CN116003245A - 一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑羟基‑3‑氧代戊烷二酸的制备方法，包括：S1)氧化反应：将乙酰乙酸酯加入溶剂中，加入氧化剂，反应制得已产物；S2)缩合反应：将第一产物和碳酸酯加入溶剂，再加入碱，反应制得第二产物；S3)水解反应：将第二产物加入溶有催化剂的水中，回流反应制得2‑羟基‑3‑氧代戊烷二酸。本发明制备方法工艺简单，易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法。
背景技术
2-羟基-3-氧代戊烷二酸是一种高反应活性的物质，以2-羟基-3-氧代戊烷二酸为原料可以合成众多下游化合物，其中最重要的一类下游化合物是呋喃酮类化合物。呋喃酮类化合物广泛存在于自然界之中，因其分子小生物活性高，故而有着广泛用途，比如：4-羟基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮用于香料，食品行业、医药领域的研究；(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-3-乙酰胺类化合物的抗惊活性；4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮的体外抑癌活性；3-取代-1(3H)-异苯并呋喃酮光学异构体的抗血小板活性；溴代2-(5H)-呋喃酮对绿脓杆菌生物膜形成的抑制作用等；2-羟基-3-氧代戊烷二酸是抗肿瘤药物吉西他滨母核结构的中间体。
2-羟基-3-氧代戊烷二酸作为重要的基础原料，但未见公开其制备方法，因此本发明提供一种工艺简单的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，具有艺简单、易操作、流程短等优点，且环保，易于工业规模化生产，转化率高。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，包括如下步骤：
S1)氧化反应：将乙酰乙酸酯加入第一溶剂中，维持-10-20℃缓慢并加入氧化剂，反应制得第一产物，第一产物的结构式为：
S2)缩合反应：将第一产物和碳酸酯加入第二溶剂中，在0-30℃下缓慢加入碱，反应完成后酸化制得第二产物，第二产物的结构式为：
S3)水解反应：将第二产物加入溶有催化剂的第三溶剂中，回流反应3-6h，调节至弱酸性，制得2-羟基-3-氧代戊烷二酸。
作为进一步的优化，S1中的R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基，优选甲基或乙基。
作为进一步的优化，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯和乙醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷、和/或1,2-二氯乙烷，其与乙酰乙酸酯的重量比为(1-10):1，优选质量比为8:1。
作为进一步的优化，S1中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、醋酸碘苯、十二钨酸钴、过碳酸钠中的一种或多种，优选为间氯过氧苯甲酸，其与乙酰乙酸酯的摩尔比为(1-2):1，优选摩尔比为1.2:1。
作为进一步的优化，S2中的R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基，优选甲基或乙基。
作为进一步的优化，S2中的碳酸酯与第一产物的摩尔比为(1-1.5):1，优选摩尔比为1:1。
作为进一步的优化，S2中的第二溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种或多种，优选为甲醇、和/或乙醇，其与第一产物的质量比为(1-10):1，优选质量比为10:1。
作为进一步的优化，S2中的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂、Grignard试剂中的一种或多种，优选为甲醇钠、和/或乙醇钠，其与第一产物的摩尔比为(1-2):1，优选摩尔比为1.5:1。
作为进一步的优化，S3中的第三溶剂为水，其与第二产物的重量比为(5-20):1，优选质量比为10:1。
作为进一步的优化，S3中的催化剂为盐酸、硫酸、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种，优选为盐酸或硫酸，其与第二产物的摩尔比为(5-10):1，优选摩尔比为10:1。
本发明制备流程为：
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1.本发明制备方法工艺简单，易操作，流程短；
2.原材料环保无污染，且成本低廉；
3.工艺安全性高，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，包括：
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入116.1g乙酰乙酸甲酯和930g二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入207g间氯过氧苯甲酸，加完保温反应6h，检测反应结束，在反应体系中加水，过滤，分层，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液洗一次，水洗2次，干燥，蒸干得122.7g第一产物(则R1为甲基)；
S2)缩合反应：在2L三口瓶中加入122.7g第一产物、83.66g碳酸二甲酯和1200g甲醇，水浴控温20℃，慢慢滴加75.3g甲醇钠和100g甲醇的溶液，反应体系慢慢析出固体，直到滴加完，体系固体不再增多，检测反应结束，过滤反应液，滤饼用甲醇淋洗2次，滤饼为第二产物的钠盐，滤饼加入甲醇中，用盐酸甲醇调pH为5，减压蒸干甲醇得到141.4g第二产物(则R2为甲基)；
S3)水解反应：在3L三口瓶中加入141.4g第二产物、750g浓盐酸和1.4L水，加完升温回流6h，检测反应完成，降温至5℃，用氢氧化钠水溶液调pH为5-6，加入DCM萃取反应液，水洗2次，饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压除去所有低沸点成分得114g 2-羟基-3-氧代戊烷二酸。
经HPLC含量测定为98.9％。
实施例2
一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，包括：
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入116.1g乙酰乙酸甲酯和930g二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入207g间氯过氧苯甲酸，加完保温反应6h，检测反应结束，在反应体系中加水，过滤，分层，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液洗一次，水洗2次，干燥，蒸干得120g第一产物(则R1为甲基)；
