CN115947708A - 一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：提取：以市售红曲粉为原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；分离、干燥得到酸式洛伐他汀结晶。本发明通过向第一溶液中添加乙酸，大大提高了酸式洛伐他汀在提取液中的含量。
Description
技术领域
本发明属于有效物质的提取分离纯化技术领域，具体涉及一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法。
背景技术
洛伐他汀是一种常见的治疗高脂血症药物，由日本生物化学家远藤章（EndōAkira）首次从中国红曲粉中发现并分离得到，它是羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶（HMGR）抑制剂，可从根源上抑制胆固醇的合成。在八十年代上市成为新型调血脂药，其疗效独特，是治疗心血管系统疾病的里程碑，可用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症。目前，用洛伐他汀或以其为中间体合成的他汀类药物仍是治疗高脂血症的主打药品。现代研究表明，洛伐他汀除了可以治疗许多心脑血管疾病以外，它还有抗炎，抗细胞增殖分化，抗肿瘤，治疗骨质疏松等作用，具有极高的实用价值和经济价值。
中国专利CN102432573A公开了“一种制备洛伐他汀的方法”，以市售红曲发酵物为原料，用乙醇溶液在40~60℃下回流，再用超滤膜两次过滤，最后用大孔树脂吸~附，蒸馏水进行反冲，乙醇溶液洗脱，收集洗脱流出液，减压蒸发浓缩而得。该工艺不仅过程复杂，而且超滤膜价格较贵，成本高；再由大孔树脂进行第一次全吸附，检测到流出液有洛伐他汀出来时停止过柱，会损失一些洛伐他汀，而且不能保证洛伐他汀会吸附完全，第二次用蒸馏水解吸杂质，也会损失一些洛伐他汀；最后用45%乙醇溶液将吸附在树脂上的洛伐他汀解吸下来，过程复杂漫长，耗时，不容易掌控洗脱程度，浪费水和酒精，洛伐他汀损失较大，产率低，生产成本高，不利于工业生产。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种生产工序简易可行，耗时短，操作简便、可控性好，原料利用率高，生产成本低，节能环保的制备酸式洛伐他汀的方法。
本申请的具体技术方案如下：
一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：
（1）提取：以红曲粉为原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；
（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；
（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。
在本发明的上述技术方案中，根据洛伐他汀含有羟基的化合物在乙醇溶液中良好的溶解性来提取红曲中的洛伐他汀。红曲中含有几乎等量的酸型和内酯型洛伐他汀，在乙醇溶液中添加适量的乙酸，在回流过程中，红曲中的内酯型洛伐他汀几乎会全部转化为酸式洛伐他汀，即能够直接在人体内起效果的洛伐他汀，然后在柱层析硅胶柱上分离其他溶出的有机物；柠檬酸的存在可以提高酸式路发他汀的稳定性。因此，在前面提取得到的酸式洛伐他汀，再利用柱层析硅胶的极性吸附和流动相的极性解吸原理，将粗提物中的酸式洛伐他汀一次性全部分离出来。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，第一溶液中乙醇的体积分数为65~85%。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，第一溶液中乙酸的体积分数为5~10%，柠檬酸的含量为2~3%。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，红曲粉与第一溶液的配比为1:25~1:50 g/mL。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，浸提在回流温度下进行。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（2）中，柱层析硅胶装柱量为拌样柱层析硅胶质量的9~12倍。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（3）中的干燥为低温干燥。
作为本发明上述技术方案的优选，步骤（1）中，抽滤过程为减压抽滤，压强为0.05~0.09Mpa。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、采用高温醇提法可有效地去除红曲粉中的多糖，蛋白质等，并高效的提取了红曲粉中的洛伐他汀，原料利用率高；采用柱层析硅胶柱解析分离，将粗提物中的内酯型洛伐他汀一次性全部分离出来，提取效率高（提取率在85%以上），产品纯度高（98%以上），可应用于医药、化工、卫生、保健等行业；
2、通过乙酸抑制了高温下酸式向环酯的转变，便于人体吸收利用；
3、工艺过程简单，操作可控性高，采用回流装置，抽滤装置，柱层析硅胶柱，真空浓缩装置等常规设备，生产成本低，适用于大中型工业生产；
4、所涉及的原料和溶剂全部回收利用，实现了资源的充分利用：各过程所涉及的有机溶剂几乎全部回收循环利用；真空抽滤得到的滤渣富含多糖、蛋白质等，可用于动物饲料的添加剂；洗脱后的硅胶柱可进一步用甲醇洗脱后用于红曲色素的分离。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面通过具体实施例对本发明从红曲中分离内酯型洛伐他汀的方法及产品作进一步说明。
实施例1
一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：
（1）提取：以市售红曲粉为原料（洛伐他汀的含量为30.658mg/g），用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；
（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；
（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。
步骤（1）中，第一溶液中乙醇的体积分数为65%。
步骤（1）中，第一溶液中乙酸的体积分数为5%，柠檬酸的含量为2%。
步骤（1）中，红曲粉与第一溶液的配比为1:25g/mL。
步骤（1）中，浸提在回流温度下进行。
步骤（2）中，柱层析硅胶装柱量为拌样柱层析硅胶质量的9倍。
步骤（3）中的干燥为低温干燥。
步骤（1）中，抽滤过程为减压抽滤，压强为0.09Mpa。
冲柱流分中的石油醚和乙酸乙酯回收，分馏后可再重复利用；硅胶柱吸附物还可进一步用甲醇洗脱后可用于红曲色素的分离；甲醇也可回收再次利用。
实施例2
