CN116143722A - 一种次磺酰胺类化合物的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种次磺酰胺类化合物的合成工艺。本工艺具体为：在氮气保护下，胺类化合物、巯基化合物和有机硫试剂在碱的作用下进行氧化反应形成次磺酰胺类化合物；其中有机硫试剂为溴化二甲基溴化硫；碱为有机碱或无机碱；胺类化合物为脂肪胺、含有氮、氧等杂环取代的胺或带有其他官能团或杂原子的胺类化合物；巯基化合物为含脂肪环或芳香环的巯基；该方法条件温和、原料简单易得、操作简单，具有较高的应用价值。

Description

一种次磺酰胺类化合物的合成工艺
技术领域
本发明涉及有机中间体合成技术领域，尤其涉及一种次磺酰胺类化合物的合成工艺。
背景技术
硫-氮键被认为是合成和药用化学、农用化学品和工业应用等多个领域中非常重要的组成部分。特别是具有芳基哌嗪或哌啶结构的次磺酰胺具有较高的抗高血压或利尿活性。由于次磺酰胺化合物S—N键的独特结构和性质,它们不仅可作为天然产物合成中的重要官能团,也是工业中制备橡胶硫化促进剂等精细化工产品中普遍存在的中间体。具体方法有：
方法一：以TEMPO作为催化剂，乙腈为溶剂，将次磺酰胺偶联成次磺酰胺类化合物。
Figure BDA0004116496030000011
该方法以氧气作为氧化剂，符合绿色化学理念，但仅限于未取代的2-巯基苯并噻唑底物的反应。
方法二：以聚乙二醇作溶剂，碘作为催化剂，在空气中50℃反应4h，生成次磺酰胺化合物。
Figure BDA0004116496030000012
该方法使用双氧水在氧化剂，在加热条件下反应，具有一定的危险性，同时反应的副产物为腐蚀性的氢碘酸。
方法三：在室温条件下，四丁基四氟硼酸胺作为电解质，乙腈作为溶剂，在镍电极电解池中反应。
Figure BDA0004116496030000013
该方法的弊端在于对胺类底物的空间位阻非常敏感，对于空间位阻较大的胺则产率较低，甚至难以进行反应，底物适用性一般。
方法四：DMSO作为溶剂，60℃下使用催化剂与联吡啶配体结合，反应18-36h，得到相应的次磺酰胺化合物。
Figure BDA0004116496030000014
该反应的不足之处在于反应时间较长，并且需要使用重金属作为催化剂。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种成本低廉、操作简便、无重金属参与、反应条件温和，易于在工业生产推广的次磺酰胺类化合物的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种次磺酰胺类化合物的合成工艺，所述工艺的合成方法如下：
Figure BDA0004116496030000021
其中，有机硫试剂为溴化二甲基溴化硫；R、R1和R2均为取代基，取代基选自：C2～C20烯基、含二级取代基的C6～C20苄基、含1～5个O、N、S杂原子的5～10元杂芳基或共轭羰基；二级取代基为C1～C20烷基或卤素。
本发明的合成方法中取代基R选自：含二级取代基的C6～C20苄基、含1～5个O、N、S杂原子的5～10元杂芳基或共轭羰基；二级取代基为C1～C20烷基或卤素。
本发明的合成方法中有机硫试剂、胺类化合物、碱的摩尔比为1:2～3:1～2；有机硫试剂与巯基化合物的摩尔比为1～2:1；所述的合成方法中有机硫试剂、胺类化合物、碱的摩尔比优选为1:3:1.5；有机硫试剂与巯基化合物的摩尔比优选为1:1，当选用优选的摩尔比合成时，最终产品的收率最高。
本发明合成方法中巯基化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.1mmol/mL；所述的胺类化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.3mmol/mL；所述的反应溶剂为二氯乙烷；本发明在单一有机溶剂的体系中进行；如果需要，体系中也可以存在其它有机溶剂，但是从反应产率、操作的简洁性角度考虑，优选为不加其它有机溶剂，即以单一有机溶剂作为反应溶剂。
本发明的合成方法中碱为有机碱或无机碱；有机碱为三级胺、吡啶、环己基甲基胺、DMAP、LDA、DBU中的一种；无机碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇锂中的一种；优选的碱为碳酸铯。
本发明的合成方法中反应温度为零下20℃～20℃，反应时间为10h～48h；优选的反应温度为0℃，优选的反应时间为14h；本发明的反应温度和反应时间可以由技术人员按照不同的胺类化合物，根据实际需要自行确定。
一种次磺酰胺类化合物的精制方法，本发明的合成方法在反应完成后，用二氯甲烷萃取三次，经柱层析分离，得到精制后的次磺酰胺类化合物。
本发明的优点在于：本发明采用简单易得的胺类化合物和巯基化合物作为反应底物，用商业可得、制备简单且对空气不敏感的溴化二甲基溴化硫作为反应试剂，采用廉价易得的碳酸铯作为碱，0℃投料后，恢复至室温，在氮气条件下简单而高效地合成了次磺酰胺类化合物。与其它合成次磺酰胺类化合物的方法相比，本发明的所使用的反应原料(包括胺、溴化二甲基溴化硫和碱)均廉价易得，不需要使用危险性的强碱和腐蚀性的酸、反应产率高，具有成本低廉、环境友好、操作安全、方便工业推广的特点。
本发明是一种适用范围广的次磺酰胺类化合物的合成方法，对于脂肪伯胺和二级、杂环胺、大位阻伯胺和二级胺都具有良好的兼容性。因此实际上对于胺类化合物及其衍生物中的取代基没有特别严格的限制，进而对于次磺酰胺类化合物中氮原子上的取代基也没有特别严格的限制。
附图说明
图1为实施例1所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺的核磁氢谱图；
图2为实施例1所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺的核磁碳谱图；
图3为实施例2所述4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)吗啉的核磁氢谱图；
