CN116023525A - 一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑位(1,4‑二取代‑1,2,3‑三唑)修饰的壳聚糖衍生物及其制备方法和应用。本发明采用双亲性的咪唑磺酰叠氮试剂与壳聚糖反应制备叠氮基壳聚糖，再通过点击反应引入1,2,3‑三唑环，最终得到2‑位(1,4‑二取代‑1,2,3‑三唑)修饰的壳聚糖衍生物。本发明涉及的制备方法采用的原料廉价、反应条件温和、操作简单、收率较高；产物经过酶解后具有良好的抗菌效果。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌材料技术领域，具体涉及2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
壳聚糖来自天然多糖甲壳素的脱乙酰的产物，具有绿色环保、可被酶降解等优点。壳聚糖在聚合度较低的时又称为壳寡糖，具有较好的水溶性，有一定的抗菌性，但寡糖在又同时作为良好的营养物质，在较高浓度时有利于细菌的生长。因此，有必要对壳聚糖进一步修饰提高其抑菌活性，壳聚糖上的活性基团的羟基和氨基都可进行酰化和酯化等反应，有较大的化学改性和结构修饰空间。
1,2,3-三唑环的衍生物大量用于医药中间体的合成，以其杀菌谱广、低毒、低抗性及化学结构多样性等特点，在杀菌剂中占有非常重要的地位。在还原剂和/或稳定配体存在下，叠氮化试剂和炔烃之间在铜(I)催化下发生环加成反应形成类似酰胺键的稳定三唑部分1,4-二取代-1,2,3-三唑。在壳聚糖中引入1,2,3-三唑环，可显著提高壳聚糖的抑菌活性。如公开号为CN102718885A的发明专利提供了一种壳聚糖1,2,3-三唑类衍生物及其制备方法，以氯乙酰化壳聚糖和叠氮化钠为原料生成壳聚糖叠氮衍生物，在硫酸铜与抗坏血酸的催化下，与取代的炔丙酯反应生成壳聚糖1,2,3-三唑类衍生物，其中采用的叠氮化试剂为叠氮化钠，虽具有良好的稳定性，但脂溶性差，在常温下很难反应。
发明内容
本发明提供了一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物及其制备方法，采用双亲性的咪唑磺酰叠氮试剂制备叠氮基壳聚糖，在室温条件下更容易叠氮化，具有收率高，操作简单的优点。
本发明解决上述技术问题的方案如下：一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物，它的结构式如下所示：
其中，R＝H、CH3O-、CH3-、F、Cl、Br；n＝11-500。
如上述的2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，它的合成路线如下所示：
其中，R＝H、CH3O-、CH3-、F、Cl、Br；n＝11-500。
合成步骤为：1)将化合物1溶于第一溶剂中，室温下加入第一催化剂和碱搅拌，降温至0～5℃(冰浴条件下)加入化合物2，保温10-60min后，加热至室温搅拌反应，重结晶析出固体，过滤，干燥，透析后冻干，得到化合物3；
2)将化合物3溶于第二溶剂中，室温下加入第二催化剂和化合物4，室温搅拌反应，重结晶析出固体，过滤，干燥，透析后冻干，得到化合物I。
优选的，所述步骤1)中，化合物1、化合物2与第一催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.01～0.1。
优选的，所述步骤1)中，加热温度为20～30℃，反应时间为24～72h。
优选的，所述步骤1)中，第一催化剂为CuSO4·5H2O、Cu(PPh3)3Br中的一种；碱为三乙胺、吡啶中的一种；第一溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
优选的，所述步骤2)中，化合物3、化合物4、第二催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.01～0.1。
优选的，所述步骤2)中，反应温度为20～30℃，反应时间为24～72h。
优选的，所述步骤2)中，第二催化剂为CuSO4·5H2O、Cu(PPh3)3Br、抗坏血酸钠中的一种或几种的混合物；第二溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
如上所述2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物在制备抗菌材料中的应用。
优选的，所述抗菌材料对大肠杆菌的抑菌率为80-88％。
本发明的有益效果是：本发明提供的2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物经过酶降解后具有良好的抗大肠杆菌活性，其制备方法操作简单、反应条件温和、收率较高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明的2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物结构式图；
图2为本发明的2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物结构式和合成线路图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
当R＝H，壳聚糖衍生物I-1的合成线路如下：
合成步骤：1)2-叠氮基壳聚糖(化合物3)的制备：称取化学物1(177mg,1mmol)溶于二甲亚砜，加入0.2mL三乙胺，于0℃搅拌30分钟，分批加入1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(化合物2)，再加入五水硫酸铜(2.5mg,0.01mmol)，保温反应半小时后，恢复至室温，继续搅拌72小时后，加入大量石油醚(60-90℃沸程规格)，析出淡黄绿色固体。过滤，干燥后，透析，冷冻干燥后得到化合物3(202.2mg,收率为99.5％)。
