实施例28
一种制备大麻萜酚的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure BDA0003393018260000152
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物3-7(84mg，0.25mmol)和Fe(acac)3(0.05mmol)溶于1mLTHF中，然后加入配体TMEDA(6mg，0.05mmol)，再将化合物4-3的THF溶液(0.27mL，1.0M，0.27mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3小时)，加稀盐酸淬灭反应，然后进行后处理，即：先用乙酸乙酯萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，减压蒸馏、用少量溶剂打浆，即得目标产物：化合物5-7(45mg)，产率52％。
实施例29～32
Figure BDA0003393018260000153
参照实施例27所述操作及表4中各参数进行上述交叉偶联反应，所得产率见表4所示。
表4
实施例 X R1/R2 金属盐 配体 反应温度 产率
27 Br PMB/PMB FeCl3 HIPr r.t. 38％
28 I Me/Me Fe(acac)3 TMEDA r.t. 52％
29 Br Me/Me FeCl3 HIPr r.t. 75％
30 Br TBS/TBS FeCl3 HIPr r.t. 33％
31 Br allyl/allyl FeCl3 HIPr r.t. 23％
32 I Me/Me NiCl2 Cp*CH2PPh2 25℃ 73％
由表4所示结果可见：当化合物4中的Y为MgBr时，化合物3中的X可以为Br或I；且由实施例27、29至31所示结果可表明：在其余条件均相同的情况下，R1和R2所选择的保护基对反应的选择性会产生显著影响，当R1和R2均为甲基时，在室温下反应，就可使产率达到75％(如实施例29)，而当R1和R2均为allyl时，产率只有23％(如实施例31)；以及由实施例28和32所示结果可见：在其余条件均相同的情况下，采用不同复配物的催化效果具有显著差异；进一步说明本发明所述的交叉偶联反应的结果具有不可预期性。
实施例33
本发明中所述化合物3的制备，可采用如下反应式：
Figure BDA0003393018260000161
具体反应条件可参见表5所示：
表5
Figure BDA0003393018260000162
Figure BDA0003393018260000171
具体操作如下：
使化合物2溶于丙酮或无水DMF中，然后加入上保护基试剂和碱，在室温至120℃范围内搅拌反应,反应结束，加水或2M稀盐酸溶液淬灭反应，然后用乙醚或乙酸乙酯萃取3次，对萃取收集的有机相用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，最后浓缩干溶剂，即得目标产物：化合物3。
实施例34
本发明中所述化合物2的制备，可采用如下反应式：
Figure BDA0003393018260000172
具体反应条件可参见表6所示：
表6
序号 卤代试剂 还原剂 溶剂 反应温度 反应时间 产率
1 Cl2 Na2S2O3 CHCl3 reflux 24h 78％
2 Br2 Na2S2O3 CHCl3 reflux 2h 90％
3 NCS Na2S2O3 CCl4 reflux 16h 12％
4 NBS Na2S2O3 CCl4 reflux 16h 65％
5 NIS Na2S2O3 CCl4 reflux 16h 40％
6 二溴海因 Na2S2O3 THF reflux 16h 67％
7 Br2 Na2SO3 CHCl3 reflux 1h 90％
8 Br2 Na2SO3 CHCl3 r.t. 24h 45％
9 NIS Na2S CCl4 r.t. 16h 40％
10 NBS NaHS DCM reflux 24h 20％
具体操作如下：
将橄榄醇(21.6g，120mmol)溶于204mL溶剂中，滴加卤代试剂(396mmol，3.3eq)，于室温下或加热回流反应至原料消失，然后旋干溶剂，加60mL甲醇、200mL水及含30.2g Na2SO3(2eq)和9.6g NaOH(2eq)的300mL水溶液，搅拌，再加稀HCl酸化，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂，重结晶(正庚烷)，所得淡黄色固体即为目标物：化合物2。
实施例35：制备CBG
Figure BDA0003393018260000181
在N2保护下，将原料(364mg，1.05mmol)加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(1.41mL，4.23mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加30mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物CBG(214mg)，产率64％，HPLC纯度为98.4％，详细HPLC图谱请见图2所示。
所得化合物CBG的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.25(s,2H),5.28(t,J＝7.2Hz,1H),5.06(t,J＝6.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.40(d,J＝6.6Hz,2H),2.46(t,J＝7.8Hz,2H),2.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(s,3H),1.68(s,3H),1.60–1.52(m,5H),1.35–1.28(m,4H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H).；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.8,142.8,139.0,132.1,123.8,121.7,110.6,108.4,39.7,35.5,31.5,30.8,26.4,25.7,22.6,22.3,17.7,16.2,14.0.