图4为实施例3所述8-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的核磁氢谱图；
图5为实施例5所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(丙-2-炔-1-基)硫代羟胺的核磁氢谱图；
图6为实施例10所述2-(硫代吗啉噻唑)苯并[d]噻唑的核磁氢谱图；
图7为实施例11所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(呋喃-2-甲基)硫代羟胺的核磁氢谱图；
图8为实施例12所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)硫代羟胺的核磁氢谱图；
图9为实施例13所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(3-丁氧基丙基)硫羟胺的核磁氢谱图；
图10为实施例13所述N-(金刚烷-1-基)-S-(苯并[d]噻唑-2-基)硫羟胺的核磁碳谱图；
图11为实施例15所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苯乙基硫羟胺的核磁氢谱图；
图12为实施例15所述S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苯乙基硫羟胺的核磁碳谱图；
图13为实施例19所述4-((4-甲氧基苄基)硫代)吗啉的核磁氢谱图；
图14为实施例19所述4-((4-甲氧基苄基)硫代)吗啉的核磁碳谱图；
图15为实施例20所述4-(环己基硫代)吗啉的核磁氢谱图；
图16为实施例21所述4-(苄硫基)吗啉的核磁氢谱图；
图17为实施例21所述4-(苄硫基)吗啉的核磁碳谱图；
图18为实施例22所述4-((4-(叔丁基)苄基)硫代)吗啉的核磁氢谱图；
图19为实施例22所述4-((4-(叔丁基)苄基)硫代)吗啉的核磁碳谱图；
图20为实施例23所述4-(叔丁基硫代)吗啉的核磁氢谱图；
图21为实施例23所述4-(叔丁基硫代)吗啉的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图说明和具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
以下具体实施例中所用的原料均可商业购买，各试剂必要时采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
在本发明中，“巯基化合物”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有巯基(-SH)的化合物，例如2-巯基苯并恶唑、2-巯基苯并噻唑及其各种衍生物。
在本发明中，“胺类化合物”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与胺基上的氮原子连接的烷基、炔基、杂环结构的化合物，例如卞胺、吗啉、二乙胺及其各种衍生物。
在本发明中，“次磺酰胺类化合物”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即硫原子与氮原子相连的化合物，例如S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺、2-(硫代吗啉噻唑)苯并[d]噻唑及其各种衍生物。
以下具体实施例中所用的原料均可商业购买，各试剂必要时采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
1H NMR和13C NMR均采用Bruker Avance 400spectrometer仪器进行测定。测试温度为室温，溶剂为氘代氯仿，选取参考:1H NMR:CHCl3为7.260ppm；13C NMR:CHCl3为77.000ppm。
实施例1：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,0.5mmol，1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,0.5mmol,1equiv)，在0℃(冰水浴)下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加苄胺(160.73mg,163.8μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺119.1mg，产率为88％；其核磁谱图如图1和图2所示。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.77(m,1H),7.49–7.21(m,4H),4.28(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(t,J＝6.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.4,154.7,138.4,134.9,128.6,128.4,127.9,125.9,123.7,121.6,121.1,57.0.
实施例2：4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)吗啉的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,0.5mmol,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,0.5mmol,1equiv)，在0℃(冰水浴)下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加吗啉(130.68mg,131.2μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)吗啉114mg，产率为96％；其核磁谱图如图3所示。