一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：
（1）提取：以市售红曲粉为原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；
（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；
（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。
步骤（1）中，第一溶液中乙醇的体积分数为85%。
步骤（1）中，第一溶液中乙酸的体积分数为10%，柠檬酸的含量为3%。
步骤（1）中，红曲粉与第一溶液的配比为1:25g/mL。
步骤（1）中，浸提在回流温度下进行。
步骤（2）中，柱层析硅胶装柱量为拌样柱层析硅胶质量的9倍。
步骤（3）中的干燥为低温干燥。
步骤（1）中，抽滤过程为减压抽滤，压强为0.05Mpa。
对比例1
一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：
（1）提取：以市售红曲粉为原料（洛伐他汀的含量为30.658mg/g），用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水；
（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；
（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。
本对比例除第一溶液与实施例1不同（不含乙酸和柠檬酸），其他条件相同。
对比例2
一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：
（1）提取：以市售红曲粉为原料（洛伐他汀的含量为30.658mg/g），用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水以及乙酸；
（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；
（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。
本对比例除第一溶液与实施例1不同（不含柠檬酸），其他条件相同。
针对上述的实施例1~2以及对比例1~2，发明人进行了以下的测试实验：
1、洛伐他汀含量的测试：高效液相色谱法分析洛伐他汀含量：
色谱条件：C18柱（250mm×4.6mm），柱温：室温20°C～25°C，紫外检测器：238nm检测波长，流动相：甲醇：水：磷酸=385:115:0.14，流速：1.0mL/min，进样量：20μL。
洛伐他汀标准储备液：准确称取洛伐他汀（内酯）标准品40.0mg，以75%乙醇定容100mL。
洛伐他汀标准工作液：准确称量洛伐他汀标准储备液1mL，以75%乙醇定容10mL。
定性用酸式洛伐他汀的制备：称取洛伐他汀（内酯）标准品4mg，以0.2mol/L氢氧化钠定容至100mL，在50°C条件下超声1h，放置室温后再放置1h。
本发明中试样的配置：准确称取300.0mg～600.0mg试样于50mL容量瓶中，加入30mL75%乙醇，摇匀，室温下超声50min。加75%乙醇至接近刻度，再超声10min，之后冷却至室温，用75%乙醇定容至50mL。以3500r/min的速度离心10mi固液分离后安装所述的。取上清液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液待用。
标准曲线制备：配置浓度0.1、1、10、30、75、150、300μg/mL洛伐他汀标准溶液，分析时，用洗脱液平衡分析柱，基线稳定后将不同浓度的洛伐他汀标准溶液进行HPLC分析，测定峰面积，以峰面积为纵坐标，以洛伐他汀含量为横坐标作图，线性关系良好，γ在0.9995以上时，进行后续样品测定。
色谱分析：将处理好的样品提取液20μL进样，与标准溶液保留时间对照定性，用被测组分酸式洛伐他汀峰面积与内酯和酸式洛伐他汀的峰面积之和的比进行定量。
测试结果如下：
由此可见通过在提取时的溶液中添加乙酸确实能够大大提高产物中酸式洛伐他汀的含量。
Claims (8)
1.一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工艺步骤：
（1）提取：以红曲粉为原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁热抽滤所述浸提液，得滤液和滤渣；滤液经浓缩后得洛伐他汀粗提物浓缩液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及柠檬酸；
（2）分离：将洛伐他汀粗提物浸膏与柱层析硅胶拌样后烘干，用柱层析硅胶装柱，然后用石油醚和乙酸乙酯为流动相冲柱洗脱；至第一条红色带或第二条黄色带流出时，停止冲柱，用薄层色谱检测，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脱液；
（3）干燥：将酸式洛伐他汀洗脱液干燥得到酸式洛伐他汀结晶。
2.根据权利要求1所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（1）中，第一溶液中乙醇的体积分数为65~85%。
3.根据权利要求2所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（1）中，第一溶液中乙酸的体积分数为5~10%，柠檬酸的含量为2~3%。
4.根据权利要求2所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（1）中，红曲粉与第一溶液的配比为1:25~1:50 g/mL。
5.根据权利要求1所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（1）中，浸提在回流温度下进行。
6.根据权利要求1所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（2）中，柱层析硅胶装柱量为拌样柱层析硅胶质量的9~12倍。
7.根据权利要求1所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（3）中的干燥为低温干燥。
8.根据权利要求1所述的一种从红曲中分离高纯度酸式洛伐他汀的方法，其特征在于：步骤（1）中，抽滤过程为减压抽滤，压强为0.05~0.09Mpa。
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| CN104961716A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-10-07 | 倪京满 | 从红曲粉中分离高纯度内酯型洛伐他汀的方法 |
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