CN115884780B - 一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗组合物，具体而言，涉及一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物；利用所述药学组合物的神经退行性病变的治疗方法。本发明的以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的组合物具有神经退行性病变的预防、治疗或改善功效，具有记忆力或认知功能改善功效，可以用于治疗神经退行性病变的组合物的开发。
Description
技术领域
本发明涉及一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗组合物，具体而言，涉及以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物；利用所述药学组合物的神经退行性病变的预防或治疗方法。
背景技术
随着进入急剧的现代化以及高龄化社会，作为老年性疾病的神经退行性病变正在增加，其中老年性痴呆发病率也在上升。以韩国为例，在过去40年OECD国家中，老龄化速度排名第一，痴呆患者数的树也在增加。随着痴呆患者的增加，用于治疗痴呆所产生的社会经济费用已经在2012年接近10万亿韩元，预计到2050年，将产生134.06万亿韩元的费用，痴呆治疗剂市场的规模也呈增加趋势。
痴呆是神经退行性病变的一种，特点在于，在脑部的特定部分出现特定蛋白质凝集现象异常，并伴有神经细胞的死亡导致的认知障碍、记忆力减退、运动能力丧失等症状。痴呆是根据病因来区分疾病的，其中，阿尔兹海默病性痴呆的发病率最高。阿尔兹海默病性痴呆可归因于β淀粉样蛋白肽(Amyloid-βpeptide)凝集体以及Tau蛋白质的凝集现象。β淀粉样蛋白肽凝集体形成由淀粉样前体蛋白(Amyloid precusor protein)因遗传、环境因素被β-分泌酶(β-secretase)和γ-内切酶(γ-secretase)切割的40个或42个氨基酸构成的许多肽，该肽在结构上具有β-折叠(β-sheet)二级结构，因此，在肽之间产生凝集现象，会形成称为斑(plaque)的巨大形状的凝集体。Tau蛋白质是参与到存在于神经细胞的轴突(Axon)的微管(microtubule)的结构稳定的蛋白质，如果发生过多磷酸化，则会出现相互缠绕的缠结(Tangle)现象。Tau蛋白质凝集体不仅破坏神经细胞的结构，还表现出细胞毒性，诱导神经细胞的死亡。
在脑部组织中，当Aβ肽和Tau蛋白质凝集体在脑部组织生成时，会产生大量的活性氧，并发生由微小胶质细胞(microglia)引起的炎症反应。微小胶质细胞中，IL-1、TNF-α、PGE2、NO、NOO-、H2O2等分泌，从而促进周围神经细胞的死亡。活性氧是在氧化应激下产生的，在线粒体中引起细胞色素C的游离和胱天蛋白酶-3的激活，从而进行细胞死亡。并且，Aβ肽的凝集增加，还诱导了使存在于神经细胞内的微管(microtubule)稳定的Tau蛋白质的凝集。当微管崩溃时，神经细胞的轴突以及树突萎缩，导致脑部神经细胞的退化，Tau蛋白质凝集并在细胞内积累，导致神经细胞内物质运输等神经信号传递障碍，并导致细胞死亡。
如上所述，神经退行性病变的典型症状表现为在脑部组织中蛋白质凝集体的增加。蛋白质的凝集导致脑部组织中发生炎症免疫反应，并扩散到周围组织。并且，细胞内小器官的功能被破坏，细胞死亡反应进行，从而发生脑部组织的退行。
约占老年痴呆疾病一半的阿尔兹海默病目前没有有效的病因治疗药物，也没有预防方法。经美国食品药品管理局(FDA)的批准，为阿尔兹海默病患者处方的药物有乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase)阻滞剂和谷氨酸受体阻滞剂等5种药物，但都只是起到缓解症状的作用。
对于神经退行性病变，需要长期服用药物，因此必须开发出无毒且功效好的物质。因此，从食用的天然物中开发出具有治疗以及预防功能的物质，可以将副作用将至最低。
另一方面，韩国授权专利公报No.10-1424547以及韩国公开专利公报No.10-2015-0047687中，公开了包含乳酸菌或乳酸菌发酵产物的神经退行性病变治疗用组合物，但它们对痴呆等神经退行性病变的治疗效果不高，商业应用受到了限制。
