CN102639627A - 聚合物载体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种聚合物载体，其特征在于所述聚合物为6-氨基6-脱氧壳聚糖。本发明还提供金属固定的6-氨基6-脱氧壳聚糖，其更特别地包含通过席夫碱配体络合至6-氨基6-脱氧壳聚糖的所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe中的一种。

Description

聚合物载体
技术领域
本发明涉及一种新型聚合物载体及其制备方法。
背景技术
聚合物载体是其上化学键接、固定、分散或缔合官能分子(例如试剂或催化剂)的聚合物。聚合物载体通常为通常通过悬浮聚合以珠状形式制得，或从天然源分离的网状聚合物。引入聚合物载体的活性位点的位置取决于聚合物载体的类型。在溶胀凝胶珠状聚合物载体中，活性位点均匀分布于整个珠中，而在大孔珠状聚合物载体中，活性位点主要位于大孔的内表面上。天然聚合物可能具有任一属性。
为了从聚合物(通常称作聚合物骨架)分离活性试剂或催化剂，可引入连接体。连接体可为配体形式，且通常作为双官能部分或分子引入，所述双官能部分或分子在一端对聚合物反应性，在另一端对负载的官能分子(例如试剂、催化剂或蛋白质)反应性。连接体也可例如为由与金属的非共价/离子相互作用取代的螯合物。因此，连接体使得聚合物骨架和溶液(反应物悬浮其中)中的反应物之间的非选择性相互作用的可能性达到最小。
在本说明书中，“连接体”应具有其最宽泛的含义，并应包括用于将官能分子偶联或键合至聚合物的分子或化合物。
显然地，聚合物载体的一种用途为催化剂的制备，其中催化材料负载在聚合物上。
有机卤化物与烯烃和用于碳-碳键形成的有机硼酸的钯催化的交叉偶联反应在化学工业和研究中特别有用。从所述钯催化的交叉偶联反应的发现之日起，其已发展成制备生物活性官能化联苯的一般技术，所述生物活性官能化联苯为药物发现、制药和农业化合物中的重要中间体或产物。
在历史上，钯络合物(例如[Pd(OAc)2]和[Pd(PPh3)Cl2])被广泛用作交叉偶联反应中的均相催化剂体系。然而，这些均相催化剂体系存在与活性催化剂的分离和回收以及高温下的不稳定性相关的问题。迄今为止，这些缺点限制了工业利用。从过程开发的角度来看，均相催化剂需要通常无法大量获得的昂贵的膦配体(以产生活性催化剂)。当使用均相催化剂时无法避免产物的金属污染。这特别在制药工业中是不期望的结果。因此，出于经济和环境管理的原因，需要开发用于回收活性催化剂的改进的且实用的策略。
与均相催化剂有关的大多数问题可通过将催化剂或催化剂前体固定在具有良好溶剂化属性的聚合物载体上而解决。将过渡金属催化剂负载于不溶性或可溶性聚合物载体上可例如改进稳定性而不损害催化剂的活性和选择性。负载催化剂也允许催化剂的简化回收和再利用以及活性位点的物理分离，由此使催化剂的自身破坏达到最小。
由于通过固定于固体载体上将均相催化剂多相化的固有优势，已对其开发付出大量努力。然而，这些报道的催化剂大部分基于合成有机聚合物载体(例如聚苯乙烯、聚乙二醇等)和无机载体(例如二氧化硅、氧化铝和其他金属氧化物)，包括市售负载催化剂，如在氧化铝上的[(PPh3)4Pd]-交联的聚苯乙烯支载(bound)和Pd0。对环境友好的可持续化学的开发的最近的努力已导致使用生物聚合物作为催化剂载体。生物聚合物易于在自然界获得，并可用作许多试剂和催化剂的合适载体，由此提供可再生、生物可降解和无毒性的优势。已研究生物聚合物(如纤维素、明胶和淀粉)作为催化剂载体。近年来，也已研究了可供选择的聚合物化学和壳聚糖的官能化可能性。
甲壳质为世界上仅次于纤维素的第二丰富的天然生物聚合物。其为由β-1，4-连接的N-乙酰基葡萄糖胺残基组成的多相多糖，所述β-1，4-连接的N-乙酰基葡萄糖胺残基以反平行(α)、平行(β)或混合(γ)束的形式排列，α构型最为丰富。其也是包含氨基糖的最丰富的天然多糖。所述丰度以及其衍生物壳聚糖的特定化学提供了一系列可能应用。甲壳质和壳聚糖已发现在已进入市场的多种产品中的应用。该材料在全球可广泛获得，且出现各种级别并来自许多来源。
壳聚糖通过丰富的生物聚合物甲壳质的脱乙酰作用制得，甲壳质是甲壳纲动物的外骨骼和藻类细胞壁的关键组分。其已显示出具有令人感兴趣的生物杀虫、抗菌和抗癌性质，并已被成功用于食品和水处理中。
壳聚糖易于转变为膜或纤维，并被发现作为金属吸附剂、在医学和药物递送中的应用。其手性、在改性之后在许多有机溶剂中的可变溶解度和从稀酸铸塑成膜和纤维的能力使得壳聚糖成为催化剂载体的优良候选。事实上已知数个使用壳聚糖作为载体的催化体系。已进行壳聚糖的官能化以提供配位位点，并且这已提供用于氧化、烯烃的环丙烷化、Suzuki和Heck交叉偶联反应的催化剂。
由于天然甲壳质的较差水溶性(壳聚糖更是如此)，合意的是发现壳聚糖的水溶性衍生物。已提议许多策略将极性基团缀合至壳聚糖的6-羟基和/或2-氨基官能团。Satoh等人(T.Satoh，H.Kano，M.Nakatani，N.Sakairi，S.Shinkai和T.Nagasaki，Carbohydr.Res.，2006，341，2406-2413)首次报道了用作基因载体的改性壳聚糖(6-脱氧6-氨基壳聚糖)的制备。报道的步骤涉及合成N-邻苯二甲酰基-壳聚糖形式的2-氨基保护的壳聚糖。已保护氨基后，可将壳聚糖的6-羟基选择性地转化为6-氯代亚甲基聚合物、6-溴代亚甲基聚合物或6-碘代亚甲基聚合物。用叠氮基团取代卤素继而对其进行还原产生6-脱氧6-氨基壳聚糖。
