CN1159456A - 生物可吸收聚合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由(A)聚乳酸链段、(B)聚(ε-己内酯)链段和(C)聚乙醇酸链段组成的生物可吸收三元嵌段共聚物，该嵌段共聚物的制备方法，及由所述嵌段共聚物制备的医疗模制用品。本发明的生物可吸收嵌段共聚物具有优异的机械强度和柔软性及中度水解力，特别适用于外科手术单纤维缝合线。

Description

生物可吸收聚合物及其制备方法
本发明涉及一种生物可吸收聚合物及其制备方法，及从所述生物可吸收聚合物获得的医疗用品。更具体地，本发明涉及具有优秀的机械强度例如线性抗拉强度和结扎抗拉强度及柔软性，又具有中度水解力的生物可吸收聚合物，及其制备方法，以及从所述生物可吸收聚合物获得的医疗用品。
以聚乳酸，聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物为代表的聚酯是生物可吸收聚合物，可以在活体中进行非酶水解。降解产物例如乳酸和乙醇酸最终通过代谢途径转化为二氧化碳和水，排出体外。已经知道内酯如1，3-亚丙基碳酸酯，对二噁烷酮和ε-己内酯烷的聚合物和共聚物在活体中进行类似的分解，最终转化为二氧化碳和水，并排出体外。
上述已知的生物可吸收聚合物的制备方法，是在催化剂例如辛酸亚锡存在下、乙醇酸的脱水环二聚物乙交酯、乳酸的脱水环二聚物丙交酯、1，3-亚丙基碳酸酯、对二噁烷酮和ε-己内酯、或它们的混合物的开环聚合方法。这些生物可吸收聚合物中的一些，例如聚乙醇酸，聚乳酸和乙醇酸-乳酸共聚物已用于消毒的外科手术用品的材料，例如缝合线和纱布。
但是，聚乙醇酸、聚乳酸和乙醇酸-乳酸共聚物具有高度僵硬性，因此当这些聚合物以单纤维的形式用作缝合线时，在手术后缝合患病部位难以结扎。因此，为了增加柔软性，许多细单纤维经常成形加工、编织，用作所谓的多纤维。但是多纤维型缝合线具有粗糙的表面，引起损伤缝合处周围组织的问题。另外，使用涂料是为了满足改善结扎时纤维顺滑要求的，因而在工业上其制备方法成为复杂和是不适宜的。
鉴于上述情况，已尝试对聚乙醇酸、聚乳酸和乙醇酸-乳酸共聚物为代表的生物可吸收性聚合物的改善来增加柔韧性。结果，乳酸-羟己酸共聚物，乙醇酸-羟己酸共聚物和由这些共聚物形成的医疗用品，己被推荐为生物可吸收共聚物，可以以单纤维形式用作外科手术缝合线。
至于乙醇酸-羟己酸共聚物，例如USP4,605,730已公开了一种聚合物材料，它由基于约20-35wt％ε-己内酯和约65-80wt％乙交酯的链段组成，其具有30,000psi或更大的抗拉强度且杨氏模量少于350,000psi。该专利也描述了消毒的外科手术用品包括所述聚合物材料和能提供所述聚合物材料的共聚物的制备方法。在该专利中已经披露的所述共聚物的制备方法是如下方法：形成低分子量ε-己内酯和含有超过50％(以重量计)ε-己内酯的乙交酯预聚物，其形成温度低于220℃，添加额外的乙交酯到上述预聚物中，在高于140℃的温度下，以充足的时间，聚合含额外乙交酯的混合物，以80％或更高的比率转化成共聚物，且使得提供的共聚物具有的结晶度为5％或更高。
乙醇酸-羟己酸共聚物和由在该专利中披露的由所述共聚物形成的外科手术用品具有柔软性和机械强度，因此，以单纤维形式用作外科手术缝合线是有益的。但是该纤维在活体中具有高的水解率，且能快速分解。因此，用该单纤维用作具有长愈合期的伤害部位的外科手术缝合线和外科手术缝合线材料是不能令人满意的。
USP5,252,701披露了一种链段化共聚物，其具有至少两个不同的酯键，并显示出生物可吸收性。该专利描述了含有基本上由甘醇酸酯键组成的快速酯基转移键和选自1，3-亚丙基碳酸酯键和己酸酯键的慢速酯基转移键的链段化共聚物。该专利也描述了上述链段化共聚物的制备方法，包括在至少两个阶段连续添加至少两种不同的环酯单体，第一个环酯单体选自碳酸酯和内酯及其混合物。第二个环酯单体选自丙交酯及其混合物，酯基转移形成的熔融共聚物。所述链段化共聚物显示出的特性与无规共聚物或嵌段共聚物显著不同。
但是，如该专利中所说明的，随链段化的增长导致该链段化共聚物熔点和共聚物的结晶度的降低。因此，根据本发明者所知，该链段化共聚物作为单纤维用于缝合线未显示出足够的抗拉强度。同样根据本发明者相似的信息，该链段化共聚物具有的太高水解率归因于其在活体中的低结晶率，因此将其用于具有长愈合期的伤害部位的外科手术缝合线或其材料是不令人满意的。
另外，对于乳酸-羟己酸共聚物，例如日本特许公开昭64-56055公开了一种生物性可降解医疗用品，它由95-65％(以摩尔计)的乳酸单元和5-35％(以摩尔计)的羟己酸单元组成，和制备该共聚物的方法。该专利中所述的共聚物和医疗用品，具有柔软性，且能够以单纤维形式有效地应用于外科手术缝合线。但是在活体中，该共聚物具有的机械强度低且降解速度太慢，从而，造成在活体中遗留时间超过所需时间，不能令人满意。
本发明的目的是克服上述问题，提供一种具有优异机械强度和柔软性，另外具有中度水解力和适合于外科手术单纤维缝合线的生物可吸收聚合物，及制备该生物可吸收聚合物的方法，和能从该生物可吸收聚合物获得的医疗用品。
为了克服上述问题，通过深入细致的调查研究，本发明者意想不到地发现了可以完成上述目的的生物可吸收共聚物可通过以下方法得到：预先制备和离析具有一个或更多末端羟基的聚乳酸，第一步，在所述聚乳酸存在的情况下，进行ε-己内酯开环聚合反应；第二步，将乙交酯加入反应体系，实现乙交酯的开环聚合反应，所述生物可吸收共聚物适合于单纤维缝合线材料。至此本发明已完成。
也就是说，本发明一方面是一种三元嵌段共聚物，它是通过在第一步，100重量份的具有一个或更多个末端羟基且重均分子量为2000-500000的聚乳酸存在情况下，进行20-1200重量份的ε-己内酯开环聚合反应，在ε-己内酯开环聚合反应当中或完成之后的第二步中将15-1200重量份的乙交酯加入，和进行乙交酯开环聚合反应而获得的。它由一个聚乳酸链段，聚(ε-己内酯)链段和聚乙醇酸链段组成，具有的重均分子量为10,000-1,000,000。
