CN116026665A - 一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂及其制备方法 - Google Patents
一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂及其制备方法，所述中和稀释剂由胰蛋白胨、卵磷脂、聚山梨酯80、氯化钠和氯化镁组成。本发明用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查时，通过稀释和冲洗可消除氧氟沙星滴眼液中添加的抑菌剂和主成分氧氟沙星的抑菌作用，从而提高抑菌效力检查效率和试验菌的检出率，计数方法适用性中各试验菌的回收率均高于50%。
Description
技术领域
本发明涉及药品检验领域，特别涉及一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂及其制备方法。
背景技术
喹诺酮类滴眼液在眼科临床上可用于内眼、外眼手术前给药，防止术后感染，部分可用于眼科围手术期的无菌化治疗。喹诺酮类滴眼液共计213个批准文号，涉及12个品种。临床上最为常见、使用最为广泛的喹诺酮类滴眼液是氧氟沙星滴眼液，有53个批准文号，约占喹诺酮类滴眼液的25%。氧氟沙星滴眼液为多剂量包装制剂，本身不具有充分的抗菌效力，需通过添加适宜的抑菌剂，防止制剂在正常贮藏或使用过程中由于微生物的污染和繁殖，是药物变质而对使用者造成危害。氧氟沙星滴眼液处方中最常用抑菌剂是苯扎溴铵、苯扎氯胺、羟苯乙酯、羟苯甲酯和三氯叔丁醇。
按照《中国药典》2020年版四部通则1121抑菌效力检查法的要求，添加抑菌剂的滴眼剂应在研发阶段开展抑菌效力研究，以确定抑菌剂的种类和浓度。开展抑菌效力检查，要进行计数方法适用性试验，以确定该计数方法消除了抑菌剂的影响。由于氧氟沙星滴眼液中含有的抑菌剂和氧氟沙星的双重抑菌成分，开展抑菌效力检查时，使用《中国药典》2020年版收载的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、磷酸盐缓冲液或0.9%无菌氯化钠溶液稀释样品，仍不能完全消除其抑菌性，因此不能采用平皿法进行试验菌计数。根据药典要求，不能采用平皿法计数时，需采用薄膜过滤法进行试验菌的计数。相较于平皿法，薄膜过滤法需使用无菌滤膜或薄膜过滤器、集菌仪等试验耗材和仪器，实验人员操作要求高，实验时间长，效率低，计数结果偏差大等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多组分中和稀释剂，能够有效中和氧氟沙星滴眼液中添加的抑菌剂和氧氟沙星，以消除供试液的抗菌活性。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明所述的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂，包括以下组分：胰蛋白胨、氯化钠、卵磷脂、聚山梨酯80、氯化镁和水。
优选地，所述胰蛋白胨的质量浓度为0.01～1.0%；
氯化钠的质量浓度为0.3～1.0%；
所述卵磷脂的质量浓度为0.01～0.7%；
所述聚山梨酯80的质量浓度为0.3～1.0%；
氯化镁的质量浓度为0.48～2.38%。
更优选地，胰蛋白胨的质量浓度为0.1%；氯化钠的质量浓度为0.5%；所述卵磷脂的质量浓度为0.1%；所述聚山梨酯80的质量浓度为0.5%；氯化镁的质量浓度为2.38%。
优选地，所述中和稀释剂的pH值为6.5～7.0。
优选地，所述水为纯化水。
本发明所述的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂的制备方法，包括以下步骤：
将胰蛋白胨用水500ml溶解，得到蛋白胨水溶液；
将氯化钠加入所述蛋白胨水溶液溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液；
将水500ml加热煮沸；
将煮沸水500ml，分成4份，分别为50ml、50ml、50ml和350ml。
将卵磷脂加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中；
将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中；
将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第2次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中，得到卵磷脂混悬液；
将聚山梨酯80加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液；
将所述卵磷脂混悬液和聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液；
将所述氯化钠-蛋白胨溶液和卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液分装，灭菌；
将氯化镁加入100ml水溶解，得到第二溶液；
将所述第二溶液灭菌；
将第一溶液和第二溶液按比例混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。
本发明所述的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂，包括以下组分：胰蛋白胨、卵磷脂、聚山梨酯80、氯化钠、氯化镁和水。所述胰蛋白胨的质量浓度为0.01～1.0%；所述卵磷脂的质量浓度为0.01～0.7%；所述聚山梨酯80的质量浓度为0.3～1.0%，氯化钠的质量浓度为0.3～1.0%；氯化镁的质量浓度为0.48～2.38%。本发明所述胰蛋白胨为微生物生长提供碳源、氮源和生长因子；卵磷脂和聚山梨酯80能中和季铵盐类和尼泊金酯类防腐剂，并能起到在乳浊液中分散物质的功能；氯化钠可维持均衡的渗透压；镁离子可络合喹诺酮类抗生素，使喹诺酮类抗生素失去活性。
本发明提供的制备方法操作简单，易于工业化。
附图说明
图1为金黄色葡萄球菌回收率；
图2为铜绿假单胞菌回收率；
图3为白色念珠菌回收率；
图4为黑曲霉回收率。
具体实施方式
本发明所述的用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂，包括以下组分：胰蛋白胨、卵磷脂、聚山梨酯80、氯化钠、氯化镁和水。
所述胰蛋白胨的质量浓度为0.01～1.0%；
所述氯化钠的质量浓度为0.3～1.0%；
所述卵磷脂的质量浓度为0.01～0.7%；
所述聚山梨酯80的质量浓度为0.3～1.0%；
所述氯化镁的质量浓度为0.48～2.38%。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明提供的的用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂包括胰蛋白胨，所述胰蛋白胨的质量浓度为0.01～1.0%，优选为0.05～0.5%，进一步优选为0.1%。
本发明提供的的用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂包括氯化钠，所述氯化钠的质量浓度为0.3～1.0%，优选为0.4～0.9%，进一步优选为0.5%。