然而，将使用上述现有技术途径的聚合物合成放大是不切实际的，因为其需要相对更大的试剂质量传递并导致差的产品品质。除了6-氨基6-脱氧壳聚糖在基因转移中的上述作用之外，未提议6-氨基6-脱氧壳聚糖的另外的应用。
发明目的
本发明的目的是提供一种新型聚合物载体及其制备方法。
发明内容
根据本发明，提供了一种聚合物载体，其特征在于所述聚合物为6-氨基6-脱氧壳聚糖。
本发明的另外的特征提供了待在所述聚合物的至少一些胺基上，优选大多数胺基上提供的连接体；待作为异双官能部分引入的连接体；能够在一端与所述聚合物骨架的氨基共价偶联，并在另一端与官能分子或蛋白质共价偶联的异双官能部分；以及包括如下的异双官能部分：琥珀酰亚胺基乙酰硫代乙酸酯、琥珀酰亚胺基反式-4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯、琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺、N-((2-吡啶二硫代)乙基)-4-叠氮水杨酰胺、4-叠氮-2，3，5，6-四氟苯甲酸、琥珀酰亚胺酯、二苯甲酮-4-马来酰亚胺、二苯甲酮-4-异硫氰酸酯、4-苯甲酰苯甲酸、琥珀酰亚胺酯、碘代乙酰胺叠氮化物、碘代乙酰胺炔烃、叠氮(PEO)4丙酸、琥珀酰亚胺酯、炔烃、琥珀酰亚胺酯、α-马来酰亚胺乙酸-NHS、2-马来酰亚胺乙胺·TFA、3-马来酰亚胺丙酸NHS、3-马来酰亚胺丙酸-PFP酯、4-马来酰亚胺丁酸NHS、6-马来酰亚胺己酸NHS、6-[N-(6-马来酰亚胺己酰基)]己酸NHS、6-马来酰亚胺己酸磺基-NHS、6-马来酰亚胺己酸(2-硝基-4-磺基)苯酯钠盐、11-马来酰亚胺十一烷酸磺基-NHS、琥珀酰亚胺基6-[(3-马来酰亚胺)丙酰氨基]-己酸酯、LC-SMPH、b-马来酰亚胺丙酸酰肼、e-马来酰亚胺己酸酰肼、11-马来酰亚胺十一烷酸酰肼、3-马来酰亚胺丙酸、4-马来酰亚胺丁酸、6-马来酰亚胺己酸、11-马来酰亚胺十一烷酸、SMCC、磺基-SMCC、SMCC酰肼、LC-SMCC、m-马来酰亚胺苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺、磺基-MBS-1、p-马来酰亚胺苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基磺酰基)苯甲酸酯、N-琥珀酰亚胺基-(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸酯、磺基-SIAB、p-马来酰亚胺苯基异氰酸酯、N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代乙酸酯、N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代丙酸酯、琥珀酰亚胺基3-溴乙酰氨基)丙酸酯、琥珀酰亚胺基碘代乙酸酯、琥珀酰亚胺基溴代乙酸酯、琥珀酰亚胺基4-(p-马来酰亚胺苯基)丁酸酯、琥珀酰亚胺基-p-甲酰基-苯甲酸酯、吡啶二硫代乙胺盐酸盐、4-(N-马来酰亚胺)二苯甲酮、4-(N-琥珀酰亚胺基羧基)二苯甲酮、4-(N-碘代乙酰基)二苯甲酮、(N-琥珀酰亚胺基3-[2-吡啶二硫代]丙酸酯)、(3-[2-吡啶二硫代]丙酰肼)、琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]己酸酯、磺基-琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]己酸酯、琥珀酰亚胺基-4-[2-(叔丁氧羰基)肼基]苯甲酸酯、琥珀酰亚胺基-4-[2-(叔丁氧羰基)肼基]乙酸酯、2-亚氨基硫烷盐酸盐、S-乙酰巯基琥珀酸酐、6-(N-三氟乙酰基)己酸NHS、6-(N-t-BOC)己酸NHS、琥珀酰亚胺基-6-(碘代乙酰基)氨基己酸酯和甲基N-琥珀酰亚胺基己二酸酯。
或者提供了包括能够适度偶联至聚合物氨基官能团的双官能分子的连接体；能够在固定至聚合物之后络合金属的双官能分子；包括所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn和Fe的金属；作为醛、能够席夫碱偶联的双官能分子；和包括如下的醛连接体(配体或螯合物)：
Figure BDA0000142881470000051
本发明进一步提供了6-氨基6-脱氧壳聚糖作为聚合物载体的用途。
本发明还提供了包括6-氨基-6-脱氧壳聚糖的化合物，其特征在于所述6-氨基6-脱氧壳聚糖用作与其缔合的官能分子的聚合物载体。
本发明的另一特征提供了用作载体以固定官能金属的6-氨基6-脱氧壳聚糖；以及包括所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe的固定金属。