该三元嵌段共聚物鉴于该三元嵌段共聚物的机械强度，水解率，生产率和加工能力，具有的分子量优选范围是50,000-400,000。
通过本发明提供的三元嵌段共聚物之一，具有由式(1)表示的结构：其中X、Y和Z是整数，X∶Y∶Z＝100∶a∶b，其中a是13-810，b是20-1593，p是氢原子或一个有1-18个碳原子的烷基或羧基亚烷基，Q是氢原子或一价或多价金属原子。
本发明另一方面是一种由上述三元嵌段共聚物形成的生物可吸收医疗制品。本发明的生物可吸收医疗用品优选情况包括单纤维缝合线。
本发明再一方面是制备由聚乳酸链段、聚(ε-己内酯)链段和聚乙醇酸链段组成的，且重均分子量为50,000-1,000,000的三元嵌段共聚物的方法，该方法包括在第一步，有100重量份具有一个或多个末端羟基重均分子量为2,000-500,000的聚乳酸存在情况下，对20-1200重量份ε-己内酯进行开环聚合反应，在ε-己内酯开环聚合反应当中或完成之后的第二步中加入15-1200重量份的乙交酯，和进行乙交酯开环聚合反应。
本发明将在下文详细举例说明。
聚乳酸、ε-聚己内酯、聚乙醇酸和共聚物的重均分子量(Mw)，通过下文实施例描述的方法测量。
本发明的生物可吸收聚合物按如下方法制备，预先制备和离析具有特定分子量的聚乳酸，将所述聚乳酸与ε-己内酯(以下简称己内酯)混合，第一步进行规定数量的己内酯开环聚合反应，在第二步连续将规定数量的乙交酯加入反应体系，并进行乙交酯开环聚合反应。
用于本发明的聚乳酸的分子量影响获得的共聚物的机械强度和水解度。也就是说，当聚乳酸分子量太低，荻得的共聚物机械强度降低而水解率增加。
在另一方面，聚乳酸太高的分子量导致聚乳酸太高的熔融粘度，使得在第一步的己内酯聚合反应中，聚乳酸难以与己内酯均匀混合。因此，缺乏添加己内酯或己内酯均聚物的聚乳酸产生数量上的增加，使所需的ABC-型嵌段共聚物变得难以获得。结果，强度，柔软性，水解率和其它所需特性难以趋向平衡。从上述观点可知，能够使用的聚乳酸优选分子量为2,000-500,000，更优选5,000-300,000，最优选10,000-150,000。
上述聚乳酸通过乳酸脱水缩聚反应或通过丙交酯开环聚合反应制备。D-乳酸和L-乳酸都可以用于脱水缩聚反应。例如当单独使用L-乳酸进行脱水缩聚反应时，聚乳酸在聚合反应过程中受外消旋作用影响，经常含有80-99.9％(以重量计)的L-乳酸单元和0.1-20％(以重量计)的D-乳酸单元。
丙交酯包括是L-乳酸的环二聚物的L-丙交酯，是D-乳酸的环二聚物的D-丙交酯，通过D-乳酸和L-乳酸的环二聚反应形成的内消旋-丙交酯，和是L-丙交酯和D-丙交酯的外消旋混合物的DL-丙交酯。从上述任何丙交酯衍生得到的聚乳酸可以用于本发明。
在聚乳酸中L-乳酸单元和D-乳酸单元之比影响获得的共聚物的结晶度。鉴于抗拉强度和其它机械特性，可优选使用的聚乳酸含有90-99.9％(以重量计)的L-乳酸单元和0.1-10％(以重量计)的D-乳酸单元。
用于本发明的聚乳酸以一个羟基作末端。在一个链端独有一个羟基的聚乳酸，可以通过在引发剂(链调节剂)包括水、醇、羟基羧酸和其它含羟基化合物存在情况下，进行聚合反应，在上述丙交酯的开环聚合反应中制备。这样的聚乳酸也可以通过如上所述的乳酸脱水缩聚反应制备。在聚合物链的两个末端上具有羟基的聚乳酸可以制备出来，例如使用1，2-亚乙基二醇和其它二羟基化合物作为引发剂，通过丙交酯开环聚合反应进行。
通过上述方法制备的聚乳酸优选用已知离析步骤例如再沉淀，从反应混合物中离析出来。通过所述离析步骤，优选从聚乳酸中排出未反应的单体例如丙交酯和乳酸。残余的未反应单体数量相对于聚乳酸量优选10％或更少，更优选5％或更少，最优选3％或更少。当通过离析步骤例如再沉淀，排除未反应单体不充分时，残余的未反应单体的数量优选通过纯化步骤例如附加再沉淀，溶剂提取和热抽空步骤得到降低。
用于本发明的聚乳酸通常具有的分子量分布象一般的合成聚合物。分子量分布一般用重均分子量与数均分子量之比(Mw/Mn)表示。例如，通过上述乳酸脱水缩聚反应制备的聚乳酸，具有相对宽的分子量分布且Mw/Mn是2-6。另一方面，通过丙交酯开环聚合反应方法获得的聚乳酸，具有的Mw/Mn是1.2-4。在本发明制备方法中，具有窄的分子量分布的聚乳酸也可以被使用。但是鉴于机械特性，例如所形成的共聚物的强度和柔软性和在活体中的降解速度，制备的聚乳酸应具有中间范围的分子量分布，因而Mw/Mn是2或2以上至低于6之间。
可以用作制备本发明共聚物的聚乳酸具有一个或更多个末端羟基，且重均分子量是2,000-500,000。任何聚乳酸的结构，例如分支型，梳状型，星形聚合物型和树枝(dendrimer)型均可以认可。
用作原料的聚乳酸形态优选球或粉状，鉴于易于将聚乳酸与己内酯分散和混合，更优选粉状。
用于本发明的聚乳酸可以在对聚乳酸的特性基本上不造成副作用的范围内包含除乳酸单元外的结构单元。对可以含有的其它结构单元，没有特别的限制。可以举例说明的单元包括羟己酸单元，乙醇酸单元，羟丁酸酯单元，羟戊酸酯单元和其它羟基羧酸单元；二醇单元和二羧酸单元。鉴于对聚乳酸的特定特性基本上没有不利影响，这些单元的数量取决于所含结构单元的种类，且这些单元的数量少于20％(以摩尔计)。
控制聚乳酸和己内酯水份含量是重要的。因为，在己内酯开环聚合反应步骤中，水分的存在易于形成己内酯均聚物，且导致性质不适宜的变化。水份含量优选0.1-200ppm。通过使用，例如分子筛干燥己内酯且优选通过附加的蒸馏工序排除水分。优选在室温至120℃，减压条件下，干燥聚乳酸以除去水分。
乙交酯的水份含量影响所得的共聚物的分子量，因此优选为1-200ppm。乙交酯中水份优选通过在室温至50℃条件下进行减压干燥除去或通过在不溶解乙交酯的亲水的，非醇有机溶剂中腾涌除去。
另外，丙交酯、己内酯、乙交酯和其它内酯通常含有自由羟基羧酸例如乙醇酸，羟己酸和乳酸。自由羟基羧酸影响获得的共聚物的分子量，必须减少至最低含量。该最小含量优选10-500ppm，更优选10-200ppm。