产物4-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)吗啉：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.76(m,2H),7.39(q,J＝7.0Hz,1H),7.27(q,J＝7.0Hz,1H),3.84–3.75(m,4H),3.25(m,J＝8.8,4.7,3.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.7,154.8,134.7,125.8,123.7,121.6,120.8,67.6,56.3.
实施例3：2-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)硫代)苯并[d]噻唑的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加2,2,6,6-四甲基哌啶(130.68mg,131.2μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到2-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)硫代)苯并[d]噻唑64.3mg，产率为21％；其核磁谱图如图4所示。
产物2-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)硫代)苯并[d]噻唑：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.73(m,2H),7.43–7.37(m,1H),7.29–7.24(m,1H),1.75(q,J＝4.2,3.7Hz,4H),1.44(s,6H),1.29(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.2,154.5,134.5,125.7,123.3,121.3,120.7,61.0,40.7,32.4,24.8,17.2.
实施例4：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-环己基硫羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加环己胺(148.75mg,171.6μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-环己基硫羟胺106mg，产率为80％。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-环己基硫羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.04(m,1H),3.45–2.75(m,1H),2.53–1.55(m,1H),1.53–1.07(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.0,134.9,125.8,123.5,121.5,120.9,60.3,33.7,25.6,24.8.
实施例5：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(丙-2-炔-1-基)硫代羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加炔丙胺(82.62mg,96μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(丙-2-炔-1-基)硫代羟胺61.9mg，产率为56％；其核磁谱图如图5所示。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(丙-2-炔-1-基)硫代羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,J＝20.3,8.2,1.1Hz,1H),7.55–7.18(m,1H),3.91(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),3.69(t,J＝5.8Hz,1H),2.38(t,J＝2.5Hz,0H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.2,154.6,134.9,125.9,123.8,121.6,121.1,80.4,73.2,41.8.
实施例6：8-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加4-哌啶酮缩乙二醇(82.62mg,96μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到8-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷121.8mg，产率为83％。
产物8-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,J＝10.8,7.8,0.7Hz,2H),7.40(m,J＝8.3,7.3,1.3Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),3.99(s,4H),3.39(dd,J＝7.0,4.4Hz,4H),1.90(t,J＝5.7Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.9,155.2,135.1,125.8,123.6,121.7,121.0,105.8,64.4,55.2,36.1.