本发明的另外的特征提供了通过螯合物待络合至6-氨基6-脱氧壳聚糖的金属；以及包括席夫碱配体的螯合物。
本发明进一步提供了一种包含金属固定的6-氨基6-脱氧壳聚糖的催化剂。
本发明的另外的特征提供了选自所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe的固定金属；通过螯合物待络合至6-氨基6-脱氧壳聚糖的金属；以及包括席夫碱配体的螯合物。
本发明又进一步提供了一种制备金属固定的6-氨基6-脱氧壳聚糖的方法，包括通过含醛配体的彻底反应制备6-氨基6-脱氧壳聚糖席夫碱，继而在合适的溶剂中与金属前体反应并混合直至反应完全。
本发明的另外的特征提供了作为质子或非质子极性溶剂的溶剂，包括水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和嘧啶；以及通过将6-氨基6-脱氧壳聚糖添加至合适的醛和适合的溶剂直至反应完全而制备的6-氨基6-脱氧壳聚糖席夫碱配体。
本发明又进一步提供了一种制备6-氨基6-脱氧壳聚糖的方法，其包括转化N-邻苯二甲酰基-壳聚糖的6-羟基以获得6-对甲苯磺酸酯，用叠氮化物取代6-对甲苯磺酸酯以获得6-叠氮聚合物，以及还原6-叠氮聚合物以产生6-脱氧6-氨基壳聚糖。
具体实施方式
通过本发明提供了一种新型聚合物载体，其特征在于所述聚合物为6-氨基6-脱氧壳聚糖。6-脱氧6-氨基壳聚糖由单体6-脱氧6-氨基葡萄糖胺形成，并通常具有100-10000kDa之间的分子量范围。两种相对反应性的部分存在于所述单体上，即羟基和胺基。羟基具有略微不同的反应性，但可通过在壳聚糖的乙酰化或脱乙酰化单体上的醚化或酯化而被官能化。壳聚糖的脱乙酰化单体的伯胺易于在中等pH下反应。这些合成方法提供了具有不同于初始壳聚糖聚合物的性质的新型壳聚糖化合物。6-脱氧6-氨基壳聚糖提供了两种用于官能化的适度反应性的胺。此外，6-脱氧6-氨基壳聚糖的固有溶解度促进了在大范围溶剂中的反应性。能够形成类似结构的其他水溶性聚合物包括纤维素和PEG-PLA共聚物。然而，缀合通过羟基产生，其需要严苛的合成方法且不提供正交保护-脱保护策略的选择。
根据一个优选的具体实施方案，根据本发明的6-脱氧6-氨基壳聚糖的聚合物载体具有如下形式：
Figure BDA0000142881470000061
优选地，p和n相对于m较小，产生高度取代的聚合物。X表示连接体，其为初始双官能的，并固着至聚合物胺基。所述连接体的剩余封端部分因此可用于进一步偶联至官能分子Y。因此，双官能连接体在一端对聚合物骨架的氨基官能团具有反应性，在相对一端对属于官能分子的可供选择的官能团具有反应性。在本说明书中，“官能分子”应具有其最宽泛的含义，并包括需要负载于聚合物上的反应性分子、金属或蛋白质，且包括封端分子。
根据本发明的一个具体实施方案，连接体可为异双功能部分，所述异双功能部分能够在一端共价偶联至聚合物骨架，在另一端共价偶联至官能分子。这种异双功能部分包括但不限于如下：
琥珀酰亚胺基乙酰硫代乙酸酯，
琥珀酰亚胺基反式-4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯，
琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯，
乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺，
N-((2-吡啶二硫代)乙基)-4-叠氮水杨酰胺，
4-叠氮-2，3，5，6-四氟苯甲酸，
琥珀酰亚胺酯，
二苯甲酮-4-马来酰亚胺，
二苯甲酮-4-异硫氰酸酯，
4-苯甲酰苯甲酸，
琥珀酰亚胺酯，
碘代乙酰胺叠氮化物，
碘代乙酰胺炔烃，
叠氮(PEO)4丙酸，
琥珀酰亚胺酯，
炔烃，
琥珀酰亚胺酯，
α-马来酰亚胺乙酸-NHS，
2-马来酰亚胺乙胺·TFA，
3-马来酰亚胺丙酸NHS，
3-马来酰亚胺丙酸-PFP酯，
4-马来酰亚胺丁酸NHS，
6-马来酰亚胺己酸NHS，
6-[N-(6-马来酰亚胺己酰基)]己酸NHS，
6-马来酰亚胺己酸磺基-NHS，
6-马来酰亚胺己酸(2-硝基-4-磺基)苯酯钠盐，
11-马来酰亚胺十一烷酸磺基-NHS，
琥珀酰亚胺基6-[(3-马来酰亚胺)丙酰氨基]-己酸酯，
LC-SMPH，
b-马来酰亚胺丙酸酰肼，
e-马来酰亚胺己酸酰肼，
11-马来酰亚胺十一烷酸酰肼，
3-马来酰亚胺丙酸，
4-马来酰亚胺丁酸，
6-马来酰亚胺己酸，
11-马来酰亚胺十一烷酸，
SMCC，
磺基-SMCC，
SMCC酰肼，
LC-SMCC，
m-马来酰亚胺苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺，
磺基-MBS-1，
p-马来酰亚胺苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺，
琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基磺酰基)苯甲酸酯，