本发明的生物可吸收聚合物是通过在第一步100重量份的上述聚乳酸存在条件下，对20-1200重量份的己内酯进行开环聚合反应，在第二步连续加入15-1200重量份乙交酯至反应体系中，并进行乙交酯的开环聚合反应而制备的。
上述三种成份的使用比例是相对于100摩尔份数的乳酸单元，用13-810摩尔份数的羟己酸单元和20-1593摩尔份数的乙醇酸单元，这是当在所得共聚物中转化成重复结构单元时的摩尔比率。
己内酯的使用量特别影响所获得的共聚物的柔软性。获得的共聚物的柔软性随着己内酯的数量增加而得到改善。聚乳酸和乙交酯的数量特别影响获得的共聚物的机械强度。使用较少量的聚乳酸和乙交酯使机械强度降低。另一方面，使用较大量易改善机械强度。
而且，聚乳酸，己内酯和乙交酯的使用量影响所得共聚物的水解率。太高数量的聚乳酸和己内酯易造成水解速度的降低。较大量的乙交酯易造成太高的水解速度。
基于上述观点，通过使用上述比例的聚乳酸，己内酯和乙交酯，通过上述步骤和顺序，将这些成份加入反应体系中，能够获得具有完全均衡的机械强度，柔软性和水解性的生物可吸收共聚物。
而且，作为适合于制备生物可吸收性的单纤维缝合线的生物可吸收聚合物，为了使其在同时具有优选的抗拉强度、柔软性和水解性，较优选以下述比例使用聚乳酸，己内酯和乙交酯：i)为了展示合适的单纤维柔软性，相对于聚乳酸、己内酯和乙交酯总量的己内酯使用量为15％或更多，ii)为了提供合适的单纤维水解率，相对于三种成份的总量，聚乳酸和己内酯总量更优选的范围为30-90％。
在本发明中，除了上述三种成份其它，其他内酯可以与己内酯或乙交酯结合使用作为共聚合作用的一种单体。其它内酯包括，例如，β-丙内酯、β-丁内酯、β-戊内酯、δ-戊内酯，对-二噁烷酮，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮和1，3-亚丙基碳酸酯。这些其它内酯的数量鉴于本发明的目的优选10重量份或更少，相对于100重量份的聚乳酸。
为了获得具有完全均衡的强度、柔软性和降解速度的共聚物，用于第一步和在添加乙交酯的第二步时作为未反应单体遗留的己内酯数量优选为10％(以重量计)或更少，相对于(在第二步添加的乙交酯的数量)。在第二步加入乙交酯之前，马上减少在反应体系中的未反应的己内酯的方法包括，例如，i)一种方法在第一步中，在合适与足够的条件下，通过进行己内酯聚合反应，来提高己内酯的转化程度，和ii)一种方法在减压状态下，从第一步聚合反应后半程或在第一步聚合反应完成之后直至开始第二步聚合反应之间，加热该反应体系来去除未反应己内酯。
i)的方法通过适当地控制催化剂量，反应温度和反应时间能提高转化度至约99％。为了在本发明制备方法中获得具有例如机械强度和降解速度的适宜性质的共聚物，在第一步中己内酯的转化度优选提高至70％或更多，更优选80％或更多，最优选90％或更多。
将乙交酯加入反应体系的方法没有特别的限制。但是，通过在聚乳酸存在条件下，聚合己内酯而获得的反应产物具有高的熔融粘度。在另一方面，加入的乙交酯在反应体系中形成一种低粘度的熔融液体。因此，当大量乙交酯在某一刻加入反应体系中，不能获得优良的混合物且反应易变得不均匀。该现象防止共聚物中聚乙醇酸链段的均匀增长且表现出意想不到的优良性质的发展。因此，添加乙交酯的优选方法是以小剂量连续或间隙地加入规定数量的乙交酯以使得乙交酯每分钟添加数量基于聚乳酸和己内酯的总量为20％或更少。
乙交酯的转化度影响获得的共聚物的机械强度。因此，乙交酯开环聚合反应优选进行到乙交酯转化度达到95％或更多。
聚乳酸，己内酯和乙交酯的使用比例，以及这三种成份添加的方法和顺序影响获得的共聚物的机械强度、柔软性和水解性。为了提供获得的具有优异的机械强度和柔软性和中度水解力的共聚物，根据前述方法和顺序向反应体系中加入每种成份是重要的。
在聚乳酸存在条件下，己内酯或乙交酯的开环聚合反应方法包括整体聚合反应方法，溶液聚合反应方法和分散聚合反应方法。但是，鉴于有机溶剂或分散剂的污染，在熔融状态进行整体聚合反应方法是优选的。己内酯和乙交酯的开环聚合反应温度优选130℃至低于270℃。特别是己内酯的聚合反应温度优选高于聚乳酸的融化温度。当聚乳酸未完全融化时，己内酯的聚合反应不能经常从末端羟基开始，且大量己内酯均聚物令人不快地作为副产品生成。在另一方面，太高的聚合反应温度导致形成的聚合物降解。依据这些观点，优选地，己内酯聚合反应温度范围是约170-250℃。且类似地优选乙交酯聚合反应温度范围是约150-250℃。该开环聚合反应通常是在惰性气体例如氮气的氛围中进行的。
但是，己内酯的开环聚合反应一直持续到己内酯的转化度达到70％(以重量计)或更高时，才能加入乙交酯是重要的。在上述温度范围内，这样的转化度经常在0.2-10小时内获得。乙交酯开环聚合反应优选进行至乙交酯转化度达到95％(以重量计)或更高。乙交酯的添加优选持续0.1-2小时，更优选0.1-1小时。因此，乙交酯获得的转化率为95wt％或更多。优选将乙交酯在100-150℃以融熔状态加到反应体系中。
己内酯和乙交酯转化至共聚物的转化度可以分析出来，例如将反应混合物溶解于六氟-2-丙醇中，用气相色谱法确定残余单体量，并计算出结果。
为了在短时间内完成任何开环聚合反应和获得具有高分子量的共聚物，优选使用聚合反应催化剂。有代表性的催化剂包括，例如，辛酸亚锡、四氯化锡，氯化锌、四氯化钛、氯化铁、三氟化硼-醚配合物、氯化铝、三氟化锑，氧化铅和其它化合物，均基本上含有多价金属。在这些化合物中优选使用锡和锌化合物。辛酸亚锡是最优选使用的。基于使用原料的总量，聚合反应催化剂的量优选为0.001-0.03wt％。
通过开环聚合反应获得的共聚物，是通过照这样在熔融状态下减压加热除去未反应的单体，或通过冷却，挤压，接着在减压条件下加热除去未反应的单体。就照这样在熔融状态除去未反应单体而言，例如，反应混合物保持在200-240℃，抽真空0.2-1小时至最终压力为13,300Pa或更小，排气，保持该状态0.3-2小时。抽真空优选进行至压力约为130Pa。