HPLC：AcCN:H2O＝70:30,220nm,1ml/min。
实施例36：制备CBG
Figure BDA0003393018260000182
在N2保护下，将原料(11mg，0.02mmol)溶于无水DMF中，滴加TBAF(16mg，0.06mmol)，于室温下搅拌至原料消失，然后加入饱和食盐水洗涤，用DCM萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物CBG。
实施例37：制备CBG
Figure BDA0003393018260000191
在N2保护下，将原料(15mg，0.036mmol)和DDQ(20mg，0.09mmol)溶于MeCN中，于室温下下搅拌至原料消失，然后用EtOAc萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物CBG。
实施例38：制备CBG
Figure BDA0003393018260000192
在N2保护下，将原料(15mg，0.036mmol)和Pd(Ph3P)4(4mg，10％)溶于MeOH中，加入K2CO3(30mg，0.21mmol)，于60℃下搅拌反应至原料消失，然后加2.8mL 2M HCl淬灭反应，用EtOAc萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物CBG。
实施例39：制备CBG类似物1
Figure BDA0003393018260000193
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-1(434mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-8的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，旋干得粗产物；
在N2保护下，将粗产物加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(2.67mL，8mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加56mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物：CBG类似物1(284mg)，产率54％。
所得CBG类似物1的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.25(s,2H),5.29–5.24(m,1H),5.10–5.00(m,3H),3.39(d,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,3H),2.13–2.09(m,2H),2.08–2.04(m,2H),1.81(s,3H),1.68(s,3H),1.59(s,3H).
实施例40：制备CBG类似物2
Figure BDA0003393018260000201
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-4(298mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-1的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，旋干得粗产物；
在N2保护下，将粗产物加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(2.67mL，8mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加56mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物：CBG类似物2(312mg)，产率63％。
所得CBG类似物2的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.27(s,2H),5.39(s,2H),5.31–5.26(m,1H),3.41(d,J＝7.2Hz,2H),2.49–2.43(m,2H),1.84(s,3H),1.77(s,3H),1.62–1.50(m,2H),1.41–1.23(m,4H),0.98–0.80(m,3H).
实施例41：制备CBG类似物3
Figure BDA0003393018260000202
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-5(570mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-1的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，旋干得粗产物；
在N2保护下，将粗产物加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(2.67mL，8mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加56mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物：CBG类似物3(437mg)，产率57％。
所得CBG类似物3的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.25(s,2H),5.32–5.25(m,1H),5.13–5.05(m,4H),3.40(d,J＝7.2Hz,2H),2.47–2.43(m,2H),2.15–2.10(m,2H),2.10–2.04(m,4H),2.00–1.95(m,2H),1.84–1.80(m,3H),1.68(s,3H),1.61(s,3H),1.60(s,3H),1.58–1.54(m,2H),1.36–1.27(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例42：制备CBG类似物4
Figure BDA0003393018260000211
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-4(298mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-9的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，旋干得粗产物；
在N2保护下，将粗产物加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(2.67mL，8mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加56mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物：CBG类似物4(304mg)，产率50％。
所得CBG类似物4的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.39(s,2H),5.39–5.23(m,3H),3.41(d,J＝7.1Hz,2H),1.83(s,3H),1.77(s,3H),1.53–1.48(m,2H),1.23-1.18(s,12H),1.10–1.05(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例43：制备CBG类似物5
Figure BDA0003393018260000221
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-1(434mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-9的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，旋干得粗产物；
在N2保护下，将粗产物加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(2.67mL，8mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加56mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物：CBG类似物5(498mg)，产率67％。
所得CBG类似物5的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.40(s,2H),5.36–5.20(m,3H),5.12–5.05(m,1H),3.43(d,J＝7.1Hz,2H),2.16–2.11(m,2H),2.11–2.06(m,2H),1.83(s,3H),1.70(s,3H),1.61(s,3H),1.55–1.50(m,2H),1.29–1.18(m,12H),1.11–1.05(m,2H),0.90–0.85(m,3H).