N-琥珀酰亚胺基-(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸酯，
磺基-SIAB，
p-马来酰亚胺苯基异氰酸酯，
N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代乙酸酯，
N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代丙酸酯，
琥珀酰亚胺基3-溴乙酰氨基)丙酸酯，
琥珀酰亚胺基碘代乙酸酯，琥珀酰亚胺基溴代乙酸酯，
琥珀酰亚胺基4-(p-马来酰亚胺苯基)丁酸酯，
琥珀酰亚胺基-p-甲酰基-苯甲酸酯，
吡啶二硫代乙胺盐酸盐，
4-(N-马来酰亚胺)二苯甲酮，
4-(N-琥珀酰亚胺基羧基)二苯甲酮，
4-(N-碘代乙酰基)二苯甲酮，
(N-琥珀酰亚胺基3-[2-吡啶二硫代]丙酸酯)，
(3-[2-吡啶二硫代]丙酰肼)，
琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]己酸酯，
磺基-琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]己酸酯，
琥珀酰亚胺基-4-[2-(叔丁氧羰基)肼基]苯甲酸酯，
琥珀酰亚胺基-4-[2-(叔丁氧羰基)肼基]乙酸酯，
2-亚氨基硫烷盐酸盐，
S-乙酰巯基琥珀酸酐，
6-(N-三氟乙酰基)己酸NHS，
6-(N-t-BOC)己酸NHS，
琥珀酰亚胺基-6-(碘代乙酰基)氨基己酸酯，以及
甲基N-琥珀酰亚胺基己二酸酯。
根据本发明的另一具体实施方案，连接体也可为提供适度偶联至聚合物的氨基官能团的机会的双官能分子，从而使其能够与金属络合。所述双官能分子包括席夫碱配体。席夫碱配体的例子包括但不限于：
Figure BDA0000142881470000091
可使用席夫碱配体负载于聚合物上的金属(M)包括所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe。所得络合物具有如下通式：
Figure BDA0000142881470000092
Z＝O、N或S。
这些金属络合物可被称作金属固定的6-脱氧6-氨基壳聚糖，并代表本发明的另一方面。本发明进一步提供了所述金属固定的6-脱氧6-氨基壳聚糖化合物作为催化剂的用途。
本发明进一步提供了一种制备金属固定的6-氨基6-脱氧壳聚糖的方法，其包括通过含醛配体的彻底反应制备6-氨基6-脱氧壳聚糖席夫碱，继而在合适的溶剂中与金属前体反应并混合直至反应完全。席夫碱反应是醛和胺之间的反应，其中醛是连接体分子的部分，且胺基指6-脱氧6-氨基壳聚糖的6-氨基和2-氨基。
6-脱氧6-氨基壳聚糖-席夫碱配体或聚合物载体通过将6-脱氧6-氨基壳聚糖添加至合适的醛并在甲醇和乙酸中回流混合物而制得。在反应完全之后，6-脱氧6-氨基壳聚糖-席夫碱配体通过过滤收集，并分别用蒸馏水、乙醇继而丙酮彻底清洗。然后产物在真空下在60℃下干燥8小时。如下实施例说明了该过程：
6-脱氧6-氨基壳聚糖-2-吡啶亚胺的制备[PS1]
6-脱氧6-氨基壳聚糖(400mg)和2-吡啶甲醛(1.20ml，12.53mmol)在甲醇(30ml)和乙酸(3ml)中回流10小时。产物作为棕色固体获得。产量，(241mg，60％)。FT-IR(KBr)：3434v(OH)，2919v(C-H)，1648v(C＝N)，1591v(吡啶基C＝N)，1569v(芳族C＝C)，1154-1069v(吡喃糖)，777cm-1v(芳族C-H)。元素分析，发现：C，50.08；H，5.89；N，9.10。
6-脱氧6-氨基壳聚糖-2(二苯基膦)亚胺的制备[PS2]
6-脱氧6-氨基壳聚糖(500mg)和2-(二苯基膦)苯甲醛(142mg，0.490mmol)在甲醇(30ml)和乙酸(3ml)中回流10小时。产物作为橙色固体获得。产量，(324mg，65％)。FT-IR(KBr)：3436v(OH)，2913v(C-H)，1639v(C＝N)，1154-1023v(吡喃糖)，697v(芳族C＝C)，1154-1069v(吡喃糖)，777cm-1v(芳族C-H)。元素分析，发现：C，45.66；H，6.22；N，7.28。
6-脱氧6-氨基壳聚糖-水杨醛亚胺的制备[PS3]
6-脱氧6-氨基壳聚糖(200mg)和水杨醛(0.60ml，5.64mmol)在甲醇(30ml)和乙酸(3ml)中回流10小时。产物作为深橙色固体获得。产量，(120mg，60％)。FT-IR(KBr)：3420v(OH)，2884v(C-H)，1631v(C＝N)，1577v(C＝C)，1278v(酚类C-O)，1150-1020v(吡喃糖)，754cm-1v(芳族C-H)。元素分析，发现：C，55.86；H，5.87；N，5.88。
在该具体实施方案的催化剂中，金属固定的6-脱氧6-氨基壳聚糖化合物由6-脱氧6-氨基壳聚糖-席夫碱配体，通过在室温下使这些聚合物载体与金属前体在丙酮中混合超过48小时而制得。在反应之后，负载的席夫碱催化剂通过过滤收集，分别用蒸馏水、乙醇继而丙酮(各自50ml)清洗，然后在真空下在60℃下干燥8小时。如下实施例说明了该过程。