就用冷却和挤压共聚物，接着在减压状态下加热来除去未反应单体而言，共聚物的形态优选尽可能细的粉状，球状或其它形状。优选共聚物保持在40-130℃，抽真空至压力为13,300Pa或更小，排气，并保持这个状态0.5-72小时，减压状态所需条件约130Pa。这些方法可以用或不用搅拌进行。
本发明的三元嵌段共聚物的制备方法其特征在于预先制备和离析具有一个末端羟基的聚乳酸，在所述聚乳酸存在条件下进行己内酯的开环聚合反应。这一事实对于同时具有中度强度，柔软性和水解力的三元嵌段共聚物的制备方法是重要的。即，在该方法中，在分子量、分子量分布或旋光性方面具有所需要或已知的结构的聚乳酸是经预先制备和离析而得到的，该三元嵌段共聚物是通过使用规定量的所述聚乳酸而制备出来的。因此，本发明方法可以制备出具有合适的能够极大地影响机械强度和水解性的聚乳酸链段结构嵌段共聚物。
该三元嵌段共聚物也可以通过其它方法制备。例如丙交酯首先经开环聚合反应以形成聚乳酸，将己内酯添加入反应体系中，以形成不用从反应体系中离析聚乳酸的共聚物，将乙交酯加入得到的共聚物中，进行乙交酯的开环聚合反应。(以下称为连续三步聚合法)。
但是，本发明的制备方法与连续三步聚合法相比，有下列几点优势。在连续三步聚合法中在第二步中添加己内酯时，必须在200℃或200℃以上的温度条件下进行，因为在第一步形成的聚乳酸必须保持在熔融状态下。在这种情况下，据本发明者所知，聚乳酸和丙交酯之间的聚合物/单体平衡导致在200℃以上时残余丙交酯单体存在数量为10％或更多。当聚乳酸被丙交酯单体污染时，在乳酸单元污染己内酯单元之处，三元嵌段共聚物的第二链段成为无规共聚物链段。这样的污染导致性质的降低，例如在室温下机械强度降低，粘性增加，且因此不受欢迎。
而且，在连续三步聚合法中，在室温下呈低粘度液体的己内酯加入在高温下具有高粘度的熔融聚乳酸中。从而使得这两种物质的混合和分散易于不均匀，自聚乳酸端基的聚(ε-己内酯)链段的增长不能顺利进行，己内酯均聚物的污染增加，从而使性质出现令人不快地降低。
根据本发明的制备方法，在具有一个末端羟基的聚乳酸存在情况下，通过进行己内酯开环聚合反应，聚(ε-己内酯)(以下简称聚己内酯)在第一步中从聚乳酸的末端羟基增长以形成聚乳酸-聚己内酯AB型嵌段共聚物。接着通过连续向所得的AB型共聚物加入乙交酯和进行乙交酯的开环聚合反应，从聚己内酯链的末端羟基增长出乙交酯的聚合物链(聚乙醇酸链段)。因此，例如，具有在一个末端独有一个羟基的聚乳酸形成了聚乳酸(A)-聚己内酯(B)-聚乙醇酸(C)的ABC-型三元嵌段共聚物。在另一方面，例如，具有在两个末端均有羟基的聚乳酸形成CBABC型三元嵌段共聚物。
所得的生物可吸收聚合物分子量影响聚合物的机械强度和水解力。因此，本发明的生物可吸收聚合物优选分子量为50,000-1,000,000。对于用作外科手术缝合线或骨骼加强而言，分子量时常为50,000，-1,000,000，优选50,000-400,000。
本发明可提供的合适的生物可吸收聚合物之一，是一种三元嵌段共聚物，它包括100摩尔份的乳酸单元，13-810摩尔份的羟基己酸单元和20-1593摩尔份的乙醇酸单元，它包括聚乳酸链段(A)，聚己内酯链段(B)和聚乙醇酸链段(C)，以式(1)或C-B-A-B-C表示的A-B-C成键型式，该三元嵌段共聚物具有的分子量为50,000-1,0000,00；
Figure A9612240600131
其中X，Y和Z是整数，X∶Y∶Z＝100∶a∶b，a是13-810，b是20-1593，P是氢原子或一个有1-18个碳原子的烷基或羧基亚烷基，而Q是一个氢原子或一个单价或多价的金属原子。
通过本发明制备方法形成的聚合物可以含有上述三元嵌段共聚物，且另外有少量的己内酯均聚物，乙醇酸均聚物，聚己内酯-聚乙醇酸(BC型)嵌段共聚物，和微量的聚乳酸，聚乳酸-聚己内酯(AB型或BAB型)嵌段共聚物，和聚乳酸-聚乙醇酸(AC型或CAC型)嵌段共聚物。
这些副产品聚合物数量的变化取决于；i)原料，例如聚乳酸、己内酯和乙交酯的水份含量和杂质例如羟基羧酸的数量。ii)在反应第一步中，聚乳酸和己内酯混合物的均匀程度，和iii)在反应的第二步中，在添加乙交酯情况下，聚合物和乙交酯的混合物的均匀程度。
副产品聚合物的量可以通过以下方法测定：例如，从该三元嵌段共聚物通过索格利特萃取法，溶解和提取该副产品聚合物，将该三元嵌段共聚物溶入优质溶剂中，将该三元嵌段共聚物的劣质溶剂加入所得溶液中，再单独再沉淀该三元嵌段共聚物。
通过本发明的上述方法制备的生物可吸收聚合物可以通过已知方法加工成医疗用品。医疗用品包括单纤维缝合线，骨加强板，外科手术网和缓释药。
对单纤维缝合线的制备方法没有特别的限制。已知方法均可以施行。例如在挤压机上设置纺丝头，本发明的生物可吸收聚合物通过挤压机被熔体捏和，单纤维通过纺丝头挤压成型。接着，单纤维通过拉伸定向，定向的单纤维经退火和进一步热处理。
形成单纤维的纺丝温度通常高于共聚物的熔点且低于共聚物的降解温度。该温度适合的范围为120-250℃。
拉伸温度通常基于单纤维玻璃化温度进行选择，优选15-80℃，更优选25-70℃。基于纤维长度方向拉伸比优选3-20倍，更优选3-10倍。拉伸纤维优选经退火和热处理以便于获得诸如抗拉强度、尺寸稳定性和水解性等性质的均匀性。退火优选在40-130℃条件下，0.5-10％的松驰或拉伸的状况下进行0.01-30秒。
热处理优选在退火之后，40-1500℃，减压130-100,000Pa，在张力状态下进行1-72小时。热处理更优选在50-125℃条件下，减压130-16,000Pa状态下进行，最优选在130-8,000Pa状态下进行。
对本发明的单纤维缝合线的尺寸没有特别的限制，其直径通常是0.05-1mm，优选0.02-0.8mm。本发明的单纤维缝合线优选设置有缝合针，当必须时，至少可以在单纤维的一端设有缝合针。
在本发明的优选实施方案中，本发明的外科手术单纤维缝合线具有的线性抗拉强度为200MPa或更高，结扎抗拉强度为170MPa或更高，且杨氏模量为2.1GPa或更少。水解为，即，在下述条件下进行6天之后，活体中线性抗拉强度的残留百分率(相对于初始值的百分率)是10-90％，在更优选的条件下是20-80％，最优选的条件下是30-70％。而且本发明的单纤维缝合线具有优良的结扎稳定性，因此结扎的结一旦形成就不会松。
