KR20210137535A - β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬의 조합을 포함하는 제제 - Google Patents

β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬의 조합을 포함하는 제제 Download PDF

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KR20210137535A
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seq
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찰스 피터 롤로
데니스 제이 카를로
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아다미스 파마슈티칼스 코포레이션
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Abstract

본 명세서는 β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 질환을 치료하는 방법에 유용하다.

Description

β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬의 조합을 포함하는 제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/818,034 및 2020년 2월 25일에 출원된 62/981,379를 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 복합 제제 뿐만 아니라 포유동물 질환을 치료하는 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
동물 뇌하수체의 추출물은 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 신증후군의 단백뇨, 다발성근염, 증후성 유육종증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 눈과 관련된 중증 급성 및 만성 알레르기성 및 염증성 과정, 및 유아 경련을 비롯한 수많은 질병 징후를 치료하기 위해 1950년대부터 사용되어 왔다. 이 추출물 생성물에는 대부분 프로-오피오멜라노코르틴(POMC)으로부터 유래되는 수백개의 펩티드가 포함된다. POMC는 생체 내에서 부신피질자극 호르몬(ACTH), 멜라닌세포 자극 호르몬(α, β 및 γ), 리포트로핀(β 및 γ), β-엔돌핀 및 Met-엔케팔린을 포함한 여러 주요 펩티드로 절단된다. 또한, 펩티드 추출물은 번역 후 변형에 의해 생성되는 수백개의 펩티드 형태를 포함한다.
이러한 제제의 활성은 일반적으로 ACTH 및 부신 피질을 자극하여 코르티솔, 코르티코스테론 및 알도스테론을 분비하는 능력에서 기인한다. 보다 최근에는 ACTH의 39개 아미노산 중 처음 24개의 아미노산으로 이루어진 테트라코삭티드 또는 코신트로핀(예를 들어, Amphastar의 Cortrosyn®; Mallinckrodt의 Synacthen®)과 같은 ACTH의 합성 유사체가 시판되었다. 이 절두된 형태의 ACTH는 천연 ACTH와 동일한 코르티코스테로이드 생성 활성을 갖는 것으로 보고되었지만, 이 화합물은 부신 기능 부전이 있는 것으로 추정되는 환자를 스크리닝하기 위한 진단 용도로만 승인되었고; 치료 효과는 식약청에 의해 인정되지 않았다. 코신트로핀은 유아 경련 치료제로 테스트되었지만 프레드니솔론보다 더 나쁜 결과를 보였다. 더욱이, (생성물의 내용물보다 제조 과정에 의해 더 많이 규정되는) 전통적인 생물학적 제제의 제조업체는 치료 효능이 뇌하수체 추출물의 확인되지 않은 추가 성분에서 부분적으로 발생한다고 시사했다. 실제로, 뇌하수체 추출물은 스테로이드 생성 이상의 효과를 갖는다. 따라서, 전통적인 생물학적 제제의 치료 효능을 재현하는 규정된 조성물에 대한 해결되지 않은 요구가 존재해 왔다.
요약
β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬(ACTH) 또는 이들 중 하나, 다른 하나 또는 둘 모두의 유사체를 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서 β-엔돌핀 또는 ACTH는 각각 서열번호 1 및 서열번호 2의 인간 서열을 갖는다. 대안적인 실시양태에서, β-엔돌핀 또는 ACTH는 각각 서열번호 3 및 서열번호 4의 소 서열, 또는 각각 서열번호 5 및 서열번호 6 또는 7의 돼지 서열을 갖는다. ACTH 및 β-엔돌핀은 고도로 보존되어 있으며 다른 종의 천연 서열은 본원에 열거된 서열 중 하나 또는 다른 것의 유사체로 간주될 수 있다. 다른 실시양태에서, 유사체는 천연 서열의 절두, 예를 들어 ACTH(1-24)이다. 또 다른 유사체는 하나 이상의 D-아미노산, 예를 들어 N-말단 잔기의 아미노산 1 내지 5를 포함한다.
일부 실시양태에서, β-엔돌핀 ACTH 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물은 POMC의 다른 영역으로부터의 아미노산 서열을 포함하는 활성 펩티드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, β-엔돌핀 및 ACTH 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물은 POMC로부터 유래된 임의의 다른 활성 펩티드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, β-엔돌핀 및 ACTH 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물은 α-멜라닌세포 자극 호르몬(α-MSH), 코르티코트로핀-유사 중간엽 펩티드(CLIP), β-리포트로핀(β-LPH), β-MSH, γ-MSH, 또는 N-POMC, 또는 이의 임의의 조합을 포함하지 않는다.
일부 조성물은 β-엔돌핀 및 ACTH의 약학적 복합 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제는 저장소 또는 데포트 형성 제제, 예를 들어 주사 가능한 겔이다. 일부 실시양태에서, 주사 가능한 겔은 젤라틴, 예를 들어 16% 젤라틴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 복합 제제는 바이알에 공급된다. 다른 실시양태에서, 복합 제제는 사전충전된 주사기로 공급된다.
β-엔돌핀과 ACTH의 복합 제제를 투여하는 단계를 포함하는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 방법, 질환을 치료하기 위한 β-엔돌핀과 ACTH의 용도, 질환 치료용 의약의 제조에서의 β-엔돌핀과 ACTH의 용도, 및 질환 치료에 사용하기 위한 β-엔돌핀 및 ACTH가 본원에 개시된다. 일부 실시양태는 수퍼옥시드 디스뮤타제 모방체, 예를 들어 템폴(Tempol)(4-옥시피페리돌)의 투여를 추가로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 치료될 질환은 자가면역 질환, 염증성 장애, 또는 알레르기성 장애이다. 일부 실시양태에서, 치료될 질환은 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 신증후군의 단백뇨, 다발성근염, 증후성 유육종증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 또는 눈과 관련된 중증 급성 및 만성 알레르기성 및 염증성 과정이다. 일부 실시양태에서, 치료될 질환은 다양한 유형의 소아 뇌전증을 포함하는 신경학적 또는 발작 장애, 예를 들어 유아 경련(웨스트 증후군), 레녹스-가스토 증후군, 란다우-클레프너 증후군 및 수면 중 전기 상태 뇌전증(electrical status epilepticus in sleep)이다.