实施例44：制备CBG类似物6
Figure BDA0003393018260000222
具体操作如下：
在N2保护下，先将化合物4-5(570mg，2mmol)和催化剂(FeCl3)2(TMEDA)3(20mg，0.03mmol)溶于四氢呋喃THF(1.5mL)中，然后将化合物3-9的THF溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)滴加至反应体系中，滴毕，于室温下搅拌反应，当TLC监测反应结束(约反应3.5小时)，加水淬灭反应，然后进行后处理，即：先用二氯甲烷DCM萃取三次，然后用无水Na2SO4干燥萃取收集的有机相，旋干得粗产物；
在N2保护下，将粗产物加至反应管中，冰浴下滴加MeMgI(2.67mL，8mmol)，抽真空后于160℃下搅拌至原料消失，然后加乙醚溶解反应体系，加56mL饱和NH4Cl淬灭反应，乙醚萃取三次，无水Na2SO4干燥，浓缩干溶剂后重结晶(正庚烷)，即得目标产物：CBG类似物6(542mg)，产率62％。
所得CBG类似物6的表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.38(s,2H),5.33–5.30(m,1H),5.17–5.14(m,2H),5.12–5.08(m,2H),3.42(d,J＝7.2Hz,2H),2.16–2.11(m,2H),2.11–2.05(m,4H),2.02–1.97(m,2H),1.83(s,3H),1.69(s,3H),1.62(s,3H),1.60(s,3H),1.53–1.49(m,2H),1.23–1.18(m,12H),1.10–1.04(m,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H).
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备大麻萜酚及其类似物的方法，包括如下交叉偶联反应：
Figure FDA0003393018250000011
其中：R1和R2均为羟基保护基，R3为C1～C9烷基基团，X和Y均独立选自Cl、Br、I、MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，n为1、2、3中的任意一个自然数；其特征在于：所述催化剂为Kumada交叉偶联反应用催化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂是由选自氟化铁(FeF3)、氯化铁(FeCl3)、溴化铁(FeBr3)、三乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)、三氟甲磺酸铁(Fe(OTf)3)、氟化亚铁(FeF2)、氯化亚铁(FeCl2)、溴化亚铁(FeBr2)、三氟甲磺酸亚铁(Fe(OTf)2)、氯化镍(NiCl2)、溴化镍(NiBr2)、碘化镍(NiI2)、Ni(dme)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、(MeNN2)NiCl中的至少一种金属盐与选自N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、乌洛托品(HMTA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、1,1,3,3-四甲基脲(TMU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基己内酰(Me-CPL)、N,N-双(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(Bis(OMeEt)-BA)、1-苯酰基哌啶(Pip-BA)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑翁盐酸盐(SIPr·HCl)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑盐酸盐(SIMes·HCl)、1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁(IPr·HCl)、1,3-二均三甲苯基咪唑-2-叉(IMes)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-烯(IPr)、1,3-异丙基咪唑-2-亚基(I2Pr)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIMes)、1,3-双(二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HIPr)、1,3-双(二异丙基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基(HI2Pr)、1,2-双(双(3，5-二叔丁基苯基)磷酰基)苯(SciOPP)、双噁唑啉苯胺(bopa)、Cp*CH2PPh2(Cp*＝1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯基)中的至少一种配体所形成的复配物，或选自(FeCl3)2(TMEDA)3、FeCl2(SciOPP)、[Fe(C2H4)4][Li(TMEDA)]2)、Fe(Bopa-tBu)Cl2中的至少一种络合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述复配物中，金属盐与配体的摩尔比为1：(1～60)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述交叉偶联反应包括如下具体操作：
使化合物3与化合物4及催化剂在有机溶剂中于-20～80℃下搅拌反应，反应结束，用水或稀盐酸淬灭反应，然后进行后处理，得到化合物5。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述后处理操作包括：用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，对萃取收集的有机相进行无水Na2SO4干燥后进行减压蒸馏，然后进行打浆、过滤，得到化合物5。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、无水乙醚中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：打浆溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、水中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1和R2均选自C1～C5的烷基、硅烷保护基、酯基、(三甲基硅)乙氧基甲基、醚基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R3选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正庚基、二甲基正庚基中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：当X选自Cl、Br、I中的任意一种，Y则选自MgCl、MgBr、MgI中的任意一种；当X选自MgCl、MgBr、MgI中的任意一种，Y则选自Cl、Br、I中的任意一种。
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