6-脱氧6-氨基壳聚糖-2-吡啶亚胺-Pd催化剂的制备[Pd1]
6-脱氧-6-氨基壳聚糖-席夫碱6-脱氧6-氨基壳聚糖-2-吡啶亚胺(200mg，0.02mmol)和[PdCl2(COD)](17mg，0.06mmol)在丙酮中混合。产物作为深黄色固体获得。产量，(218mg，91％)。FT-IR(KBr)：3419v(OH)，2918v(C-H)，1639v(C＝N)，1595v(吡啶基C＝N)，1566v(芳族C＝C)，1152-1066v(吡喃糖)，775cm-1v(芳族C-H)。元素分析，发现：C，44.08；H，5.70；N，7.42。ICP-MS(Pd)：0.121mmolg-1。
6-脱氧6-氨基壳聚糖-2(二苯基膦)亚胺-Pd催化剂的制备[Pd2]
6-脱氧-6-氨基壳聚糖-席夫碱6-脱氧6-氨基壳聚糖-2(二苯基膦)亚胺(350mg，0.035mmol)和[PdCl2(COD)](15mg，0.052mmol)在丙酮中混合。产物作为深橙色固体获得。产量，(100mg，67％)。FT-IR(KBr)：3428v(OH)，2920v(C-H)，1638v(C＝N)，1576v(芳族C＝C)，1152-1021v(吡喃糖)，667cm-1v(芳族C-H)。元素分析，发现：C，42.08；H，6.50；N，4.12。ICP-MS(Pd)：0.123mmolg-1。
这些过程可示意性表示如下：
Figure BDA0000142881470000121
使用UV，通过测量增加量(0.5-11.0x10-6 M，在甲醇中)的醛的吸光度而确定连接体或配体位点在催化剂上的装载。(2-嘧啶甲醛)和2(二苯基膦)苯甲醛产生线性(R＝0.995)校准曲线。因此，一旦用稀HCl解离，则测量负载的亚胺的吸光度并将其用于确定如表1所示的亚胺装载。
使用等式DS＝ΔC/N/{MC/N(1-DA)]由元素分析结果计算取代度(DS)，其中ΔC/N为在衍生物和在初始原料(壳聚糖或6-脱氧-6-氨基壳聚糖)中这些元素的C/N百分比差值，MC/N为C与N的摩尔质量比，且DA为原料的乙酰化程度。可能由于在生物聚合物中的残留水分子，该等式略微高估由UV分析获得的值。
Figure BDA0000142881470000122
Figure BDA0000142881470000131
使用ICP-MS确定金属装载，如表2所示，结果显示0.121(Pd1)和0.123mmolg-1(Pd2)的Pd装载。因此对于负载的Pd催化剂，大约60％(Pd1)和62％(Pd2)的配体被金属占据。通常，在负载的催化剂上的Pd装载水平与文献中的类似催化剂相当。
Figure BDA0000142881470000132
催化剂Pd1和Pd2形成平均尺寸80-120nm的纳米尺寸Pd粒子。通过TEM成像可见的Pd粒子的存在可暗示在生物聚合物上埃尺寸的分子PdII位点之间的分子间相互作用，从而产生纳米尺寸粒子。
壳聚糖负载的Pd0催化剂按照现有技术方案制备，并随后通过X射线衍射进行分析。如其衍射图中的Pd0特征峰(2θ＝40°、45°、68°和80°)所示，结晶Pd0存在于还原的催化剂中。在催化剂(Pd1和Pd2)的衍射图中未观察到Pd峰，暗示着Pd以无定形态存在于聚合物载体上。
催化剂Pd1和Pd2通过在空气中的热重分析(TGA)进行热分析。热重分析表明，催化剂直至240℃稳定，其后由于生物聚合物的降解而观察到显著的重量损失。因此催化剂能够承受至多略低于240℃的高反应温度。在降解之前观察到催化剂3.5-5.0％的重量损失，这归因于水的解吸。
催化剂Pd1和Pd2的活性在根据如下反应式进行的芳基卤与苯基硼酸的Suzuki-Miyaura反应中检测：
Figure BDA0000142881470000141
在与文献报道的条件类似的条件下(143℃)，催化剂Pd1产生85％的产量。当改变反应温度时(143℃，130℃和95℃)，观察到使用催化剂Pd2的Suzuki-Miyaura交叉偶联的最佳温度为130℃。然后，在该温度下进行所有其他反应，得到良好的催化活性(4.4x10-5mol％使用的Pd)，如由表3所示的中等至高的TON所证实。催化剂的TON值比使用更多催化剂(以mol％计)的现有技术中所报道的值相对更高。
Figure BDA0000142881470000142
催化剂Pd1和Pd2通过简单过滤回收，并用水、乙醇继而丙酮清洗并烘箱干燥。催化剂可再使用至少五次而无显著的活性损失。活性损失在第六次运行中发现，这可能是由于催化剂被封住活性Pd位点的废无机物和未反应的试剂毒化或污染。
热过滤试验停止了催化反应，通过所述热过滤试验在反应开始之后5分钟滤出催化剂，继而使滤液返回至反应温度。该试验有效证明了负载催化剂的多相性质而并无可测得的均相贡献。此外，通过ICP-MS分析未在该混合物中检测出Pd。Pd与6-脱氧6-氨基壳聚糖负载的席夫碱配体的配位未显示出Pd沥滤至产物中的证据。这提供了6-脱氧6-氨基壳聚糖用作PdII催化剂前体的良好支架的证据。