S2)缩合反应：在2L三口瓶中加入120g第一产物、107.3g碳酸二乙酯和1200g乙醇，水浴控温20℃，慢慢滴加92.7g乙醇钠和100g乙醇的溶液，反应体系慢慢析出固体，直到滴加完，体系固体不再增多，检测反应结束，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗2次，滤饼为第二产物的钠盐，滤饼加入甲醇中，用盐酸甲醇调pH为5，减压蒸干甲醇得到133.6g第二产物(则R2为乙基)；
S3)水解反应：在3L三口瓶中加入133.6g第二产物、720g浓盐酸和1.4L水，加完升温回流6h，检测反应完成，降温至5℃，用氢氧化钾水溶液调pH为5-6，加入DCM萃取反应液，水洗2次，饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压除去所有低沸点成分得106.8g 2-羟基-3-氧代戊烷二酸。
经HPLC含量测定为99.0％。
实施例3
一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，包括：
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入130g乙酰乙酸乙酯和1000g1,2-二氯乙烷，降温至0℃，控温缓慢加入207g间氯过氧苯甲酸，加完保温反应6h，检测反应结束，在反应体系中加水，过滤，分层，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液洗一次，水洗2次，干燥，蒸干得141.7g第一产物(则R1为乙基)；
S2)缩合反应：在2L三口瓶中加入141.7g第一产物、87.2g碳酸二甲酯和1400g甲醇，水浴控温20℃，慢慢滴加78.5g甲醇钠和100g甲醇的溶液，反应体系慢慢析出固体，直到滴加完，体系固体不再增多，检测反应结束，过滤反应液，滤饼用甲醇淋洗2次，滤饼为第二产物的钠盐，滤饼加入甲醇中，用盐酸甲醇调pH为5，减压蒸干甲醇得到158.4g第二产物(则R2为甲基)；
S3)水解反应：在3L三口瓶中加入158.4g第二产物、380g浓硫酸和1.6L水，加完升温回流6h，检测反应完成，降温至5℃，用氢氧化钠水溶液调pH为5-6，加入DCM萃取反应液，水洗2次，饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压除去所有低沸点成分得112.9g 2-羟基-3-氧代戊烷二酸。
经HPLC含量测定为98.3％。
实施例4
一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，包括：
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入130g乙酰乙酸乙酯和1000g1,2-二氯乙烷，降温至0℃，控温缓慢加入207g间氯过氧苯甲酸，加完保温反应6h，检测反应结束，在反应体系中加水，过滤，分层，有机层用5％亚硫酸氢钠水溶液洗一次，水洗2次，干燥，蒸干得141g第一产物(则R1为乙基)；
S2)缩合反应：在2L三口瓶中加入141g第一产物、114g碳酸二乙酯和1400g乙醇，水浴控温20℃，慢慢滴加98.4g乙醇钠和100g乙醇的溶液，反应体系慢慢析出固体，直到滴加完，体系固体不再增多，检测反应结束，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗2次，滤饼为第二产物的钠盐，滤饼加入甲醇中，用盐酸甲醇调pH为5，减压蒸干甲醇得到153.6g第二产物(则R2为乙基)；
S3)水解反应：在3L三口瓶中加入153.6g第二产物、380g浓硫酸和1.6L水，加完升温回流6h，检测反应完成，降温至5℃，用氢氧化钠水溶液调pH为5-6，加入DCM萃取反应液，水洗2次，饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压除去所有低沸点成分得105.7g 2-羟基-3-氧代戊烷二酸。
经HPLC含量测定为98.5％。
结合上述实验数据可知，本发明制备方法工艺简单，易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (10)
1.一种2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)氧化反应：将乙酰乙酸酯加入第一溶剂中，并加入氧化剂，反应制得第一产物，第一产物的结构式为：
S2)缩合反应：将第一产物和碳酸酯加入第二溶剂中，并加入碱，反应制得第二产物，第二产物的结构式为：
S3)水解反应：将第二产物加入溶有催化剂的第三溶剂中，回流反应，制得2-羟基-3-氧代戊烷二酸。
2.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S1中的R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
3.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯和乙醚中的一种或多种，其与乙酰乙酸酯的重量比为(1-10):1。
4.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S1中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、醋酸碘苯、十二钨酸钴、过碳酸钠中的一种或多种，其与乙酰乙酸酯的摩尔比为(1-2):1。
5.根据权利要求1或2所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S2中的R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
6.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S2中的碳酸酯与第一产物的摩尔比为(1-1.5):1。
7.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S2中的第二溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种或多种，其与第一产物的质量比为(1-10):1。
8.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S2中的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂、Grignard试剂中的一种或多种，其与第一产物的摩尔比为(1-2):1。
9.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S3中的第三溶剂为水，其与第二产物的重量比为(5-20):1。
10.根据权利要求1所述的2-羟基-3-氧代戊烷二酸的制备方法，其特征在于，S3中的催化剂为盐酸、硫酸、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种，其与第二产物的摩尔比为(5-10):1。
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