CN116041431A - 一种来源于中华大蟾蜍的改造镇痛多肽g2a及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来源于中华大蟾蜍的改造镇痛多肽G2A及其应用。所述改造镇痛多肽为氨基酸序列如SEQ ID No.1所示的镇痛多肽G2A，其是根据氨基酸序列如SEQ ID No.2所示的镇痛肽AR1‑6的氨基酸序列经过改造获得的，其具有明显的抗炎活性，且结构简单、获取方便，能够应用于治疗或缓解炎症的药物的制备，因此具有很好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及一种来源于中华大蟾蜍的改造镇痛多肽G2A及其应用。
背景技术
CI5是从华蟾素注射液中鉴定筛选出的具有良好抗炎镇痛功能的多肽，能够显著抑制炎性痛模型小鼠组织中IL-6、IL-1β、TNFα和PGE2的蛋白表达水平且能减少COX-2、P-erk的表达量。有研究者以角叉菜胶小鼠足部肿胀模型为研究基础，采用mRNA-seq测序技术对模型组和CI5组的小鼠足部进行生物信息学分析，结果表明CI5可能通过MAPK信号通路缓解炎症性疼痛。
目前，多肽作为一类具有生物活性的分子，在疾病治疗和组织修复等医学领域得到了广泛的关注和应用，并且人工合成多肽用于生物材料修饰，避免了生物来源的蛋白质的免疫风险，毒副作用低，生物活性高、相容性好，开发为新型多肽类镇痛药已成为一种新的趋势。
发明内容
本发明的目的是提供了一种来源于中华大蟾蜍的改造镇痛多肽G2A及其应用。所述改造镇痛多肽G2A具有显著的抗炎活性，且结构简单，制备方便。
为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
本发明提供了一种来源于中华大蟾蜍的改造镇痛多肽G2A，其氨基酸序列如SEQID No.1所示。
进一步的，所述改造镇痛多肽G2A是根据镇痛肽AR1-6的氨基酸序列经过改造获得的；所述镇痛肽AR1-6是根据镇痛肽CI5的氨基酸序列经过改造获得的。
进一步的，所述镇痛肽CI5的氨基酸序列如SEQ ID No.3所示；所述镇痛肽AR1-6的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。
进一步的，将镇痛肽AR1-6的氨基酸序列的2号位的甘氨酸替换为疏水的丙氨酸，得到氨基酸序列为AALQFP的改造镇痛多肽G2A。
进一步的，所述改造镇痛多肽G2A具有明显的抗炎活性。
本发明还提供了所述的改造镇痛多肽G2A在制备抗炎药物中的应用。
进一步的，所述抗炎药物中含有浓度为5mg/ml-10mg/ml的改造镇痛多肽G2A。
进一步的，所述改造镇痛多肽G2A能够明显的抑制炎症。
本发明还提供了一种抗炎药物，所述药物中的有效成分为氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示的镇痛多肽G2A。
与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：
本发明是经镇痛肽CI5改造得到的新型镇痛多肽G2A，镇痛多肽G2A的氨基酸序列经蛋白质数据库进行搜寻比较，未发现有任何相同多肽，并且多肽G2A具有结构简单、抗炎作用好的优点。本发明通过实验验证，多肽G2A具有显著的抗炎活性，其能够用于制备抗炎的药物，并且与其他的抗炎镇痛多肽相比，本发明的镇痛肽结构简单、获取方便，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为镇痛肽AR1-6注射后小鼠第一次扭体时间结果和20分钟内小鼠的醋酸扭体次数结果。
图2为镇痛肽AR1-6注射后福尔马林实验小鼠一相结果和二相结果。
图3为镇痛肽AR1-6注射后小鼠足趾肿胀结果。
图4为镇痛肽G2A，Q4A，F5A和P6A注射后小鼠足趾肿胀结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
1、镇痛肽的获取
根据镇痛肽CI5的氨基酸序列(AGLQFPVGR)，对其进行改造，然后采用固相合成法合成后，分别使用醋酸扭体实验、福尔马林模型实验以及角叉菜胶模型实验进行抗炎、镇痛活性筛选，从而获得具有抗炎镇痛活性的镇痛肽CI5改造镇痛多肽AR1-6。然后继续改造合成后，利用角叉菜胶模型进行抗炎活性筛选，从而得到改造镇痛多肽G2A。
2、镇痛肽的分子鉴定
(1)氨基酸序列的测定：
将人工固相合成的多肽粗产物经过高效液相色谱纯化，纯化得到的镇痛肽AR1-6，G2A，Q4A，F5A和P6A在全自动蛋白质序列测定仪上经Edman降解法，测定镇痛肽AR1-6，G2A，Q4A，F5A和P6A的氨基酸全序列，结果表明镇痛肽AR1-6，G2A，Q4A，F5A和P6A的氨基酸序列分别为AGLQFP(SEQ IDNo.1)，AALQFP(SEQ ID No.2)，AGLAFP，AGLQAP和AGLQFA。
(2)质谱分子量测定：
基质辅助激光解吸飞行时间质谱检测纯化得到的镇痛肽AR1-6，G2A，Q4A，F5A和P6A的精确分子量，所用仪器为Bruker公司AutoflexIIITOF/TOF质谱仪。结果显示镇痛肽AR1-6，G2A，Q4A，F5A和P6A质谱测定的分子量分别为631.73Da，645.76Da，574.68Da，555.63Da和605.69Da。
实施例2：镇痛肽的抗炎镇痛活性测定