也在与Suzuki-Miyaura反应所使用的类似温度条件下研究Heck交叉偶联反应。这些反应根据如下通式进行：
如表4所示，使用催化剂Pd1和碘代苯和丙烯酸甲酯的反应在4小时内在130℃下产生99％的反式-苯丙烯酸甲酯。
Figure BDA0000142881470000152
使用催化剂Pd2也完成了苯乙烯和碘代苯的偶联，分别以1086的良好TON产生90％的反式-芪。因此，前述催化反应导致反式异构体产物的配向性形成，这通过GC分析和NMR谱证实。使用2-碘代苯获得偶联产物的差的产量。然而，当与用于未取代的碘代苯的市售聚苯乙烯负载催化剂相比时，催化剂Pd1和Pd2在类似反应条件下产生偶联产物的更好产量。
本发明的负载的Pd催化剂表现出对在二甲苯和含水乙醇溶剂中的Suzuki-Miyaura和Heck交叉偶联反应的高活性，而在反应产物中未检测到Pd。负载催化剂在低Pd装载(4.4x10-4mol％)下和在含水介质中展示出良好的活性。催化剂可易于从反应混合物(通过过滤)分离和回收并再利用多次。催化剂所展示的优势包括易于制备、高催化活性、稳定性、再利用性、多功能性(有机溶剂催化或含水溶剂催化)且无可测得的Pd沥滤。因此基于效率、环境管理和经济的理由，这些催化剂为交叉偶联反应中的可行性选择方案。
应理解，存在落入本发明范围内的许多其他催化剂，包括其他金属固定的6-脱氧-6-氨基壳聚糖化合物，和制备这些催化剂的方法。
根据本发明进一步提供了一种制备6-脱氧6-氨基壳聚糖的改进方法。该方法包括转化N-邻苯二甲酰基-壳聚糖的6-羟基以获得6-对甲苯磺酸酯，用叠氮化物取代6-对甲苯磺酸酯以获得6-叠氮聚合物，以及还原6-叠氮聚合物以产生6-脱氧6-氨基壳聚糖。该方法的一个具体实施方案如下进行：
邻苯二甲酰基壳聚糖
将邻苯二甲酸酐(18.0509g)溶解在包含5％(v/v)水的二甲基甲酰胺(DMF)(120mL)中。将所得溶液倒入含有低分子量壳聚糖(6.0159g)的烧瓶中。将混合物在回流下加热至120℃8小时。在反应完全之后，将所得浅棕色溶液倒入200mL冰水中，并在抽吸下过滤所得沉淀。过滤的沉淀用甲醇(300mL)清洗，滤液在UV下通过TLC检测未反应的邻苯二甲酸酐，直至不存在未反应的邻苯二甲酸酐。产物在抽吸下干燥并最终在真空下干燥至恒定质量，得到8.0157g浅褐色粉末。
IR(KBr)：v 3435.13(OH)，2922.12(CH2)，1778.37(酰亚胺C＝O)，1707.34(酰亚胺C＝O)，1197.52-1067.62(吡喃糖)，和720.49cm-1(邻苯二甲酰基-芳族)。
6-脱氧6-对甲苯酰N-邻苯二甲酰基壳聚糖
将N-邻苯二甲酰基-壳聚糖(3.0004g)溶解在吡啶(60mL)中，然后在冰浴中冷却。向该冷却的溶液中加入对甲苯酰磺酰氯(20.5391g)并在室温下搅拌混合物17小时。将所得粘性溶液加入冰水(400mL)中并获得沉淀。过滤沉淀并用乙醇和醚清洗，在真空下干燥至恒定质量，以获得5.1206g浅棕色粉末。
IR(KBr)：v 1777.79(酰亚胺C＝O)，1717.21(酰亚胺C＝O)，1388.54和1177.31(S＝O)，816.47和669.98cm-1(对苯基)
6-脱氧6-叠氮N-邻苯二甲酰基壳聚糖
将6-O-甲苯磺酰基邻苯二甲酰基-壳聚糖(4.5038g)加入NMP(350mL)，并向该溶液中加入叠氮化钠(NaN3)(8.4376g)。然后在氮气下在80℃下搅拌所得混合物4小时。在冷却后从所得混合物除去过量的NMP，并将溶液倒入乙醇(100mL)以形成沉淀。然后使所得混合物静置过夜以使沉淀沉积，并除去溶液的上层。向所得溶液中加入乙醇-水40％(v/v)(100mL)并离心(在10℃下10000rpm 7分钟)。然后丢弃上清液，沉淀用丙酮清洗、收集并在抽吸下干燥。然后在真空下干燥所得棕色粉末至恒定质量，得到2.1000g。
IR(KBr)：v 2100(叠氮)，1779.70(酰亚胺C＝O)，1713.04，1178.01-1060.64(吡喃糖)和721.13(邻苯二甲酰基-芳族)cm-1。
6-脱氧6-氨基壳聚糖
向6-脱氧6-叠氮-邻苯二甲酰基-壳聚糖(20g)的NMP(160mL)的溶液中加入TPP(33g)，并在氮气下在室温下搅拌反应15小时。然后用一水合肼(20mL)和水(140mL)进行处理，并在氮气下在100℃下继续搅拌额外的4小时。蒸发反应混合物中的过量的水，并将剩余混合物加入乙醇(300mL)。所得沉淀通过离心(100000rpm，7分钟，3次)收集，用乙醇清洗并通过抽吸过滤收集。将所得沉淀溶于去离子水中，并通过使用截断分子量为10kDa的透析袋超滤进行纯化。获得产物并冻干以获得22g白色材料。
IR(KBr)：v 1654和1590(NH2)，1054.33cm-1(吡喃糖)；1H NMR(300MHz，D2O)δ8.15(m，Ar-H)，4.59(m，1H，β-H1)，3.72(m，4H，H-3，H4，H5，H6)，和3.2(m，1H，H-2)