实施例7：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)硫代羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加2-呋喃甲胺(145.68mg,132.4μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)硫代羟胺186.2mg，产率为71％。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)硫代羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝16.8,8.1Hz,2H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),6.35(dd,J＝8.0,2.6Hz,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.76(t,J＝5.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.2,154.7,151.9,142.5,134.9,125.8,123.7,121.5,121.0,110.4,108.4,49.1.
实施例8：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(3-丁氧基丙基)硫羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加3-丁氧基丙胺(196.83mg,231.5μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(3-丁氧基丙基)硫羟胺18.1mg，产率为31％。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(3-丁氧基丙基)硫羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(m,J＝17.6,8.1,1.1Hz,2H),7.39(m,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.26(m,J＝7.7,1.2Hz,1H),3.76(t,J＝5.7Hz,1H),3.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(q,J＝6.3Hz,2H),1.89(p,J＝6.2Hz,2H),1.56(m,J＝8.6,6.7Hz,2H),1.43–1.33(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ179.0,178.9,155.0,135.0,125.8,123.6,121.5,121.0,76.9,70.9,70.9,69.1,69.0,51.2,51.2,31.8,30.4,19.4,14.0.
实施例9：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)硫代羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加3-(三氟甲基)苯甲胺(262.72mg,213.8μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)硫代羟胺78.0mg，产率为46％。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)硫代羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.82(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.47–7.42(m,1H),7.36–7.30(m,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),3.76(t,J＝5.9Hz,1H).
实施例10：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-甲基苄基)硫代羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加2-甲基苄胺(181.77mg,186μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-甲基苄基)硫代羟胺97.4mg，产率为68％；其核磁谱图如图6所示。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-甲基苄基)硫代羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.83(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.35–7.24(m,4H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),3.58(t,J＝5.8Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.1,154.5,136.6,136.2,134.9,130.4,129.2,128.0,126.0,125.8,123.6,121.5,121.0,77.3,77.0,76.7,54.5,19.1.
实施例11：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)硫代羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加2-噻吩乙胺(190.8mg,175μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)硫代羟胺104.6mg，产率为72％；其核磁谱图如图7所示。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)硫代羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.84(m,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.43(m,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.30(m,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.99(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.91(dd,J＝3.5,1.2Hz,1H),3.53(d,J＝6.0Hz,1H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),3.18(t,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.1,154.7,140.6,134.8,126.9,125.7,125.4,123.9,123.5,121.4,120.9,53.8,30.8.
实施例12：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苯乙基硫羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加苯乙胺(181.7mg,188μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苯乙基硫羟胺103.4mg，产率为72％；其核磁谱图如图8所示。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苯乙基硫羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(dd,J＝14.0,7.3Hz,4H),3.43(t,J＝5.7Hz,3H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.4,154.8,138.3,134.8,128.7,128.5,126.4,125.7,123.5,121.4,120.9,53.8,36.7.
实施例13：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-戊硫基羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加1-氨基戊烷(130.7mg,166μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-戊硫基羟胺94.0mg，产率为75％；其核磁谱图如图9和图10所示。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-戊硫基羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.76(m,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),3.39(d,J＝6.0Hz,1H),3.11(m,J＝7.7,7.2,5.6Hz,2H),1.61(m,J＝7.3,3.5Hz,2H),1.39–1.32(m,4H),0.96–0.88(m,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.8,154.8,134.8,125.6,123.4,121.3,120.9,52.8,30.1,28.7,22.3,13.9.
实施例14：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-环丙基硫羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加环丙胺(85.6mg,104μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-环丙基硫羟胺61.8mg，产率为56％。
实施例15：2-(吡咯烷-1-基硫基)苯并[d]噻唑的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加四氢吡咯(106.7mg,125μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到2-(吡咯烷-1-基硫基)苯并[d]噻唑86.9mg，产率为79％；其核磁谱图如图11和12所示。
产物2-(吡咯烷-1-基硫基)苯并[d]噻唑：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.75(m,2H),7.41(m,J＝8.3,7.2,1.3Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),3.36(q,J＝6.2,4.7Hz,4H),2.05–1.93(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.1,155.0,134.9,125.7,123.4,121.4,120.9,55.6,26.1.