상세한 설명
β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬(ACTH) 또는 이들 중 하나 또는 둘 모두의 유사체를 포함하는 조성물 및 제제가 본원에 개시된다. β-엔돌핀과 ACTH는 둘 다 프로오피오멜라노코르틴(POMC)의 단백질 분해 과정에 의해 자연적으로 유래된다.
인간 POMC는 인식된 복수의 펩티드를 생성하는 241개의 아미노산 폴리펩티드(서열번호 10)이다. UniProtKB - P01189(COLI_HUMAN)에 기재된 바와 같이, 잔기 1-26은 신호 펩티드이고; 잔기 27-102는 NPP이고; 잔기 77-87은 γ-멜라닌세포 자극 호르몬(γ-MSH)이고; 잔기 105-134는 "잠재적 펩티드"이고; 잔기 138-176은 코르티코트로핀이라고도 하는 ACTH이고; 잔기 138-150은 α-MSH이고; 잔기 156-176은 코르티코트로핀 유사 중간엽 펩티드(CLIP)이고; 잔기 179-267은 β-리포트로핀(β-LPH)이고; 잔기 179-234는 γ-LPH이고; 잔기 217-234는 β-MSH이고; 잔기 237-267은 β-엔돌핀이고; 잔기 237-241은 met-엔케팔린이다.
인간 POMC의 서열은 다음과 같다:
Figure pct00001
또 다른 일반적인 넘버링 시스템에서, 서열번호 11의 ACTH의 N-말단 아미노산 잔기는 1로 간주되어, ACTH는 아미노산 잔기 1-39, α-MSH는 1-13, CLIP는 19-39, β-LPH는 42-130, γ-LPH는 42-97, β-MSH는 80-97, β-엔돌핀은 100-130, Met-엔케팔린은 100-104, γ-엔돌핀은 100-116, α-엔돌핀은 100-115이다. 따라서, 서열번호 11의 서열은 다음과 같다:
Figure pct00002
β-엔돌핀은 31개의 아미노산 펩티드이다. 인간, 소, 돼지 및 뮤린 β-엔돌핀 펩티드의 서열은 각각 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00003
많은 다른 종의 β-엔돌핀의 서열이 결정되었고 공개 단백질 서열 데이터베이스로부터 쉽게 입수가능하며, 상이한 정도로 상기 개시된 펩티드의 유사체로 간주된다. 본원에 개시된 조성물 및 제제의 다양한 실시양태는 구체적으로는 (조합으로 또는 대안으로서) 상기 펩티드 중 하나 이상, 또는 이의 유사체를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 조성물 및 제제의 다른 실시양태는 구체적으로는 상기 펩티드 중 하나 이상 또는 이의 유사체를 배제한다.
β-엔돌핀은 뇌하수체 전엽 및 중간엽에 집중되어 있지만, 전신에도 광범위하게 분포되어 있으며, 신경 조직 뿐만 아니라 부신, 심장, 간 및 태반에서도 검출되고 있다. 광범위한 분포와 함께, β-엔돌핀의 생리학적 활성은 직간접적으로 신경전달물질 기능, 호흡 억제 효과, 진통, 심혈관 항상성 유지, 및 심지어 면역계에서 T 세포 및 B 세포 기능의 조절을 포함한다. β-엔돌핀의 활성은 고전적인 μ, δ 및 κ 오피오이드 수용체와 아마도 더 선택적인 엡실론 수용체를 통해 매개된다. Met-엔케팔린과 같은 β-엔돌핀은 아미노산 서열 YGG(잔기 1-3)를 포함하고 생리학적 기능을 매개하는 오피오이드 수용체(μ, δ 및 κ)에 결합한다. 그러나, 통증 관리, 비만, 및 심지어 면역 반응의 병태생리학에서 β-엔돌핀의 역할과 관련된 신호 전달 경로는 완전히 설명되지 않았다. 일부 실시양태에서, β-엔돌핀 유사체는 YGG 하위서열을 포함한다.
β-엔돌핀의 다른 분석은 YGG(잔기 1-3) 및 QTPLV(잔기 11-15)가 인간 μ 오피오이드 수용체에 결합하는 데 중요하고; K9, QTPLV(잔기 11-15), FK(잔기 18-19) 및 K29가 인간 δ 오피오이드 수용체에 결합하는 데 중요하고; YGGF(잔기 1-4), T6, K9, F18, I22, A26, Y27, K29 및 E31이 인간 κ 오피오이드 수용체에 결합하는 데 중요하다는 것을 보여준다. (개별 보존된 잔기는 단순히 아미노산 및 잔기 위치로 표시되므로, K9는 9번째 잔기인 라이신을 나타낸다.) Y27 및 E31은 종에 걸쳐 보존되지 않거나; 분명히 이러한 치환은 용인될 수 있거나, 인간 시스템에서 비인간 β-엔돌핀의 활성은 인간 κ 오피오이드 수용체에 대한 결합에 결정적으로 의존하지 않음에 유의한다. 다양한 실시양태에서, β-엔돌핀 유사체는 이러한 보존된 하위서열 또는 개별 아미노산 잔기 중 하나, 일부 또는 전부를 포함한다.