这些测量和评价这些制备的方法将要在下文的实施例中全部加以说明。实施例
本发明将在下文以实施例的方式进一步详细地举例说明。在实施例中所描述的方法是用于测量特性的方法，即，聚乳酸和共聚物的分子量，ε-己内酯，乙交酯和丙交酯的转化度，共聚物的组成，共聚物的熔点，线性抗拉强度，杨氏模量，水解后线性抗拉强度的残留百分率及结扎稳定性。
1)聚乳酸和三元嵌段共聚物的分子量
通过将聚乳酸溶于氯仿，或其它聚合物溶于六氟-2-丙醇(以下称为HFP)，制成浓度为0.2％(以重量计)的溶液，且通过凝胶渗透色谱法(以下称为GPC)用型号为GPC-SYSTEM 21型(由Showa Denko Co.制造)对该溶液进行测量。以聚苯乙烯为参照来计算聚乳酸的重均分子量(Mw)，以聚甲基丙烯酸甲酯为参照来计算其它聚合物的重均分子量(Mw)。
2)己内酯、乙交酯，丙交酯的转化度
制得的聚合物溶于HFP。在聚合物中己内酯、乙交酯和丙交酯的含量(残留单体量)通过毛细管色谱法测量，经计算得出结果。
3)共聚物的组成(重量份)
使用测量核磁共振的设备，型号为FX-90Q(由日本Electron Optical公司制造)。使用体积比为HFP∶CDCl3＝2∶1的HFP和氘代氯仿混合物。在1H核上测定的范围为1-9ppm。从乳酸上的甲基(5.2ppm)，羟基己酸上的亚甲基(2.4ppm)和乙醇酸上的亚甲基(4.8ppm)的共振强度，计算样品中每种成份的比率(以重量份计)。该方法以下称为H-NMR分析法。
4)共聚物熔点(℃)
使用一种型号为DSC-8230(由RIGAKU公司制造)的差示扫描量热计。
通过温度上升率为10℃/min的峰值温度测定熔点。
5)线性抗拉强度(MPa)及杨氏模量(GPa)
根据JISL-1069，使用拉伸测试仪，在宽度为40mm夹盘上测试速率为100mm/min进行测试。线性抗拉强度是由样品断裂之前的最大荷载所表示。杨氏模量可以从早期线性弹性范围在应力应变曲线中的斜率，依据下述公式进行计算。
杨氏模量＝(tgθ×L·C·S)/(H×A)其中θ是应力应变曲线的初始直线部分与应变轴(X-轴)的夹角(°)，L是夹盘宽度(mm)，C是记录纸速(mm/min)，S是应力轴每刻度的荷载(N/mm)，H是拉伸速度(mm/min)，而A是样品的截面(mm)。
(6)水解后的线性抗拉强度的残留百分率(％)
样品(单纤维)浸入50℃，pH值7.27的磷酸盐缓冲液，持续6天。在干燥样品之后，根据(5)中所述方法测定线性抗拉强度，得出浸入之前的百分率数值。
(7)结扎稳定性
将样品单纤绑绕两下，以便附着在一个直径20mm的玻璃管上，打上外科手术结。之后该样品在23℃，相对湿度50％条件下，放置规定的一段时间。时间的变化取决于结的松驰状态，可通过视觉观察到。样品的结扎稳定性是通过基于缚在玻璃管上的样品结扎结的松驰度来对样品结扎稳定性进行评价的。评价标准如下：
A级：样品附着在管子上，它的结没有松。
B级：虽然结有松的迹象，但样品仍粘在管子上。
C级：结很松，且结与玻璃管分离。实施例1
1升的反应器设置有机械搅拌器和真空脱气器，通过加热和排空进行干燥,100重量份的具有分子量86,000的聚乳酸粉末(以下称为PLA)，100重量份的ε-己内酯(以下称为CL)和相对于CL的量0.015％的(以重量计)的辛酸亚锡，装入其中。
反应器内部在30℃，130-1300Pa的减压状态下保持2小时，同时脱气，以去除是辛酸亚锡溶剂的甲苯。接着，101,000Pa的氮气通入约5分钟，且这样的反应混合物经过20分钟被加热至220℃，保持该温度2小时。CL转化为共聚物的转化度约为98％。
下一步，将100重量份的乙交酯(以下称为GLD)在110℃下融化，在10分钟内连续加入反应器并猛烈搅拌5分钟。之后，反应温度升至235℃，伴以慢速搅拌，保持这样状态约1小时。GLD转化至共聚物的转化度约为99％，未反应的残留单体通过逐渐降低反应器压力来进行排除。对共聚物的组成、分子量和熔点进行测定。结果列于表1。
再下一步，所得共聚物在240℃条件下，通过挤压机进行熔融挤压，形成单纤维。所得的单纤维在50℃下条件下进行长度方向拉伸，拉伸率为7.4倍。在这样的张力下，单纤维在60℃进行几秒钟退火处理。另外，该单纤维在减压条件下，温度为110℃时，进行3小时热处理。由此获得的单纤维缝合线的直径为0.2mm。水解后对线性抗拉强度，杨氏模量和残留强度百分率进行了测定，并根据下述标准评价。结果列于表2。
(1)线性抗拉强度
A：400MPa或更大
B：300MPa或更大-小于400MPa
C：250MPa或更大-小于300MPa
D：200MPa或更大-小于250MPa
F：小于200MPa
(2)杨氏模量
A：1.3GPa或更小
B：超过1.3GPa-2.1GPa或更小
C：超2.1GPa-3.0GPa或更小
F：超过3.0GPa
(3)水解后残留强度百分率
A：30％或更大-70％或更小
B：20％或更大-小于30％，或超过70％-80或更小
C：10％或更大-小于20％，或超过80％-90％或更小
F：小于10％或大于90％
实施例2～9及对比例1～6
除了PLA具有示于表1和表3的分子量，使用示于表1和表3重量份的量，且CL和GLD使用示于表1和表3重量份的量，共聚物的制备使用实施例1中所述相同的方法。获得的该共聚物的特性用实施例1所述的相同方法进行测定，结果列于表1和表3。
而且，除了采用示于表2和表4的纺丝温度，拉伸温度，拉伸率和退火温度，单纤维缝合线采用实施例1中所述同样的方法制备。所得的该缝合线的性质通过实施例1中相同方法测定，结果列于表2和表4。表1
实施例           *原料(重量份)  PLA分子量(×103)    GLD添加之前CL转化度(wt％)         共聚物组成(重量份)      转化度(wt.％)          共聚物性质
 分子量(×103)  熔点(℃)