所述方法相对于现有技术方法的优势在于其易于放大并制备高品质的产物。然而对于本领域技术人员显而易见的是，存在落入本发明范围内的制备6-脱氧6-氨基壳聚糖的其他方法。
如上所述，6-脱氧6-氨基壳聚糖能够用作聚合物载体，且其作为聚合物载体的用途也形成本发明的部分。虽然已描述了金属固定的6-脱氧6-氨基壳聚糖催化剂，显而易见的是存在落入本发明范围内的作为聚合物载体的6-脱氧6-氨基壳聚糖的许多其他用途。
6-脱氧6-氨基壳聚糖作为聚合物载体具有许多优势。聚合物单元的天然6-羟基向6-氨基的转化允许催化剂装载加倍，因为其与天然壳聚糖相比具有几乎两倍的反应性氨基。所述更高的装载/单位质量预期产生更高的活性和转换数。
现存的天然金属固定的聚合物还具有有限的溶胀能力或溶解度。与壳聚糖(其是低溶解度聚合物)不同，6-脱氧6-氨基壳聚糖几乎完全溶于含水介质。这拓宽了代替或最小化有机溶剂的使用的绿色科技的应用。
与壳聚糖相比，6-脱氧6-氨基壳聚糖还在更大范围的溶剂中具有改进的溶解度和活性，从而提供作为聚合物载体的更宽范围的可能应用。
与现存壳聚糖或合成聚合物载体相比，6-脱氧6-氨基壳聚糖可再生、生物可降解，具有双倍的催化剂装载并可在更大范围的溶剂(包括水)中耐受(显示可观的活性)。6-脱氧6-氨基壳聚糖聚合物也可被选择性官能化以进行立体选择性反应。更具体地，6-脱氧6-氨基壳聚糖聚合物能够进行涉及碳-碳键形成反应(例如Heck、Suzuki反应及其变型)的有机合成，且由于催化剂嵌入手性环境，有可能发生立体选择性氢化和碳-碳键形成。
此外，对于本领域技术人员合意的是为了使用聚合物作为靶标递送载体的目的而改性聚合物，以能够选择性地将靶标识别表位偶联至聚合物的一部分，并将活性(active)偶联至其他部分。合成6-脱氧6-氨基壳聚糖的方法允许制备正交保护的中间体。例如，6-脱氧6-叠氮壳聚糖是可使用标准氨基化学在C-2氨基上被官能化的中间体。同时，C-6叠氮官能可用“点击”化学进行利用。对于本领域技术人员，点击化学是炔烃与叠氮化物反应以得到三唑加合物的过程。在该过程中，官能分子和连接体可共价附接至聚合物载体。该过程还实现可用作正交保护化合物的C-6脱氧6-氨基2-邻苯二甲酰基壳聚糖的制备。因此可在C-6位使用标准氨基化学，而2-邻苯二甲酰基的随后的脱保护会解放C-2氨基以用于缀合感兴趣的第二官能分子。
还应理解，本发明的聚合物载体可例如具有对于特定的一种或多种金属选择性的连接体或螯合物，这可用于从溶液清除或回收一种或多种金属。在此情况下，封端分子不用作试剂或催化剂，但可通过pH调节来调整其对所述金属的亲和性，因此金属可从聚合物载体除去。上文关于催化剂所记载的6-脱氧6-氨基壳聚糖的特征在此处也相关，包括其高装载能力和在多种溶剂中的溶解度。
本发明的聚合物载体也可提供可用于制备选择性结合至生物活性剂的聚合物组合物的金属螯合聚合物。在这种情况下，包括特定氨基酸序列的金属亲和性表位可被装载于聚合物组合物上，并以非共价络合物保持直至选择性释放。所述聚合物组合物应具有其上螯合镍或钴的固定的EDTA或EGTA或类似分子。所得离子交换柱转而对富含重复组氨酸氨基酸序列的蛋白质具有高亲和性。例如，对于蛋白质纯化领域的熟练技术人员，理想的是将6至8个组氨酸的序列设计至蛋白质的N-末端或C-末端中。多组氨酸强烈结合至如镍和钴的二价金属离子。可使蛋白质经过包含固定的镍离子的柱，所述固定的镍离子结合多组氨酸标记。所有未标记蛋白质经过柱。蛋白质可用咪唑(其与多组氨酸标记竞争结合至柱)洗提，或通过降低pH(通常至4.5)(其降低标记对树脂的亲和性)洗提。
本发明的聚合物载体的许多其他用途对本领域技术人员而言是显而易见的。

Claims (21)

1.一种聚合物载体，其特征在于所述聚合物为6-氨基6-脱氧壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的聚合物载体，其中在所述聚合物的至少一些胺基上提供连接体。
3.根据权利要求2所述的聚合物载体，其中所述连接体作为异双官能部分引入，所述异双官能部分能够在一端与所述聚合物的氨基官能团共价偶联，并在另一端与官能分子共价偶联。
4.根据权利要求3所述的聚合物载体，其中所述异双官能部分选自如下的任意一种或多种：琥珀酰亚胺基乙酰硫代乙酸酯、琥珀酰亚胺基反式-4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯、琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺、N-((2-吡啶二硫代)乙基)-4-叠氮水杨酰胺、4-叠氮-2，3，5，6-四氟苯甲酸、琥珀酰亚胺酯、二苯甲酮-4-马来酰亚胺、二苯甲酮-4-异硫氰酸酯、4-苯甲酰苯甲酸、琥珀酰亚胺酯、碘代乙酰胺叠氮化物、碘代乙酰胺炔烃、叠氮(PEO)4丙酸、琥珀酰亚胺酯、炔烃、琥珀酰亚胺酯、α-马来酰亚胺乙酸-NHS、2-马来酰亚胺乙胺·TFA、3-马来酰亚胺丙酸NHS、3-马来酰亚胺丙酸-PFP酯、4-马来酰亚胺丁酸NHS、6-马来酰亚胺己酸NHS、6-[N-(6-马来酰亚胺己酰基)]己酸NHS、6-马来酰亚胺己酸磺基-NHS、6-马来酰亚胺己酸(2-硝基-4-磺基)苯酯钠