ACTH는 39개의 아미노산 펩티드이다. 인간, 소, 돼지 및 뮤린 ACTH 펩티드의 서열은 각각 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00004
많은 다른 종으로부터의 ACTH의 서열이 결정되었고 공개 단백질 서열 데이터베이스로부터 용이하게 입수가능하며, 상이한 정도로 상기 개시된 펩티드의 유사체로 간주된다. 본원에 개시된 조성물 및 제제의 다양한 실시양태는 구체적으로는 (조합으로 또는 대안으로서) POMC로부터 유래될 수 있는 상기 펩티드 중 하나 이상, 또는 이의 유사체를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 조성물 및 제제의 다른 실시양태는 구체적으로는 POMC 또는 이의 유사체로부터 유래될 수 있는 상기 펩티드 중 하나 이상 또는 이의 유사체를 배제한다. 일부 실시양태에서, 개시된 조성물은 POMC로부터 유래될 수 있는 다른 펩티드를 실질적으로 포함하지 않는다. 다양한 실시양태에서, ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체는 함께 개시된 조성물 또는 제제에 존재하는 POMC로부터 유래될 수 있는 펩티드의 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 또는 99.99% w/w 초과를 생성한다. 다양한 실시양태에서, ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체는 함께 개시된 조성물 또는 제제에 존재하는 POMC로부터 유래될 수 있는 펩티드의 몰 기준으로 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 또는 99.99% 초과를 생성한다.
ACTH는 부신 피질의 속상대에서 주로 발견되는 멜라노코르틴 수용체 2(MC2R)를 통해 작용한다. 이 수용체에 결합함으로써, ACTH는 부신피질 세포에 의한 글루코코르티코이드 생산을 자극한다. 이 결합은 ACTH의 KKRRP 서열(잔기 15-19)에 의존하며, 이는 POMC에서 유래된 다른 펩티드에서는 발견되지 않는다. MC2R은 또한 백색 및 갈색 지방세포에서 발견되며, 이는 조골세포 상 포도당 대사에서 그리고 피부에서의 ACTH의 관찰된 역할과 일치한다. ACTH는 또한 5개의 멜라노코르틴 수용체 모두에 대한 결합을 매개하는 서열 HFRW(잔기 6-9)를 포함한다. 총체적으로, 5가지 멜라노코르틴 수용체는 색소 침착, 스테로이드 생성, 에너지 항상성, 외분비 분비, 성기능, 진통 및 염증을 비롯한 다양한 생리 기능에 관여한다. 따라서, ACTH가 스테로이드 생성 이상의 기능을 가질 수 있다는 것은 분명하다. 일부 실시양태에서, ACTH 유사체는 KKRRP 하위서열, HFRW 하위서열, 또는 둘 다를 포함한다.
본원에 개시된 조성물 및 제제를 제조하는 데 사용된 ACTH 및 β-엔돌핀은 임의의 여러 방법에 의해 수득될 수 있다. 이 두 펩티드는 표준 기술을 사용하여 화학 합성에 의해 생산하는 것이 상업적으로 실현 가능하도록 충분히 작다. 화학 합성은 인간 아미노산 서열을 사용하는 이점을 제공하고, 원하는 펩티드를 추가로 절단할 수 있는 효소에 대한 노출을 피하고, 생물학적으로 공급된 물질에 관여할 수 있는 외래 감염원(프리온, 바이러스 또는 박테리아)에 대한 두려움을 없애준다.
대안적으로, 이들은 과거 및 현재 시판되는 ACTH 기반 제품의 제조에 사용되는 것과 유사한 뇌하수체 추출물로부터 정제될 수 있다. 그러나, (거의) 균질한 형태로 펩티드 각각을 얻기 위해 보다 광범위한 정제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 친화성 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 항-ACTH 및 항-β-엔돌핀 단클론 항체는 과거에 성공적으로 만들어졌으며 일부는 실험실 시약으로 상업적으로 이용 가능하다. 따라서, 일부 실시양태에서, ACTH 및 β-엔돌핀을 포함하는 조성물 또는 제제는 뇌하수체 추출물에서 발견되는 다른 펩티드를 실질적으로 포함하지 않는다. 다양한 실시양태에서, 개시된 조성물 또는 제제 중 ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체는 뇌하수체 추출물에서 발견되는 다른 펩티드를 포함하지 않고 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 또는 99.99%(w/w)를 초과한다. 다양한 실시양태에서, 개시된 조성물 또는 제제 중 ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체는 몰 기준으로 뇌하수체 추출물에서 발견되는 다른 펩티드를 포함하지 않고 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 또는 99.99%를 초과한다.
ACTH 및 β-엔돌핀은 또한 개별적으로 또는 공통 전구체로부터 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 최종 펩티드의 번역 후 변형은 필요하지 않으므로, 박테리아 또는 진핵생물 배양 시스템에서 생성될 수 있다. 1차 번역 생성물은 일반적으로 개시제 메티오닌을 가질 수 있으며, 이는 유지될 수 있거나 후속적으로 절단될 수 있는 서열의 일부일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유사체"는 기본 펩티드와 관련된 것으로 인식되고 유사한 기능을 제공하기에 충분한 구조 및 관련 활성을 보유하는 임의의 변이체를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유사체는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 함유한다. 일부 실시양태에서, 유사체는 기본 펩티드의 절두된 버전이다. 일부 실시양태에서, 추가 아미노산 서열이 기본 펩티드의 하나 또는 다른 말단에 부가되었다. 이러한 추가 서열은 펩티드의 정제를 돕거나 또는 투여 후 그의 생체이용률 또는 반감기를 변경할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유사체는 펩티드에 대한 비-아미노산 부가, 예를 들어 PEG화를 포함할 수 있다.