PLA CL GLD LA HCA GA CL GLD
    1  100  100  100  86     98  100  98  99  98     99   124  60，173，228
2 100 600 300 135 98 100 590 295 98 97 181 60，169，225
    3  100  900  300  135     97  100  876  287  98     96   236  62，165，222
    4  100  1200  1200  16     97  100  1171  1163  98     97   138  61，     228
    5  100  100  25  135     96  100  100  25  98     99   133  60，173，220
    6  100  20  25  135     98  100  20  24  98     98   102      169，209
    7  100  1200  100  360     97  100  1182  99  99     99   215  63，180，220
8 100 200 800 54 73 100 189 766 95 96 139 205
    9  100  200  500  135     65  100  191  490  96     96   157      187
注解  *：PLA：第1聚合物，CL：第1单体，GLD：第2单体
 **：LA：乳酸单元HCA：羟基己酸单元  GA：乙醇酸单元表2
 实施例  纺丝温度(℃)    拉伸温度(℃)    退火温度(℃)  拉伸率(times)  单纤维直径(mm)      线性抗拉强度     杨氏模量     水解后残留强度 总评
(MPa) 级 (GPa) 级 (％) 级
1 240 50 60 7.4 0.2 430 A 1.4 B 62 A 优秀
    2  240     55     65   8.8   0.1   440  A     1.2  A     65     A     优秀
    3  250     55     65   9.1   0.1   460  A     1.1  A     71     B     优秀
    4  240     55     65   8.3   0.2   470  A     1.3  A     55     A     优秀
    5  240     55     65   8.3   0.2   320  B     1.2  A     79     B     优秀
    6  235     55     65   5.8   0.2   310  B     2.6  C     77     B     好，有点硬
    7  240     55     65   9.1   0.1   280  C     1.1  A     88     C     好，稍微有点慢速降解
    8  240     55     65   5.6   0.2   380  B     2.2  C     19     C     好，有点快速降解
    9  245     55     65   6.4   0.2   270  C     1.6  B     14     C     好，有点快速降解
表3
对比例            *原料(重量份)  PLA分子量(×103)    GLD添加之前CL转化度(wt％)          共聚物组成(重量份)     转化度(wt.％)           共聚物性质
  分子量(×103)  熔点(℃)
PLA CL GLD LA HCA GA CL GLD
    1  0  200  800  -     75  100  190  790   95     99     141           206
    2  100  100  1300  86     98  100  99  1290   98     99     155           225
    3  100  600  1600  135     96  100  580  1590   97     99     192  60，178，225
    4  100  1500  100  360     87  100  1400  90   93     90     208  62，180，
    5  100  0  100  86     -  100   -  99   -     97     99           210
    6  100  100  0  135     98  100  99   -   99     -     117  60，171，
(注解)  *：PLA：第1聚合物  CL：第1单体，GLD：第2单体
   **：LA：孔酸单元，HCA：羟基己酸单元，GA：乙醇酸单元表4
对比例  纺丝温度(℃)     拉伸温度(℃)     退火温度(℃)  拉伸率(times)  单纤维直径(mm)      线型抗拉强度      杨氏模量    水解后残留强度 总评
 (MPa)  级    (GPa)  级   (％)   级
1 245 55 65 5.8 0.2 290 C 2.2 C 0 F 差，快速降解
    2  245     55     65   4.8   0.2   490  A     4.2  F     0   F   差，硬
    3  245     55     65   5.5   0.2   380  B     3.1  F     0   F   差，快速降解
    4  245     55     65   9.1   0.1   240  D     1.0  A     95   F   差，慢速降解