2)化合物I-1的制备：称取2-叠氮基壳聚糖(203.2mg,1mmol)溶于二甲亚砜，加入(219.3mg,1.5mmol)苄基丙炔基醚(化合物4-1),加入催化剂Cu(PPh3)3Br(9.3mg,0.01mmol)，室温下搅拌24小时，加入大量石油醚(60-90℃沸程规格)，析出淡黄绿色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，干燥后得到壳聚糖衍生物I-1(281.2mg,收率为80.5％)。
对化合物I-1进行FTIR表征，结果如下：
3427cm-1(OH),2879cm-1(饱和CH)1645cm-1(苯环C＝C)1539cm-1(苯环C＝C),1368cm-1(糖环上C-O-C),1314cm-1(C-N),1069cm-1(伯醇C-O),768cm-1(＝C-H面外弯曲振动，苯环单取代),700cm-1(＝C-H面外弯曲振动，苯环单取代)。
实施例2
当R＝CH3O-，壳聚糖衍生物I-2的合成线路如下：
合成步骤：1)2-叠氮基壳聚糖(化合物3)的制备同实施例1中的步骤1)。
2)化合物I-2的制备：称取2-叠氮基壳聚糖(203.2mg,1mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺中，加入化合物4-2(193.8mg,1.1mmol)，加入催化剂Cu(PPh3)3Br(9.3mg,0.01mmol)室温下搅拌72小时，加入大量石油醚(60-90℃沸程规格)，析出淡黄绿色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，干燥后得到壳聚糖衍生物I-2(331.6mg,收率为87.4％)。
对化合物I-2进行FTIR表征，结果如下：
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实施例3
当R＝CH3-，壳聚糖衍生物I-3的合成线路如下：
合成步骤：1)2-叠氮基壳聚糖(化合物3)的制备同实施例1中的步骤1)。
2)化合物I-3：称取2-叠氮基壳聚糖(203.2mg,1mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺中,加入化合物4-3(246.3mg,1.5mmol),加入催化剂CuSO4·5H2O(2.5mg,0.01mmol)，抗坏血酸钠(2.0mg,0.01mmol)室温下搅拌24小时，加入大量石油醚(60-90℃沸程规格)，析出淡黄绿色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，干燥后得到壳聚糖衍生物I-3(290.7mg,收率为80.0％)。
对化合物I-3进行FTIR表征，结果如下：
3309cm-1(OH),2935cm-1,2887cm-1(饱和CH)1632cm-1(苯环C＝C)1534cm-1(苯环C＝C),1368cm-1(糖环上C-O-C),1314cm-1(C-N),1158cm-1,1067cm-1(伯醇C-O),1032cm-1(炔醚上C-O-C)，900cm-1(＝C-H面外弯曲振动，苯环对位取代)。
实施例4
当R＝F，壳聚糖衍生物I-4的合成线路如下：
合成步骤：1)2-叠氮基壳聚糖(化合物3)的制备同实施例1中的步骤1)。
2)化合物I-4的制备：称取2-叠氮基壳聚糖(203.2mg,1mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺，加入化合物4-4(246.3mg,1.5mmol)，加入催化剂CuSO4·5H2O(2.5mg,0.01mmol)，抗坏血酸钠(2.0mg,0.01mmol)室温下搅拌72小时，加入大量石油醚(60-90℃沸程)，析出淡黄绿色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，干燥后得到壳聚糖衍生物I-4(286.5mg,收率为78.0％)。
对化合物I-4进行FTIR表征，结果如下：
3452cm-1(OH),2926cm-1,2863cm-1(饱和CH)1649cm-1(苯环C＝C)1415cm-1(苯环C＝C),1374cm-1(糖环上C-O-C),1322cm-1(C-N),1254cm-1,1082cm-1(伯醇C-O),1023cm-1(炔醚上C-O-C)，887cm-1(＝C-H面外弯曲振动，苯环对位取代)。
实施例5
当R＝Cl，壳聚糖衍生物I-5的合成线路如下：
合成步骤：1)2-叠氮基壳聚糖(化合物3)的制备同实施例1中的步骤1)。
2)化合物I-5的制备：称取2-叠氮壳聚糖(203.2mg,1mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺，加入化合物4-5(270.9mg,1.5mmol)，加入催化剂CuSO4·5H2O(2.5mg,0.01mmol)，抗坏血酸钠(2.0mg,0.01mmol)室温下搅拌24小时，加入大量石油醚(60-90℃沸程)，析出淡黄绿色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，干燥后得到壳聚糖衍生物I-5(261mg,收率为68.0％)。
对化合物I-5进行FTIR表征，结果如下：
3419cm-1(OH),2935cm-1,2863cm-1(饱和CH)1645cm-1(苯环C＝C)，1550cm-1(苯环C＝C),1368cm-1(糖环上C-O-C),1318cm-1(C-N),1154cm-1,1058cm-1(伯醇C-O),1046cm-1(炔醚上C-O-C)，891cm-1(＝C-H面外弯曲振动，苯环对位取代)。
实施例6
当R＝Br，壳聚糖衍生物I-6的合成线路如下：
合成步骤：1)2-叠氮基壳聚糖(化合物3)的制备同实施例1中的步骤1)。