약학 조성물을 포함하는 본원에 개시된 조성물 및 제제는 약품에 사용되는 물 또는 기타 용매, 염, 버퍼, 안정화제, 항균제 또는 항진균제, 또는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 페놀, 예를 들어 0.5%; 추가된 시스테인 ≤0.1%; pH를 조정하기 위한 NaOH 또는 아세트산; 및 주사용수를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학 조성물"은, 식약청 또는 미국 외 상응하는 기관과 같은 규제 당국이 요구하는 안전 표준을 안면적으로 충족시키는 것을 포함하여 의약품으로 사용하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 이는 안전성을 입증하기 위한 실험실 또는 임상 시험의 특정 수준을 반드시 의미하지는 않는다. 오히려 이는 적절한 무균 기준을 충족하거나 무균 상태를 의미하며, 환자(적절한 경우, 인간 또는 수의학) 또는 활성제를 유발할 수 있는 위해 또는 잠재적 위해로 인해 허용될 수 없는 것으로 간주되는 물질을 배제하고; 그러한 배제는 절대적이거나 허용 가능한 농도 또는 양을 초과하지 않는 것을 기반으로 한다. 일부 실시양태에서, 이는 생리학적 효과를 생성할 것으로 예상되는 충분한 양의 활성제를 포함하는 것을 의미할 수도 있다.
일부 실시양태는 β-엔돌핀 및 ACTH의 저장소 (또는 데포트) 제제이다. 이러한 제제는 시간이 지남에 따라 펩티드를 방출하여 효과적인 반감기를 연장하고 치료 과정 또는 다른 시간 간격에 필요한 투여 횟수를 줄인다. 일부 실시양태에서, 저장소 제제는 젤라틴, 예를 들어 13-19% 젤라틴, 예를 들어 16% 젤라틴, 또는 0.5%의 단계에 의해 수득된 임의의 하위 범위 또는 개별 값을 함유한다. 대안적으로, 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)과 같은 공중합체가 젤라틴 대신 사용될 수 있다. 유사한 반감기 연장 효과는 펩티드의 PEG화에 의해 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 펩티드의 서열에 첨가된 말단 C 잔기에 공유 결합된다.
일부 실시양태에서, 제제는 바이알에 제공된다. 다른 실시양태에서, 제제는 사전충전된 주사기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 제제는 mL당 80 USP 단위의 ACTH를 함유한다. 일부 실시양태에서, 용량은 ACTH로서 β-엔돌핀의 대략 절반 몰량을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 0.5 내지 2 mg/mL의 ACTH 및 0.1 내지 1 mg/mL의 β-엔돌핀을 함유한다.
대부분의 사용을 위해, 24-72시간에 걸쳐 저장소 (또는 다른 연장된 반감기) 제제에 40-80U의 ACTH를 포함하는 투여량이 적절하다. 투여량은 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있고 의료 전문가(예를 들어, 의사, 간호사, 의사의 조수 등) 또는 훈련된 환자, 환자의 훈련된 부모, 또는 다른 훈련된 비전문 조수에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 처방 의사의 지시 하에 그리고 그의 지시에 따라 발생하는 것으로 간주된다. 다른 실시양태에서, 투여는 수용 환자의 요청에 따라 발생하는 것으로 간주된다. 모든 경우에 투여는 치료에 수반되는 혜택을 받기 위해 수행되는 것으로 간주되어야 한다.
2개의 펩티드, β-엔돌핀 및 ACTH는 POMC로부터 유래된 임의의 펩티드에 의해 결합된 모든 멜라노코르틴 및 오피오이드 수용체에 결합하고, 따라서 뇌하수체 추출물의 활성 프로파일을 복제하는데 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본원에 개시된 β-엔돌핀 및 ACTH의 조성물 및 제제는 후속 단락에 기재된 바와 같이 ACTH-함유 뇌하수체 추출물로 현재 치료되는 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. β-엔돌핀과 ACTH의 조합은 뇌하수체 추출물과 동등하거나 그보다 더 효과적일 수 있으며 보다 완전하게 규정된 의약을 제공할 수 있다.
일반적인 발작 약물에 반응하지 않을 수 있는 다양한 유형의 소아 뇌전증을 가진 소아는 치료 후보가 될 수 있다. ACTH를 포함하는 뇌하수체 추출물은 주로 유아 경련(웨스트 증후군)의 치료에 사용되었지만 레녹스-가스토 증후군, 란다우-클레프너 증후군 및 수면 중 전기 상태 뇌전증에도 유용한 것으로 밝혀졌다. ACTH를 포함하는 뇌하수체 추출물로 치료한 후 가장 조절하기 어려운 뇌전증에서도 발작 조절의 개선이 나타났다. 치료는 또한 아동의 발달 상태를 개선할 수 있다.
ACTH가 발작을 멈추기 위해 어떻게 작용하는지는 불분명하다. 부신을 자극하는 것 외에도 뇌에 직접 작용할 수 있다. 소아 발작을 치료할 때 저용량 ACTH를 사용해야 하는지 고용량 ACTH를 사용해야 하는지에 대해 약간의 논란이 있다. 어떤 확실한 연구도 아직 한 가지 용량이 더 우수하다는 것을 입증하지 못했다. 그러나, 일반적인 투여량은 150 U의 ACTH/m2/일을 포함하며 2주 동안 매일 2회의 근육 주사로 나누어진다. 그런 다음 복용량을 몇 주(예를 들어, 4주)에 걸쳐 줄인다. 또한, 유아 경련 환자는 ACTH와 β-엔돌핀 모두 감소된 수치를 나타낸다.
다발성 경화증의 급성 악화가 치료될 수 있다. 치료는 급성 악화의 해결을 가속화하지만 질환의 장기적 경과에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다. 그러나, ACTH의 비스테로이드성 면역 조절 활성은 다발성 경화증의 장기 치료에 대한 잠재적 유용성을 지지한다. 따라서, β-엔돌핀 및 ACTH의 본 발명의 조성물 및 제제는 급성 악화를 치료하는 것 외에 다발성 경화증의 만성 치료에 유용할 수 있다.