    5  240     55     65   5.1   0.2   280  C     3.5  F     5   F   差，硬
    6  235     55     65   8.3   0.2   190  F     1.2  A     92   F   差，低强度
对比例7
在具有Mw为86,000的100重量份的PLA粉末存在条件下，100重量份的GLD进行开环聚合。相对于GLD的量，使用0.015％(以重量计)的辛酸亚锡。在220℃下进行聚合反应。在反应器中的聚合物粘度变得很高，搅拌困难，反应器内部温度超过235℃。因此反应器外部温度设置在235℃。1小时之后，GLD的转化度达到97％((以重量计)。虽然在约10分钟时间内，将100重量份的CL连续添加进反应器，但在反应器中的融熔聚合物与CL不能很好地混合，且反应混合物仍然不均匀。3小时后，艰难地获得了一个差不多均匀的混合物。但是，获得的产品是暗褐色，且具有低的熔融粘度。CL的转化度89％。未反应单体通过逐渐降低反应器中的压力而被去除。
PLA的分子量，原料的量，和它们添加进反应体系的顺序示于表5。所得共聚物的组成和性质用与实施例1相同的方法测定，结果列于表5。将所得暗褐色共聚物试着进行纺丝。但是，有奇怪的气味散发出来，从喷嘴中只放出低粘度的熔融液体，不能挤压出纤维来。
对比例8
在具有Mw为150,000的100重量份的球状PCL存在条件下，通过使用相对于LTD量0.015％(以重量计)的辛酸亚锡，在220℃进行100重量份LTD的开环聚合反应。1小时后，LTD的转化度达到约90％(以重量计)。聚合反应延续2小时。但是，LTD的转化度没有提高。接着将100重量份的热熔融GLD在约10分钟时间内连续加进反应器，并猛烈搅拌约5分钟。之后，在低速搅拌下，将反应温度升至235℃，将该反应条件保持1小时。GLD转化成共聚物的转化度约99％(以重量计)。未反应单体通过逐渐降低反应器压力而被去除。
使用的PCL的分子量，原料量，和它们添加进反应体系的顺序示于表5。所获得共聚物的组成和性质，通过实施例1中使用的相同方法进行测定，结果列于表5。
除了使用示于表6的纺丝温度、拉伸温度、拉伸率和退火温度外，0.2mm尺寸的单纤维缝合线的制备，采用实施例1中所述同样方法。由此获得的缝合线的性质通过实施例1中同样方法测定，结果列于表6。
对比例9
在具有Mw 150,000的100重量份的球状PCL存在条件下，在第一步中使用相对于GLD量的0.015％(以重量计)的辛酸亚锡，在220℃下进行100重量份的GLD的开环聚合反应。聚合反应最初在220℃下进行。但在反应器中聚合物粘度变得很高，难以搅拌且反应器内部温度超过235℃。因此反应器的外部温度设置在235℃。1小时后，GLD的转化度达到98％(以重量计)。接着，100重量份的LTD在约10分钟时间内，连续加入反应器。但是，反应器中熔融聚合物与LTD不能很好混合，仍然不均匀。
2小时之后，熔融混合物变得差不多均匀了。该熔融混合物呈极端地暗褐色具低粘度。LTD的转化度为86％。未反应单体通过逐渐降低反应器中的压力而被排除。
使用的PCL分子量，原料量，和它们添加进反应体系的顺序示于表5。所得的共聚物的组成和性质通过实施例1中所述同样的方法进行测定。结果列于表5。
除了使用示于表6的纺丝温度、拉伸温度、拉伸率和退火温度，0.2mm尺寸的单纤维缝合线的制备，采用实施例1中同样方法进行，结果列于表6。
对比例10
在具有Mw为89,000的100重量份的球状聚乙醇酸(以下称为PGA)存在条件下，在第一步中使用相对于CL量0.015％(以重量计)的辛酸亚锡，对100重量份的CL尝试着进行开环聚合反应。聚合反应进行的初始温度为220℃。但是PGA不融化，导致产生不均匀的反应体系。反应温度从而升至235℃。2小时之后，反应体系的粘度稍微得到增长。通过抽样获得的反应混合物是黄褐色聚合物，它在几处具有不均匀分散着的PGA的黑色颗粒。CL的转化度是70％。
接着，在约10分钟时间内，将100重量份的LTD连续加入反应器。4小时后，LTD的转化度是86％。未反应单体通过逐渐降低反应器中的压力而被排除。
PGA的分子量，原料量和它们添加入反应体系的顺序示于表5。获得的共聚物的组成和性质，通过实施例1中同样的方法测定，结果示于表5。
将所获得的暗褐色共聚物尝试着进行纺丝。但是奇怪的气味散发出来，只有低粘度的熔融液体从喷嘴中排出。不能挤压出纤维来。
对比例11
在具有Mw为89,000的100重量份的PGA存在条件下，在第一步中使用相对于LTD量0.015％(以重量计)的辛酸亚锡，尝试着进行100重量份的LTD的开环聚合反应。聚合反应最初在220℃条件下进行。但是PGA没有融化，产生不均匀的反应体系。因此将反应体系升温至235℃。2小时后，发现反应体系粘度增加。通过抽样获得的反应产品是一种黄褐色聚合物。LTD的转化是85％。
接着，100重量份的CL，在约10分钟时间内连续添加进反应器。3小时后，CL的转化度是86％。未反应单体通过逐渐降低反应器中的压力而被排除。
使用的PGA分子量，原料量，它们添加进反应器的顺序示于表5。获得的共聚物的组成和性质用实施例1中所采用的同样方法测定，结果示于表5。表5
对比例            *原料(重量份)     第1聚合物M.W(×103)   在第2单体添加之前第1单体转化度(％)       共聚物组成(重量份)     转化度(wt.％)           共聚物特性
  分子量(×103)  熔点(℃)
第1聚合物 第1单体 第2单体 第1聚合物 第1单体 第2单体 第1单体 第2单体
    7  PLA100  GLD100  CL100     86     97  100  100  90     98     a9     57  60，179，207
    8  PCL100  LTD100  GLD100     150     90  100  92  100     91     99     128  61，170