实施例16：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二乙基硫羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加二乙胺(109.7mg,155μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二乙基硫羟胺112.4mg，产率为70％。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二乙基硫羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,J＝14.3,7.9,1.2,0.6Hz,2H),7.41(m,J＝8.3,7.3,1.3Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),3.19(q,J＝7.1Hz,4H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例17：2-(硫代吗啉硫代)苯并[d]噻唑的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加硫代吗啉(109.7mg,155μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到2-(硫代吗啉硫代)苯并[d]噻唑104.4mg，产率为78％。
产物2-(硫代吗啉硫代)苯并[d]噻唑：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.65(m,1H),7.52–7.48(m,1H),7.34–7.30(m,2H),3.72(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.11–3.07(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ175.5,154.9,134.7,125.7,123.6,121.6,120.8,58.3,28.3.
实施例18：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二乙基硫羟胺的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入2-巯基苯并噻唑(83.6mg,1equiv)、溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加N-苄基异丙胺(109.7mg,155μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二乙基硫羟胺69.3mg，产率为45％。
产物S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二乙基硫羟胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(t,J＝8.5Hz,2H),7.56–7.51(m,2H),7.44–7.29(m,5H),4.36(s,2H),3.38(p,J＝6.4Hz,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.0,154.8,137.6,134.7,129.1,128.4,127.6,125.7,123.4,121.4,120.8,61.5,54.1.
Figure BDA0004116496030000101
/>
Figure BDA0004116496030000111
实施例19：4-((4-甲氧基苄基)硫代)吗啉的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入4-甲氧基苯硫酚(77.1mg,70μL)、DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加吗啉(130.7mg,131μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到4-((4-甲氧基苯基)硫代)吗啉31.1mg，产率为26％；其核磁谱图如图13和14所示。
产物4-((4-甲氧基苄基)硫代)吗啉：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–6.73(m,1H),4.35–2.73(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.9,130.2,129.9,114.0,,67.01,55.3,55.1,45.6.
实施例20：4-(环己基硫基)吗啉的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入环己硫醇(58.1mg,61μL)、DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加吗啉(130.7mg,131μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到4-(环己基硫基)吗啉20.1mg，产率为20％。
产物4-(环己基硫基)吗啉：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72–3.65(m,4H),3.04–2.97(m,4H),2.90(m,J＝10.8,7.1,3.6Hz,1H),2.00–1.92(m,2H),1.78(q,J＝3.9Hz,2H),1.37–1.28(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ67.8,58.1,47.6,32.1,26.1,25.8.
实施例21：4-(苄硫基)吗啉的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入苄硫醇(62.1mg,59μL)、DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加吗啉(130.7mg,131μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到4-(苄硫基)吗啉29.3mg，产率为28％；其核磁谱图如图16和17所示。
产物4-(苄硫基)吗啉：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.24(m,5H),3.95(s,2H),3.66–3.61(m,4H),2.98–2.92(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.6,129.3,128.5,126.9,67.7,56.3,36.9.
实施例22：4-((4-(叔丁基)苄基)硫代)吗啉的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入对叔丁基苄硫醇(90.2mg,93μL)、DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加吗啉(130.7mg,131μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到4-((4-(叔丁基)苄基)硫代)吗啉22.5mg，产率为17％；其核磁谱图如图18和19所示。
产物4-((4-(叔丁基)苄基)硫代)吗啉：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.32(m,2H),7.28(d,J＝1.7Hz,2H),3.96(s,2H),3.69–3.65(m,4H),3.02–2.98(m,4H),1.32(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.9,133.9,129.0,125.5,67.7,56.2,35.8,31.4,30.2.