건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염을 포함하는 류마티스성 관절염, 및 강직성 척추염과 같은 류마티스 질환의 급성 에피소드 또는 악화가 치료될 수 있다. 일반적으로, 치료는 단기 보조 요법으로 구성되지만, 경우에 따라, 저용량 유지 요법을 시행할 수 있다.
전신 홍반성 루푸스 및 전신성 피부근염(다발근염)과 같은 콜라겐 질환은 악화를 다루기 위해 또는 유지 요법으로서 치료될 수 있다.
안과 질환의 영역에서, 눈 및 눈의 부속기(예를 들어, 눈꺼풀, 눈물샘 및 누관)와 관련된 중증 급성 및 만성 알레르기성 및 염증성 과정이 치료될 수 있다. 치료되는 특정 병태에는 각막염, 홍채염, 홍채모양체염, 미만성 후부 포도막염 및 맥락막염, 시신경염, 맥락망막염 및 전안부 염증이 포함될 수 있다.
부종의 영역에서, 본원에 개시된 조성물 및 제제는 특발성 유형의 요독증 또는 홍반성 루푸스로 인한 요독증이 없는 신 증후군에서 단백뇨의 완화 또는 이뇨를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 제제는 또한 중증 다형 홍반 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 피부 질환; 혈청병과 같은 알레르기성 병태; 및 증후성 유육종증과 같은 호흡기 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태는 ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 제제, 예컨대 상기 본원에 기재된 바와 같은 것을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 치료 방법이다. 다양한 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자는 자가면역 질환, 염증성 장애, 또는 알레르기성 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료될 질환은 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 신증후군의 단백뇨, 다발성근염, 증후성 유육종증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 또는 눈과 관련된 중증 급성 및 만성 알레르기성 또는 염증성 과정이다. 일부 실시양태에서, 치료될 질환은 다양한 유형의 소아 뇌전증을 포함하는 신경학적 또는 발작 장애, 예를 들어 유아 경련(웨스트 증후군), 레녹스-가스토 증후군, 란다우-클레프너 증후군 및 수면 중 전기 상태 뇌전증이다. 상응하는 실시양태는 상기 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료에서의 ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 제제의 용도, 및 상기 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조에서의 ACTH 및 β-엔돌핀 또는 이의 유사체의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 제제는 근육내 또는 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 제제는 1일 2회, 1일마다 또는 2일마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자는 수퍼옥시드 디스뮤타제 모방체로 추가로 치료된다. 일부 실시양태에서, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 모방체는 템폴(4-옥시피페리돌; 1-λ-옥시다닐-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-올)이다. 일부 실시양태에서, 템폴은 ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체와는 별개의 조성물로 존재한다. 이것은 템폴이 상이한 일정 및/또는 상이한 투여 경로에 따라 투여되도록 한다. 일부 실시양태에서, 템폴은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 템폴은 국소, 설하, 경직장, 근육내, 정맥내 또는 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 템폴의 투여량은 1일 0.01-1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 템폴은 ACTH 및 β-엔돌핀, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 제제에 포함된다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 현재 고려되는 대표적인 실시예의 보다 완전한 이해를 용이하게 하기 위해 단지 설명의 목적으로 제공된다. 이러한 실시예는 임의의 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것을 포함하여 본 명세서에 기재된 임의의 실시양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
유아 경련의 동물 모델에서의 β-엔돌핀과 ACTH의 효과
Ts65Dn 마우스는 초기에 다운 증후군의 모델로 개발되었지만, 자발적인 스파이크 및 웨이브 방전을 보여준다(Cortez, M.A., et al., Pediatric Research 65(5):499-503 (2009). 감마-아미노부티르산 B(GABABR) 작용제, 예컨대 바클로펜 및 γ-부티로락톤은 뇌전증형 폴리스파이크 파열과 관련된 급성 뇌전증 신근 경련(AEES) 및 EEG에 대한 전류감소 반응을 유도한다. GABABR 작용제 처리된 Ts65Dn 마우스는 유아 경련의 독특한 임상, 전기그래픽 및 약리학적 특징을 보여주며 이 장애의 유효한 급성 모델을 나타낸다. 설치류(돼지 아님) ACTH(서열번호 9)는 AEES를 상당히 감소시킬 수 있다.
TS65Dn 마우스의 코호트에 GABABR 작용제를 투여하고 비히클 대조군, 뮤린 ACTH1-24, 뮤린 ACTH1-39, 뮤린 β-엔돌핀(서열번호 8), 뮤린 ACTH1-24 + β-엔돌핀, 또는 뮤린 ACTH1-39 + 뮤린 β-엔돌핀을 처리하고 전류감소 반응 및 AEES 수의 감소를 평가했다.
실시예 2
재발 이장성 다발성 경화증의 뮤린 모델에서의 β-엔돌핀과 ACTH의 효과
실험적 자가면역 뇌염(EAE)은 다발성 경화증에 대한 잠재적 치료법을 테스트하는 데 사용되는 표준 모델이다. EAE의 한 가지 특정 제시는 질환의 재발 이장성 형태(RR-EAE)를 유도하는 합성 수초 염기성 단백질 139-151 펩티드(PLP139-151)로 감작된 SJL/J 마우스이다. HP Acthar Gel®(Acthar)은 척수의 염증/탈수초화를 개선할 뿐만 아니라 위약과 비교하여 재발 및 누적 질환 부담 동안 평균 임상 점수를 감소시키는 것으로 나타났다. Acthar 치료는 또한 생체외 수초 펩티드 유도 CD4+ T 세포 증식을 억제한다(Cusick et al., Autoimmunity 48(4):222-230 (2015)).