本发明提供的的用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂包括卵磷脂，所述卵磷脂的质量浓度为0.01～0.7%，优选为0.07～0.5%，进一步优选为0.1%。
本发明提供的的用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂包括聚山梨酯80，所述聚山梨酯80的质量浓度为0.3～1.0%，优选为0.4～0.8%，进一步优选为0.5%。
本发明提供的的用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂包括氯化镁，所述氯化镁的质量浓度为0.48～2.38%，优选为1.43～2.38%，进一步优选为2.38%。
本发明所述的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂的制备方法，包括以下步骤：
将胰蛋白胨用水500ml溶解，得到蛋白胨水溶液；
将氯化钠加入所述蛋白胨水溶液溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液；
将水500ml加热煮沸；
将煮沸水500ml，分成4份，分别为50ml、50ml、50ml和350ml。
将卵磷脂加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中；
将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中；
将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第2次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中，得到卵磷脂混悬液；
将聚山梨酯80加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液；
将所述卵磷脂混悬液和所述聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液；
将所述氯化钠-蛋白胨溶液和所述卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液分装，灭菌；
将氯化镁加入100ml水溶解，得到第二溶液；
将所述第二溶液灭菌；
将第一溶液和第二溶液按比例混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。
本发明将胰蛋白胨用水500ml溶解，得到蛋白胨水溶液。在本发明中，所述胰蛋白胨用水溶解优选在搅拌的条件下进行。
本发明将氯化钠加入所述蛋白胨水溶液溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液。在本发明中，所述氯化钠用水溶解优选在搅拌的条件下进行。
本发明将水500ml加热煮沸。在本发明中，本发明所述加热煮沸优选在电炉上进行。
本发明将卵磷脂加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中。在本发明中，所述卵磷脂在研钵中研磨搅拌的条件下进行。
本发明将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中。在本发明中，所述清洗在研磨搅拌的条件下进行。
本发明将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第2次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中，得到卵磷脂混悬液。在本发明中，所述清洗在研磨搅拌的条件下进行。
本发明将聚山梨酯80加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液。在本发明中，所述聚山梨酯80用水溶解优选在搅拌的条件下进行。
本发明将所述卵磷脂混悬液和所述聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液。在本发明中，所述卵磷脂混悬液和所述聚山梨酯80溶液混合优选在搅拌的条件下进行。
本发明将所述氯化钠-蛋白胨溶液和所述卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液。在本发明中，所述氯化钠-蛋白胨溶液和所述卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合优选在搅拌的条件下进行。
本发明将所述第一溶液分装，灭菌。在本发明中，所述灭菌优选在121℃ 15min的条件下进行。
本发明将氯化镁加入100ml水溶解，得到第二溶液。在本发明中，所述氯化镁优选在搅拌的条件下进行。
本发明将所述第二溶液灭菌。所述灭菌优选在115℃ 20min的条件下进行。
本发明将第一溶液和第二溶液按比例混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。在本发明中，所述将第一溶液和所述第二溶液按比例混合优选在无菌条件下进行。
下面结合实施实例对本发明提供的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取纯化水500ml加入10g胰蛋白胨，搅拌，得到蛋白胨水溶液；
取10g氯化钠，加入所述蛋白胨水溶液，搅拌溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液；
取水500ml加热煮沸。将煮沸水500ml，分成4份，分别为50ml、50ml、50ml和350ml；
取卵磷脂7g加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中；
取煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中；
取煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第2次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中，得到卵磷脂混悬液；
取聚山梨酯80 10g加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液；
将所述卵磷脂混悬液和所述聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液；
将所述氯化钠-蛋白胨溶液和所述卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液分装，121℃灭菌15min；
将氯化镁23.8g加入100ml水溶解，得到第二溶液；
将所述第二溶液灭菌；
将第一溶液和第二溶液按98:2混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。
实施例2
取纯化水500ml加入5g胰蛋白胨，搅拌，得到蛋白胨水溶液；
取9g氯化钠，加入所述蛋白胨水溶液，搅拌溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液；
取水500ml加热煮沸。将煮沸水500ml，分成4份，分别为50ml、50ml、50ml和350ml；
取卵磷脂5g加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中；
取煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中；
取煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第2次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中，得到卵磷脂混悬液；
取聚山梨酯807g加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液；
将所述卵磷脂混悬液和所述聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液；
将所述氯化钠-蛋白胨溶液和所述卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液分装，121℃灭菌15min；
将氯化镁23.8g加入100ml水溶解，得到第二溶液；
将所述第二溶液灭菌；
将第一溶液和第二溶液按94:6混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。
实施例3
取纯化水500ml加入1g胰蛋白胨，搅拌，得到蛋白胨水溶液；
取1g氯化钠，加入所述蛋白胨水溶液，搅拌溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液；
取水500ml加热煮沸。将煮沸水500ml，分成4份，分别为50ml、50ml、50ml和350ml；
取卵磷脂1g加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中；
取煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中；
取聚山梨酯80 1g加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液；
将所述卵磷脂混悬液和所述聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液；
将所述氯化钠-蛋白胨溶液和所述卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液；
将所述第一溶液分装，121℃灭菌15min；
将氯化镁23.8g加入100ml溶解，得到第二溶液；
将所述第二溶液灭菌；
将第一溶液和第二溶液按90:10混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。
计数方法适用性试验
采用《中国药典》2020年版四部，1121抑菌效力检查法和1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法，取氧氟沙星滴眼液，分别以0.1%无菌蛋白胨水、0.9%无菌氯化钠溶液、pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液和实施例1～3作为稀释液制备1:10供试液，并进行计数方法适用性试验，结果如表1～2所示。
分别以0.1%无菌蛋白胨水溶液、0.9%无菌氯化钠溶液、pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液和实施例1～3作为稀释液和冲洗液，进行计数方法适用性试验。细菌存活菌数测定方法均需要采用薄膜过滤法；本发明实施例1～3的冲洗量均少于0.1%无菌蛋白胨水溶液、0.9%无菌氯化钠溶液和pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液；本发明所述实施例3的冲洗量最少，实验效率最高，同时卵磷脂和聚山梨酯80的处方量更少，制备方法最简单。
以0.1%无菌蛋白胨水溶液、0.9%无菌氯化钠溶液和pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液作为稀释液和冲洗液，氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的真菌存活菌数测定方法均采用薄膜过滤法，冲洗量300ml/膜；本发明所述实施例1～3作为稀释液，氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的真菌存活菌数测定方法可采用平皿法（倾注法），操作简单，实验效率高效；本发明所述实施例3中卵磷脂和聚山梨酯80的处方量最少，制备方法最简单。
方法适用性试验通过的试验，各试验菌的回收率，如图1～4所示。
以上所述仅是本发明的实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通计数人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
表1 细菌计数方法
表2 真菌计数方法
Claims (5)
1.一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂，其特征在于，包括以下成分：胰蛋白胨、卵磷脂、聚山梨酯80、氯化钠、氯化镁和水。
2.根据权利要求1所述的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂，其特征在于，所述的各成分质量百分比为：胰蛋白胨的质量浓度为0.01～1.0%；氯化钠的质量浓度为0.3～1.0%；所述卵磷脂的质量浓度为0.01～0.7%；所述聚山梨酯80的质量浓度为0.3～1.0%；氯化镁的质量浓度为0.48～2.38%，其余为水，中和稀释剂的pH值为6.5～7.0。
3.根据权利要求2所述的一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂，其特征在于，所述的各成分质量百分比为：胰蛋白胨的质量浓度为0.1%；氯化钠的质量浓度为0.5%；所述卵磷脂的质量浓度为0.1%；所述聚山梨酯80的质量浓度为0.5%；氯化镁的质量浓度为2.38%，其余为水。
4.一种权利要求1～3任一项所述的中和稀释剂的制备方法，其特征在于，将胰蛋白胨用水500ml溶解，得到蛋白胨水溶液；将氯化钠加入所述蛋白胨水溶液中溶解，得到氯化钠-蛋白胨水溶液；将水500ml加热煮沸；将煮沸水500ml，分成4份，分别为50ml、50ml、50ml和350ml；将卵磷脂加入研钵中，加煮沸水50ml，研磨，混合均匀，混悬液转移至锥形瓶中；将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第1次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中；将煮沸水50ml，加入所述研钵中，清洗研钵第2次，将清洗后混悬液转移至所述锥形瓶中，得到卵磷脂混悬液；将聚山梨酯80加入煮沸水350ml，得到聚山梨酯80溶液；将所述卵磷脂混悬液和聚山梨酯80溶液混合，得到卵磷脂-聚山梨酯80混悬液；将所述氯化钠-蛋白胨溶液和卵磷脂-聚山梨酯80混悬液混合，得到第一溶液；将所述第一溶液分装，灭菌；将氯化镁加入100ml水溶解，得到第二溶液；将所述第二溶液灭菌；将第一溶液和第二溶液按比例混合，得到一种用于氧氟沙星滴眼液抑菌效力检查的中和稀释剂。
5.一种权利要求1-3中任意一项所述的中和稀释剂在氧氟沙星滴眼液的抑菌效力检查中的应用。
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