实施例23：4-(叔丁硫基)吗啉的合成
在氮气保护的、装有磁力搅拌子的Schlenk反应管中加入溴化二甲基溴化硫(110.9mg,1equiv)，在0℃下加入叔丁硫醇(45.1mg,56μL)、DCM(5mL)溶解形成混合溶液，搅拌5min，加入碳酸铯(244.4mg,1.5equiv)后反应一段时间，缓慢滴加吗啉(130.7mg,131μL)，滴加时间控制在30min。滴加完成后，自然升至室温，继续反应14h，反应完成后，用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，合并有机相，经过旋蒸浓缩然后进行柱层析得到4-(叔丁硫基)吗啉43.8mg，产率为50％；其核磁谱图如图20和21所示。
产物4-(叔丁硫基)吗啉：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(t,J＝4.6Hz,4H),3.00–2.96(m,4H),1.25(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ67.8,58.8,48.0,28.4.
Figure BDA0004116496030000131
其他官能团或杂原子的次磺酰胺类化合物均具有良好的适用性，是一种条件温和、操作简单的次磺酰胺从实施例1-18可知，本发明的方法是从各类廉价易得的胺类化合物出发，以商业可购买的溴化二甲基溴化硫作为反应试剂，使用廉价易得的碳酸铯作为无机碱，在氮气条件下于0℃投料，在室温时逐渐发生反应，得到所述的次磺酰胺类化合物。该方法无论对于脂肪类次磺酰胺化合物、杂环次磺酰胺化合物、不对称次磺酰胺化合物以及含炔烃的次磺酰胺化合物的通用合成方法。
优化实施例：S-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-苄硫基羟胺的合成条件优化
Figure BDA0004116496030000141
标准条件:1 0.5mmol(1.0eq.)，碱0.75mmol(1.5eq.)，胺1.5mmol(3.0eq.)溶剂5.0mL，0℃，分离产率；py＝吡啶；LDA＝二异丙基氨基锂；DCE＝二氯已烷。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种次磺酰胺类化合物的合成工艺，其特征在于，所述工艺的合成方法如下：
Figure FDA0004116496020000011
其中，有机硫试剂为溴化二甲基溴化硫；
R、R1和R2均为取代基，取代基选自：C2～C20烯基、含二级取代基的C6～C20苄基、含1～5个O、N、S杂原子的5～10元杂芳基或共轭羰基；
二级取代基为C1～C20烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的取代基R选自：含二级取代基的C6～C20苄基、含1～5个O、N、S杂原子的5～10元杂芳基或共轭羰基；二级取代基为C1～C20烷基或卤素。
3.如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，所述的合成方法中有机硫试剂、胺类化合物、碱的摩尔比为1:2～3:1～2；有机硫试剂与巯基化合物的摩尔比为1～2:1。
4.如权利要求3所述的合成工艺，其特征在于，所述的合成方法中有机硫试剂、胺类化合物、碱的摩尔比为1:3:1.5；有机硫试剂与巯基化合物的摩尔比为1:1。
5.如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，所述的合成方法中巯基化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.1mmol/mL；所述的胺类化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.3mmol/mL；
所述的反应溶剂为二氯乙烷。
6.如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，所述的碱为有机碱或无机碱；有机碱为三级胺、吡啶、环己基甲基胺、DMAP、LDA、DBU中的一种；无机碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇锂中的一种。
7.如权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，所述的碱为碳酸铯。
8.如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，所述的合成方法中反应温度为零下20℃～20℃，反应时间为10h～48h。
9.如权利要求8所述的合成工艺，其特征在于，所述的合成方法中反应温度为0℃，反应时间为14h。
10.一种如权利要求1或2所述的合成工艺生产的次磺酰胺类化合物的精制方法，其特征在于，反应完成后，用二氯甲烷萃取三次，经柱层析分离，得到精制后的次磺酰胺类化合物。
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