RR-EAE는 표준 프로토콜에 따라 유도된다. 간단히 말해서, SJL/J 마우스에 완전한 프로인트 보조제(CFA) 중 PLP139-151을 피하 주사한 후 백일해균(Bordetella pertussis) 독소를 정맥 주사하여 감작시킨다. 그 다음, 저장소 제제를 사용하여 하기 처리 아암으로 마우스를 무작위화한다: 비히클 대조군, ACTH, β-엔돌핀, 및 ACTH + β-엔돌핀; 인간의 서열을 돼지 또는 뮤린의 서열과 비교한다. 별도의 연구에서 치료는 재발 즉시 및 재발 개시 5일 후에 시작된다. 마우스는 체중 및 임상 징후에 대해 매일 모니터링된다. 임상 점수는 하기 척도를 사용한다: 0, 임상 징후 없음; 1, 꼬리 긴장성 상실; 2, 명백한 보행 장애 없이 경미한 뒷다리 마비가 있음; 3, 보행 장애 및 마비를 동반한 경미한 다리 마비; 4, 뒷다리 마비; 및 5, 빈사 또는 사망. 조직학은 안락사에 의해 희생 후 수확된 척수에서 수행되고 염증 및 탈수초에 대해 점수를 매긴다.
ACTH + β-엔돌핀은 RR-EAE를 약화시키고 ACTH 단독보다 더 큰 정도로 염증 및 탈수초를 개선한다.
실시예 3
EAE에서의 β-엔돌핀과 ACTH의 효과, 재발 이장성 다발성 경화증의 뮤린 모델
EAE의 중증도 및 재발에 대한 ACTH 및 β-엔돌핀의 2회 투여량 투여 효과를 평가하였다. EAE는 0일째에 PLP139-151/CFA 면역화에 의해 SJL 마우스에서 유도되었다. 치료는 각 마우스에 대한 면역화 후 20일째에 시작하여 후기 치료적이었다. 면역화 후 42일째 연구 종료까지 마우스를 관찰하였다. 20마리의 마우스로 구성된 4개의 그룹은 각각 다음 처리 중 하나를 받았다: 비히클(음성 대조군); 매일 10 mg/kg 경구 프레드니솔론(기준 치료); 32 μg ACTH + 16 μg β-엔돌핀을 피하 주사로 2일마다(저용량); 또는 64 μg ACTH + 32 μg β-엔돌핀을 피하 주사로 2일마다(고용량).
EAE 유도
HOOKE KIT™ PLP139-151/CFA 에멀젼, 카탈로그 번호 EK-0120(Hooke Laboratories, Lawrence MA)으로부터의 PLP139-151(천연 서열)을 함유하는 에멀젼으로 마우스 등의 4개 부위에 피하 주사하였다. 2개의 주사 부위는 목선의 꼬리쪽 약 1 cm의 등 상부에 있었다. 다른 2개 부위는 꼬리 기저부의 두개쪽 약 2 cm의 등 하부에 있었다. 주입 부피는 각 부위에서 0.05 mL였다. 치료를 하지 않아도, 대부분의 마우스는 질환의 제1 웨이브 이후에 저절로 회복된다. SJL 모델에서, EAE는 면역화된 마우스의 90-100%에서 면역화 후 10-15일에 발생한다. EAE의 제1 웨이브는 며칠 동안 지속되며 대부분의 마우스는 이 제1 웨이브에서 완전히 또는 거의 완전히 회복된다. 하루에서 몇 달까지 지속될 수 있는 질병이 없는 기간이 지나면, 대부분의 마우스가 재발한다. 면역화 후 첫 5-7주 동안, 마우스의 50-100%가 재발한다. 마비의 각 웨이브는 발병 시 체중 감소를 초래하며, 대부분은 웨이브에서 회복될 때 회복된다. 가장 큰 체중 감소는 EAE의 제1 웨이브 동안이다. 질환의 만성 단계에서, 평균 EAE 체중은 상대적으로 안정적이며, 나이가 들어감에 따라 정상적으로 천천히 증가한다. 개별 마우스가 상이한 시간에 재발을 경험하기 때문에, 각 그룹의 소수의 마우스만이 EAE의 제1 웨이브 이후 주어진 시간에 급성으로 아플 수 있다. 따라서, 이 모델에서 질환의 제1 웨이브 이후에는 그룹 간의 상대 체중의 상당한 차이가 발견되지 않는 경우가 많다. 비히클 처리 그룹에서, 이 모델에 대해 예상대로 질환이 발생했다. 다섯(5) 마리의 마우스를 분석을 위해 30일째에 안락사시켰다. 나머지 15마리 중 7마리에서 재발이 발생했으며, 이후 42일째까지 전형적인 경과와 질병의 중증도를 보였다.
치료
100마리의 EAE 유도된 마우스는 초기에 단일 그룹으로 간주되었고 면역화 후 9일째부터 매일 점수를 매겼다. 20일째에, 마우스를 균형 잡힌 방식으로 실험 그룹에 할당하여 유사한 EAE 발병 시간, 유사한 최대 EAE 점수 및 치료 등록 시 유사한 점수를 갖는 그룹을 달성했다(하기 표 2 참조). EAE가 마지막으로 발생했거나 머리 기울이기와 같은 EAE의 비정상적인 징후가 발생한 나머지 마우스는 어떤 처리 그룹에도 할당되지 않았다.
Figure pct00005
비히클은 6.3 내지 6.6이 되도록 1 N NaOH로 pH를 조정한 60℃ 멸균수에 용해시켜 제조한 돼지 피부 유래 16% 젤라틴(Sigma G2500-100G)이었다. 고용량 처리를 위해, 돼지 ACTH와 돼지 β-엔돌핀을 80-90℃로 20분 동안 가열하여 비히클에 용해시킨 후 60-70℃로 냉각한 다음 ACTH와 β-엔돌핀 분말을 첨가하여 각각 0.64 및 0.32 mg/ml 용액의 농도를 달성하고, 50-70℃에서 20분 동안 교반하고; pH는 6-7이었다. 저용량 처리를 위해 이 용액을 비히클과 1:2로 희석했다.