为深入了解镇痛肽AR1-6，G2A，Q4A，F5A和P6A的抗炎、镇痛活性，本发明利用经典的醋酸扭体动物疼痛模型、福尔马林动物疼痛模型以及角叉菜胶动物疼痛模型进行了研究，结果表明镇痛肽AR1-6在以上三种动物疼痛模型中均显示了较好的抗炎镇痛活性，镇痛肽G2A在角叉菜胶疼痛模型中显示出显著的抗炎镇痛活性，而镇痛肽Q4A、F5A和P6A的抗炎效果不如镇痛肽AR1-6的抗炎效果好，分述如下：
1、小鼠醋酸扭体疼痛模型的镇痛实验
实验动物采用SPF级4周龄昆明种小鼠(体重18 22g)。将小鼠随机分为对照组(无菌生理盐水)、阳性药物组(50mg/kg阿司匹林)、AR1-6组(50mg/kg镇痛肽AR1-6)，每组各10只小鼠。将镇痛肽AR1-6溶解于无菌生理盐水至稀释浓度为5mg/ml。AR1-6组的小鼠左侧腹腔注射5mg/ml的镇痛肽AR1-6稀释液200μl；阳性药物组小鼠左侧腹腔注射等体积的50mg/kg的阿司匹林；对照组小鼠左侧腹腔注射等体积的无菌生理盐水。30分钟后，三组小鼠的右侧腹腔注射250μl的0.7％的醋酸溶液，分别记录小鼠注射醋酸后第一次出现扭体的时间和20分钟内扭体的次数。
如图1所示，镇痛肽AR1-6能延长小鼠第一次出现扭体的时间并减少小鼠醋酸扭体次数，显现了镇痛肽AR1-6对醋酸引起动物疼痛的具有明显的镇痛效果。
2、小鼠福尔马林诱导的疼痛实验
将小鼠随机分为对照组(无菌生理盐水)、阳性药物组(50mg/kg阿司匹林)、AR1-6组(50mg/kg镇痛肽AR1-6)，每组各10只小鼠。将镇痛肽AR1-6溶解于无菌生理盐水至稀释浓度为5mg/ml。AR1-6组的小鼠采用腹腔注射200μl浓度为5mg/ml的镇痛肽AR1-6；阳性药物组小鼠腹腔注射等体积的50mg/kg阿司匹林；对照组小鼠腹腔注射等体积的无菌生理盐水。腹腔注射给药30min后，于小鼠右后脚注射20μL 3％的福尔马林溶液，记录一相(0 5min)和二相(15 30min)的舔足时间。
如图2所示，实验结果表明镇痛肽AR1-6可显著降低小鼠一相和二相的舔足时间，且均低于阿司匹林组的时间，说明镇痛肽AR1-6不仅对急性疼痛具有显著的镇痛效果，并且对强直期疼痛也具有更好的镇痛效果。
3、小鼠角叉菜胶足肿胀实验
采用角叉菜胶致小鼠足肿胀实验评价镇痛肽G2A、Q4A、F5A和P6A的抗炎作用。将小鼠随机分为正常组、模型组(卡拉胶)、阳性组(10mg/kg吲哚美辛)、镇痛肽组(50mg/kg镇痛肽AR1-6/G2A/Q4A/F5A/P6A)，每组各6只小鼠。将镇痛肽分别溶解于无菌生理盐水至稀释浓度为5mg/ml。正常组和模型组小鼠腹腔注射无菌生理盐水200μl，镇痛肽组小鼠分别注射5mg/ml镇痛肽200μl，阳性组小鼠注射10mg/kg吲哚美辛200μl；在腹腔注射药物30min后，正常组小鼠右后足注射30μl生理盐水，模型组注射30μl 1％卡拉胶，阳性组、AR1-6组，G2A组,Q4A组，F5A组和P6A组小鼠分别注射30μl 1％角叉菜胶，自1h后每隔一小时测量小鼠的右后足趾厚度。
如图3-4所示，由对照组和模型组数据比较可看出角叉菜胶小鼠模型建立成功，模型组和阳性组均在3h时达到肿胀程度的最高峰，与模型组相比，镇痛肽在1h、2h、3h、4h、5h、6h时均有不同程度的抑制炎症的效果，其中镇痛肽Q4A、F5A和P6A的抗炎效果不如镇痛肽AR1-6的抗炎效果好，而镇痛肽G2A显示出更强的抗炎作用。
综上所述，本发明通过对来源于中华大蟾蜍的镇痛肽CI5进行氨基酸序列改造获得了新的镇痛多肽G2A，并通过各种小鼠疼痛实验动物模型实验验证了镇痛肽G2A具有显著的抗炎效果，而且应用范围广泛，可以用于治疗或缓解炎症，也可以应用于治疗或抑制炎症药物的制备。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种来源于中华大蟾蜍的改造镇痛多肽G2A，其特征在于，所述改造镇痛多肽G2A的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述的改造镇痛多肽G2A，其特征在于，所述改造镇痛多肽G2A是根据镇痛肽AR1-6的氨基酸序列经过改造获得的；所述镇痛肽AR1-6是根据镇痛肽CI5的氨基酸序列经过改造获得的。
3.根据权利要求2所述的改造镇痛多肽G2A，其特征在于，所述镇痛肽CI5的氨基酸序列如SEQ ID No.3所示；所述镇痛肽AR1-6的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。
4.根据权利要求1所述的改造镇痛多肽G2A，其特征在于，所述改造镇痛多肽G2A具有明显的抗炎活性。
5.权利要求1-4任一项所述的改造镇痛多肽G2A在制备抗炎药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗炎药物中含有浓度为5mg/ml-10mg/ml的改造镇痛多肽G2A。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述改造镇痛多肽G2A能够明显的抑制炎症。
8.一种抗炎药物，其特征在于，所述药物中的有效成分为氨基酸序列如SEQ ID No.1所示的镇痛多肽G2A。
9.根据权利要求8所述的抗炎药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射给药剂型和口服给药剂型；所述给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、透皮制剂或喷剂。
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