盐、11-马来酰亚胺十一烷酸磺基-NHS、琥珀酰亚胺基6-[(3-马来酰亚胺)丙酰氨基]-己酸酯、LC-SMPH、b-马来酰亚胺丙酸酰肼、e-马来酰亚胺己酸酰肼、11-马来酰亚胺十一烷酸酰肼、3-马来酰亚胺丙酸、4-马来酰亚胺丁酸、6-马来酰亚胺己酸、11-马来酰亚胺十一烷酸、SMCC、磺基-SMCC、SMCC酰肼、LC-SMCC、m-马来酰亚胺苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺、磺基-MBS-1、p-马来酰亚胺苯甲酰基N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基磺酰基)苯甲酸酯、N-琥珀酰亚胺基-(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸酯、磺基-SIAB、p-马来酰亚胺苯基异氰酸酯、N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代乙酸酯、N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫代丙酸酯、琥珀酰亚胺基3-溴乙酰氨基)丙酸酯、琥珀酰亚胺基碘代乙酸酯、琥珀酰亚胺基溴代乙酸酯、琥珀酰亚胺基4-(p-马来酰亚胺苯基)丁酸酯、琥珀酰亚胺基-p-甲酰基-苯甲酸酯、吡啶二硫代乙胺盐酸盐、4-(N-马来酰亚胺)二苯甲酮、4-(N-琥珀酰亚胺基羧基)二苯甲酮、4-(N-碘代乙酰基)二苯甲酮、(N-琥珀酰亚胺基3-[2-吡啶二硫代]丙酸酯)、(3-[2-吡啶二硫代]丙酰肼)、琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]己酸酯、磺基-琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶二硫代)丙酰氨基]己酸酯、琥珀酰亚胺基-4-[2-(叔丁氧羰基)肼基]苯甲酸酯、琥珀酰亚胺基-4-[2-(叔丁氧羰基)肼基]乙酸酯、2-亚氨基硫烷盐酸盐、S-乙酰巯基琥珀酸酐、6-(N-三氟乙酰基)己酸NHS、6-(N-t-BOC)己酸NHS、琥珀酰亚胺基-6-(碘代乙酰基)氨基己酸酯和甲基N-琥珀酰亚胺基己二酸酯。
5.根据权利要求2所述的聚合物载体，其中所述连接体为能够适度偶联至所述聚合物的氨基官能团的双官能分子。
6.根据权利要求5所述的聚合物载体，其中所述双官能分子能够在固定至所述聚合物之后络合金属。
7.根据权利要求6所述的聚合物载体，其中所述金属选自所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe。
8.根据权利要求5或权利要求6所述的聚合物载体，其中所述双官能分子为能够席夫碱偶联的醛。
9.根据权利要求8所述的聚合物载体，其中所述醛连接体包括如下任意一种：
Figure FDA0000142881460000021
10.6-氨基6-脱氧壳聚糖作为聚合物载体的用途。
11.一种包含6-氨基6-脱氧壳聚糖的化合物，其特征在于所述6-氨基6-脱氧壳聚糖用作与其缔合的官能分子的聚合物载体。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述官能分子为金属或金属络合物。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述金属选自所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，其中所述金属通过螯合物，优选席夫碱配体而络合至6-氨基6-脱氧壳聚糖。
15.一种包含金属固定的6-氨基6-脱氧壳聚糖的催化剂。
16.根据权利要求15所述的催化剂，其中所述固定金属选自所有可能氧化态的Pd、Pt、Ru、Rh、Ir、Os、Mn、Ni、Co和Fe。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的催化剂，其中所述固定金属通过螯合物，优选席夫碱配体而络合至6-氨基6-脱氧壳聚糖。
18.一种制备金属固定的6-氨基6-脱氧壳聚糖的方法，其包括通过含醛配体的彻底反应制备6-氨基6-脱氧壳聚糖席夫碱，继而在合适的溶剂中与金属前体反应并混合直至反应完全。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述溶剂为质子或非质子极性溶剂。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述6-氨基6-脱氧壳聚糖席夫碱配体通过将6-氨基6-脱氧壳聚糖添加至合适的醛和适合的溶剂直至反应完全而制备。
21.一种制备6-氨基6-脱氧壳聚糖的方法，其包括转化N-邻苯二甲酰基-壳聚糖的6-羟基以获得6-对甲苯磺酸酯，用叠氮化物取代6-对甲苯磺酸酯以获得6-叠氮聚合物，以及还原6-叠氮聚合物以产生6-脱氧6-氨基壳聚糖。
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