    9  PCL100  GLD100  LTD100     150     98  100  100  89     99     86     113  60，181，224
    10  PGA100  CL100  LTD100     89     70  100  72  88     74     87     39      170
11 PGA100 LTD100 CL100 89 85 100 90 85 91 86 45 160
表6
  对比例  纺丝温度(℃)    拉伸温度(℃)    退火温度(℃)  拉伸率(times)  单纤维直径(mm)      线性抗拉强度      杨氏模量     水解后残留强度 总评
(MPa) 级 (GPa) 级 (％) 级
    8  240     50     60   7.3   0.3   220   D     1.2  A     5     F     差，快速降低
    9  240     50     60   7.4   0.2   190   F     2.2  C     11     C     差，低强度
获得的暗褐色共聚物尝试着进行纺丝。但是有奇怪的气味散发出来，只有低粘度的的熔融液体从喷嘴排出。不能挤压出纤维来。
结扎稳定性的评价
对于实施例1-9所获得的单纤维缝合线，其结扎稳定性用前述方法评价。任何单纤维保持其结稳固达3天时间，则由此可在评价中分入A级。
本发明的生物可吸收聚合物具有优良的机械强度和柔软性。因此，具有优异机械强度和柔软性的单纤维缝合线或其它模制医疗用品可以从该生物可吸收聚合物制备。从本发明的生物可吸收聚合物获得的单纤维缝合线其在50℃下浸泡在pH值为7.27的磷酸盐缓冲溶液6天后的残留抗拉强度为10-90％。因此，该缝合线具有合适的水解力，而且还有优异的结扎稳定性。因此，从本发明生物可吸收聚合物形成的单纤维缝合线特别适合于从手术至缝合线拆除一周至10天时间情况下的外科手术缝合线。
只有使用本发明的方法，能够获得具有如此特征的生物可吸收聚合物。因此，本发明的方法，对制备医疗模制用品的原料聚合物是非常有用的方法。

Claims (20)

1.一种三元嵌段共聚物，具有10,000-1,000,000的重均分子量，基本上由聚乳酸链段，聚(ε-己内酯)链段和聚乙醇酸链段组成，其制备是在具有一个或多个末端羟基且重均分子量为2,000-500,000的100重量份聚乳酸存在条件下，在第一步进行20-1200重量份的ε-己内酯开环聚合反应，再在ε-己内酯开环聚合反应当中或完成反应之后的第二步中添加15-1200重量份的乙交酯并进行乙交酯的开环聚合反应。
2.根据权利要求1的三元嵌段共聚物，其中对于具有重均分子量为10,000-1,000,000的100重量份聚乳酸，使用20-300重量份的ε-己内酯和225-1200重量份的乙交酯。
3.根据权利要求1的三元嵌段共聚物，其重均分子量是50,000-400,000。
4.根据权利要求3的三元嵌段共聚物，其中相对于聚乳酸ε-己内酯和乙交酯总量，ε-己内酯的使用量为15％或更多，聚乳酸和ε-己内酯内酯的总使用量相对于聚乳酸，ε-己内酯和乙较酯总量是30-90％。
5.一种ABC型三元嵌段共聚物，基本上由聚乳酸链段(A)，聚己内酯链段(B)和聚乙醇酸链段(C)组成的，以式(1)表示：
Figure A9612240600021
其中X、Y、和Z是整数，X∶Y∶Z＝100∶a∶b，a是13-810，b是20-1593，p是氢原子或具有1-18个碳原子的一个烷基或羧基亚烷基，Q是氢原子或一个单价或多价金属原子。
6.一种制备具有重均分子量为10,000-1,000,000且基本上由聚乳酸链段，聚(ε-己内酯)链段和聚乙醇酸链段组成的三元嵌段共聚物的方法，其制备是在具有一个或多个末端羟基且重均分子量为2,000-500,000的100重量份聚乳酸存在条件下，在第一步对20-1200重量份的ε-己内酯进行开环聚合反应，再在ε-己内酯开环聚合反应过程中或完成之后的第二步添加15-1200重量份的乙交酯，并进行乙交酯的开环聚合反应。
7.根据权利要求6的三元嵌段共聚物的制备方法，其中对于具有重均分子量为10,000-1,000,000的100重量份的聚乳酸，使用20-300重量份的ε-己内酯和25-1200重量份的乙交酯。
8.根据权利要求6的三元嵌段共聚物的制备方法，其中ε-己内酯的使用量相对于聚乳酸，ε-己内酯和乙交酯的总量是15％或更多，相对于聚乳酸ε-己内酯和乙交酯的总量，聚乳酸和ε-己内酯的使用总量范围是30-90％。
9.根据权利要求8的三元嵌段共聚物的制备方法，其中乙交酯最初添加时间为ε-己内酯的转化度达到70％或更多的时候。
10.根据权利要求9的三元嵌段共聚物的制备方法，其中乙交酯连续或间歇地添加，使乙交酯每分钟添加量相对于聚乳酸和ε-己内酯总量为20％或更少。
11.一种生物可吸收医疗用品，是从权利要求1的三元嵌段共聚物制备的。
12.一种生物可吸收医疗用品，是从权利要求2的三元嵌段共聚物制备的。
13.一种生物可吸收医疗用品，是从权利要求3的三元嵌段共聚物制备的。
14.一种生物可吸收医疗用品，是从权利要求4的三元嵌段共聚物制备的。
15.一种生物可吸收医疗用品，是从权利要求5的三元嵌段共聚物制备的。
16.根据权利要求11的生物可吸收医疗用品，其中的生物可吸收医疗用品是单纤维缝合线。
17.根据权利要求12的生物可吸收医疗用品，其中的生物可吸收医疗用品是单纤维缝合线。
18.根据权利要求13的生物可吸收医疗用品，其中的生物可吸收医疗用品是单纤维缝合线。
19.根据权利要求14的生物可吸收医疗用品，其中的生物可吸收医疗用品是单纤维缝合线。
20.根据权利要求15的生物可吸收医疗用品，其中的生物可吸收医疗用品是单纤维缝合线。
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