치료는 그룹 지정 당일(면역화 후 20일째)에 시작되었다. 이것은 EAE의 제1 웨이브의 예상 종료 시점이자 재발의 예상 시작 시점이었다. 치료는 41일째까지 계속되었다. EAE 점수는 치료와 각 마우스에 대한 이전 점수 모두를 알지 못하는 사람에 의해 매일 결정되었다. 체중은 일주일에 3번 측정했다. 각 그룹의 5마리의 마우스는 30일째에 안락사되었고 나머지 15마리의 마우스는 연구 종료 시점(42일째)에 안락사되었다. 안락사된 마우스로부터 수집된 조직에 대해 조직학적 및 면역조직학적 분석을 수행하였다.
Figure pct00006
Figure pct00007
임상 징후가 정의된 점수 사이에 있을 때는 중간 점수가 할당되었다.
임상 소견의 통계적 분석이 표 4에 제시되어 있고 조직학적 및 면역조직학적 소견의 통계적 분석이 표 5에 제시되어 있다. 평균 최대 점수(MMS)에 반영된 바와 같이 이 실험의 전반적인 질환 중증도는 임상 관찰의 통계적 힘을 제한하여 중간 정도였다. 그럼에도 불구하고, 고용량 치료에 대한 MMS는 통계적으로 유의미한 경계선이었다. 체중 증가는 임상 개선의 또 다른 신호이다. 저용량 및 고용량 그룹 모두 비히클 대조군에 비해 체중 증가를 나타내었고, 고용량 그룹은 명확한 통계적 유의성을 나타냈다. 대조적으로, 프레드니솔론 치료 그룹은 비히클 대조군에 비해 통계적으로 유의한 체중 감소를 나타냈는데, 이것은 이 치료의 한계 값을 강조하며 ACTH 및 β-엔돌핀을 사용한 저용량 치료조차 실제 개선을 제공했음을 나타낸다. 또한, 고용량 및 저용량 그룹 모두에서 프레드니솔론 치료보다 더 큰 재발 발생률이 감소하는 경향이 있었다.
조직학적 분석은 비히클 대조군과 비교하여 염증 병소의 수의 감소에 의해 입증되는 바와 같이 저용량 및 고용량 치료 모두에 의해 염증 및 염증 침윤물의 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 유사하게, 저용량 및 고용량 치료 모두 항-수초 염기성 단백질 염색 점수에 의해 입증된 바와 같이 탈수초화에서 통계적으로 유의한 감소를 유도했다. (탈수초화 점수: 0 - <5% 탈수초 영역, 1 - 5-20% 탈수초 영역, 2 - 21-40% 탈수초 영역, 3 - 41-60% 탈수초 영역, 4 - 61-80% 탈수초 영역, 5 - 81-100% 탈수초 영역,) 항-Iba1 염색 영역으로 정량화된 염증의 또 다른 지표인 미세아교세포 활성화 및 항-GFAP 염색 영역으로 정량화된 신경교증(흉터)도 ACTH 및 β-엔돌핀을 사용한 고용량 및 저용량 처리에 의해 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하게 감소했다. 대조적으로, 프레드니솔론 치료는 기껏해야 염증 및 탈수초화 (및 더 높은 수준의 신경아교증) 감소 경향만을 보여주었고, 이들 값 중 어느 것도 통계적 유의성에 근접하지 않았다. 종합적으로, 이러한 결과는 ACTH 및 β-엔돌핀을 사용한 치료가 프레드니솔론보다 EAE를 감소시키는 데 더 큰 효능이 있음을 나타내며, 특히 테스트된 두 용량 중 더 높은 용량에서 다발성 경화증 치료에 있어서 유사한 유익한 효과의 기대를 지지한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 10 내지 15% 이내, 바람직하게는 5 내지 10% 이내를 의미한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 최소한 청구 범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 자릿수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치에는 본질적으로 각각의 검정 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류가 포함되어 있다.
용어 "a", "an", "the" 및 본 발명을 설명하는 맥락에서 (특히 하기 청구범위의 맥락에서) 사용되는 유사한 지시대상은 본원에 달리 명시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 속기 방법으로서 역할을 하도록 의도된 것이다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 실시예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 참조 및 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편의 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 이러한 포함 또는 삭제가 발생하면, 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족한다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하는 본 발명의 특정 실시양태가 본원에 설명되어 있다. 물론, 이러한 설명된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용하기를 기대하며, 본 발명자는 본원에 구체적으로 설명된 것과는 다르게 본 발명이 실시되기를 의도한다. 따라서, 본 발명은 관련 법률이 허용하는 바에 따라 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 청구 대상의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 특정 실시양태는 언어로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 것을 사용하는 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에서 사용될 때, 출원 또는 보정에 따라 추가되었는지 여부에 관계없이 전환 용어 "이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "본질적으로 이루어지는"이라는 전환 용어는 청구 범위를 지정된 재료 또는 단계와 기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 단계로 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 실시양태는 본원에서 본질적으로 또는 명시적으로 기술되고 가능하다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 인쇄된 공개에 대한 수많은 참조가 이루어졌다. 상기 인용된 참고 문헌 및 인쇄된 공개 각각은 그 전문이 참고 문헌으로 본원에 개별적으로 포함된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 도시되고 설명된 것으로 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Adamis Pharmaceuticals Corporation <120> Formulation Including a Combination of beta-Endorphin and Adrenocorticotropic Hormone <130> 1958854-00152 <150> US62/981,379 <151> 2020-02-25 <150> US62/818,034 <151> 2019-03-13 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr 1 5 10 15 Leu Phe Lys Asn Ala Ile Ile Lys Asn Ala Tyr Lys Lys Gly Glu 20 25 30 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10 15 Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala 20 25 30 Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe 35 <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 3 Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr 1 5 10 15 Leu Phe Lys Asn Ala Ile Ile Lys Asn Ala His Lys Lys Gly Gln 20 25 30 <210> 4 <211> 39 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 4 Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10 15 Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala 20 25 30 Gln Ala Phe Pro Leu Glu Phe 35 <210> 5 <211> 31 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 5 Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr 1 5 10 15 Leu Phe Lys Asn Ala Ile Val Lys Asn Ala His Lys Lys Gly Gln 20 25 30 <210> 6 <211> 39 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 6 Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10 15 Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Leu Ala 20 25 30 Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe 35 <210> 7 <211> 39 