2)化合物I-6的制备：称取2-叠氮壳聚糖(203.2mg,1mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺,加入化合物4-6(337.6mg,1.5mmol)，加入催化剂CuSO4·5H2O(2.5mg,0.01mmol)，抗坏血酸钠(2.0mg,0.01mmol)室温下搅拌24小时，加入大量石油醚(60-90℃沸程规格)，析出淡黄绿色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，干燥后得到化合物I-6(278.4mg,收率为65.0％)。
化合物I-6经过FTIR表征，结果如下：
3419cm-1(OH),2933cm-1,2885cm-1(饱和CH)1643cm-1(苯环C＝C)，1550cm-1(苯环C＝C),1368cm-1(糖环上C-O-C),1318cm-1(C-N),1154cm-1,1057cm-1(伯醇C-O),1046cm-1(炔醚上C-O-C)，901cm-1(＝C-H面外弯曲振动，苯环对位取代)。
实施例7抑菌活性测定
1)壳聚糖酶粗液的制备
称量30g粉状酶样品(壳聚糖酶含量68％)，加70mL蒸馏水溶解，搅拌静置，充分的浸泡3h。再用离心机离心，设置转速为4000r/min，离心20min，得到黄色的上清液。将含酶上清液封装好，将其保存在4℃的冰箱中。
2)化合物I-1～I-6(壳聚糖衍生物)的酶解
称取实施例1-6制备的化合物I-1～I-6固体样品，分别在pH为5.8的HAc-NaAc缓冲溶液1mL进行溶解。配制成相应的20mmol/L浓度样品I-1～I-6，加入2mL已经激活的壳聚糖酶粗液，再在50℃下，水解约100分钟以后，加热温度到100℃，灭活降解样品I-1～I-6中的酶。之后选择对试样I-1～I-6进行离心处理(转速为4000r/min，时间5-10min)。离心后取上层清液向有大肠杆菌的LB培养基中加入降解后样品溶液I-1～I-6；向有大肠杆菌的LB培养基加入pH为5.8的HAc-NaAc缓冲溶液1mL，设置为空白样，将空白样和样品溶液I-1～I-6在恒温培养箱中培养24h(培养温度为37℃)，测定各样品中菌落的直径，根据以下公式计算抑菌率，结果如表1所示。
抑菌率(％)＝[(试样外径-试样内径)-(空白样外径-空白样内径)]/(试样外径-试样内径)＝[(试样外径-空白样外径)]/(试样外径-试样内径)]×100％。
表1壳聚糖衍生物I-1～I-6的酶解后的抑菌活性
上述生物活性测试结果表明：R＝CH3O(I-2)，CH3(I-3)供电子基团时，抑菌活性略强于F(I-4),Cl(I-5),Br(I-6)等吸电子基团。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；凡本行业的普通技术人员均可按说明书附图所示和以上所述而顺畅地实施本发明；但是，凡熟悉本专业的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时,凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物，其特征在于，它的结构式如下所示：
其中，R＝H、CH3O-、CH3-、F、Cl、Br；n＝11-500。
2.一种如权利要求1所述的2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，它的合成路线如下所示：
其中，R＝H、CH3O-、CH3-、F、Cl、Br；n＝11-500；
合成步骤为：1)将化合物1溶于第一溶剂中，室温下加入第一催化剂和碱搅拌，冰浴外浴条件下加入化合物2，保温10-60min后，加热至室温搅拌反应，重结晶析出固体，过滤，干燥，透析后冻干，得到化合物3；
2)将化合物3溶于第二溶剂中，室温下加入第二催化剂和化合物4，室温搅拌反应，重结晶析出固体，过滤，干燥，透析后冻干，得到化合物I。
3.根据权利要求2所述一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物1、化合物2与第一催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.01～0.1。
4.根据权利要求2所述一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加热温度为20～30℃，反应时间为24～72h。
5.根据权利要求2所述一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，第一催化剂为CuSO4 .5H2O、Cu(PPh3)3Br中的一种；碱为三乙胺、吡啶中的一种；第一溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求2所述一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，化合物3、化合物4、第二催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.01～0.1。
7.根据权利要求2所述一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，反应温度为20～30℃，反应时间为24～72h。
8.根据权利要求2所述一种2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，第二催化剂为CuSO4 .5H2O、Cu(PPh3)3Br、抗坏血酸钠中的一种或几种的混合物；碱为三乙胺、吡啶中的一种；第二溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
9.一种如权利要求1所述2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物在制备抗菌材料中的应用。
10.如权利要求9所述2-位(1,4-二取代-1,2,3-三唑)修饰的壳聚糖衍生物在制备抗菌材料中的应用，其特征在于，所述抗菌材料对大肠杆菌的抑菌率为80-90％。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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