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 7 Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10 15 Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asp Gly Ala Glu Asp Gln Leu Ala 20 25 30 Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe 35 <210> 8 <211> 31 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8 Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr 1 5 10 15 Leu Phe Lys Asn Ala Ile Ile Lys Asn Ala His Lys Lys Gly Gln 20 25 30 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 9 Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10 15 Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Val Ala Glu Asn Glu Ser Ala 20 25 30 Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe 35 <210> 10 <211> 266 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Pro Arg Ser Cys Cys Ser Arg Ser Gly Ala Leu Leu Leu Ala Leu 1 5 10 15 Leu Leu Gln Ala Ser Met Glu Val Arg Gly Trp Cys Leu Ser Ser Gln 20 25 30 Cys Gln Asp Leu Thr Thr Glu Ser Asn Leu Leu Glu Cys Ile Arg Ala 35 40 45 Cys Lys Pro Asp Leu Ser Ala Glu Thr Pro Met Phe Pro Gly Asn Gly 50 55 60 Asp Glu Gln Pro Leu Thr Glu Asn Pro Arg Lys Tyr Val Met Gly His 65 70 75 80 Phe Arg Trp Asp Arg Phe Gly Arg Arg Asn Ser Ser Ser Ser Gly Ser 85 90 95 Ser Gly Ala Gly Gln Lys Arg Glu Asp Val Ser Ala Gly Glu Asp Cys 100 105 110 Gly Pro Leu Pro Glu Gly Gly Pro Glu Pro Arg Ser Asp Gly Ala Lys 115 120 125 Pro Gly Pro Arg Glu Gly Lys Arg Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg 130 135 140 Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro 145 150 155 160 Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe Lys 165 170 175 Arg Glu Leu Thr Gly Gln Arg Leu Arg Glu Gly Asp Gly Pro Asp Gly 180 185 190 Pro Ala Asp Asp Gly Ala Gly Ala Gln Ala Asp Leu Glu His Ser Leu 195 200 205 Leu Val Ala Ala Glu Lys Lys Asp Glu Gly Pro Tyr Arg Met Glu His 210 215 220 Phe Arg Trp Gly Ser Pro Pro Lys Asp Lys Arg Tyr Gly Gly Phe Met 225 230 235 240 Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr Leu Phe Lys Asn Ala 245 250 255 Ile Ile Lys Asn Ala Tyr Lys Lys Gly Glu 260 265 <210> 11 <211> 130 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys Lys 1 5 10 15 Arg Arg Pro Val Lys Val Tyr Pro Asn Gly Ala Glu Asp Glu Ser Ala 20 25 30 Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe Lys Arg Glu Leu Thr Gly Gln Arg Leu 35 40 45 Arg Glu Gly Asp Gly Pro Asp Gly Pro Ala Asp Asp Gly Ala Gly Ala 50 55 60 Gln Ala Asp Leu Glu His Ser Leu Leu Val Ala Ala Glu Lys Lys Asp 65 70 75 80 Glu Gly Pro Tyr Arg Met Glu His Phe Arg Trp Gly Ser Pro Pro Lys 85 90 95 Asp Lys Arg Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro 100 105 110 Leu Val Thr Leu Phe Lys Asn Ala Ile Ile Lys Asn Ala Tyr Lys Lys 115 120 125 Gly Glu 130

Claims (22)

  1. β-엔돌핀 및 부신피질자극 호르몬(ACTH) 또는 이들 중 어느 하나 또는 둘 다의 유사체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 2개의 활성제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 활성제는 β-엔돌핀 및 ACTH 또는 이의 유사체로 이루어지는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, β-엔돌핀 및 ACTH 이외에 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 유래 펩티드를 포함하지 않는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 저장소 제제.
  5. 제4항에 있어서, 젤라틴을 포함하는 저장소 제제.
  6. 제5항에 있어서, 15-17% 젤라틴을 포함하는 저장소 제제.
  7. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, β-엔돌핀은 인간 β-엔돌핀의 서열(서열번호 1)을 갖는 것인 조성물 또는 제제.
  8. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, β-엔돌핀은 소 β-엔돌핀의 서열(서열번호 3)을 갖는 것인 조성물 또는 제제.
  9. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, β-엔돌핀은 돼지 β-엔돌핀의 서열(서열번호 5)을 갖는 것인 조성물 또는 제제.
  10. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ACTH는 인간 ACTH의 서열(서열번호 2)을 갖는 것인 조성물 또는 제제.
  11. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ACTH는 소 ACTH의 서열(서열번호 4)을 갖는 것인 조성물 또는 제제.
  12. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ACTH는 돼지 ACTH의 서열(서열번호 6 또는 서열번호 7)을 갖는 것인 조성물 또는 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 염증성, 자가면역, 알레르기성, 또는 신경학적 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 신경학적 장애는 유아 경련, 레녹스-가스토 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 또는 수면 중 전기 상태 뇌전증인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환은 다발성 경화증인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환은 건선성 관절염; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스 또는 전신성 피부근염인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 장애는 안과 질환인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 안과 질환은 각막염, 홍채염, 홍채모양체염, 미만성 후부 포도막염 및 맥락막염, 시신경염, 맥락망막염, 또는 전안부 염증인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 장애는 부종, 중증 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 혈청병, 또는 증후성 유육종증인 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 템폴(Tempol)의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항의 제제로 미리 충전된 주사기.
  22. 염증성, 자가면역, 알레르기성, 또는 신경학적 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제제의 용도.
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