发明内容
发明要解决的技术问题
在这种背景下，本发明的发明人继续为开发神经退行性病变的预防或治疗剂而进行了锐意的努力，结果证实玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽复合提取物的神经退行性病变的预防以及治疗功效优异，从而完成了本发明。
解决课题的技术手段
本发明的一个目的在于，提供一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物。
本发明的另一个目的在于，提供一种包括将所述药学组合物给药至除人类以外的个体的步骤的神经退行性病变的预防或治疗方法。
发明效果
本发明的以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的组合物具有神经退行性病变的预防、治疗或改善功效，并具有记忆力或认知功能改善功效，可以用于治疗神经退行性病变的组合物的开发。
附图说明
图1是表示提取物的制备方法的示意图。
图2是表示根据提取物的细胞存活率的图表。
图3是表示根据提取物的细胞有无遗传毒性的图片以及图表。
图4是表示根据提取物的浓度的抗氧化功效的图表。
图5是表示根据提取物的浓度的抑制细胞内氮生成功效的图表。
图6的A是表示Y迷宫实验顺序的示意图。
图6的B是通过Y迷宫实验评价不同组小鼠的短期记忆的图表。
图7是通过Morris水迷宫实验测定阿尔兹海默症小鼠的空间记忆力的图表。
图8的A以及B是通过Morris水迷宫实验测定不同组在平台所处位置停留的时间并示出的图。
图8的C是通过Morris水迷宫实验测定不同组小鼠的总移动距离的图表。
图9是表示通过Y迷宫实验测定不同组小鼠的短期记忆，从而表示复合提取物的记忆力改善的协同作用的图表。
图10是表示不同浓度的复合提取物的记忆力改善功效的图表。
图11的A是表示小鼠模型的海马脑区部位中的β-淀粉样蛋白凝集体沉着程度的照片以及图表。
图11的B是表示小鼠模型的大脑皮质中的β-淀粉样蛋白凝集体沉着程度的照片以及图表。
图12的A是表示小鼠模型的海马脑区部位中的胶质化程度的照片以及图表。
图12的B是表示小鼠模型的大脑皮质中的胶质化程度的照片以及图表。
图13的A是表示小鼠脑部组织中的溶解性β-淀粉样蛋白的量的图表。
图13的B是表示小鼠脑部组织中的不溶性淀粉样蛋白的量的图表。
用于实施发明的最佳方式
将其具体说明则如下。另一方面，本发明中公开的各说明以及实施方式还可以分别适用于其他说明以及实施方式。即，本发明中公开的多种要素的所有组合属于本发明的范畴。另外，不能视为本发明的范畴限于下面记述的具体描述。
用于达成所述目的的本发明的一实施方式提供一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物。
本发明的另一个实施方式提供一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的记忆力或认知功能改善用药学组合物。
另外，本发明提供一种玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物的神经退行性病变的治疗用途。
具体而言，所述提取物玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物的比率可以是2：1：1，但不限于此。
本发明的术语“玫瑰茄(Hibiscus sabdariffa L.)”是属于锦葵科的植物，主要生长于热带与亚热带地区，厚的红色杯状花萼不仅作为冷饮，还作为茶来饮用，对高血压、发热、肝病、炎症、胆结石以及肥胖有效。报道称，玫瑰茄提取物具有减少总脂和胆固醇、中性脂肪的减少效果，并且已知预防高血脂症和抗氧化效果、抗癌效果卓越。
本发明的术语“迷迭香(Rosmarinus officinalis)”的原产地为地中海，但现如今在加利福尼亚、俄罗斯、中东、英国、法国、西班牙、葡萄牙、摩洛哥等地也在栽培。迷迭香是树叶茂盛的灌木，生长至2米，叶子是灰绿色，呈针状，花呈浅绿色并具有强烈的芳香的植物。
本发明的术语“葡萄籽”的含义是葡萄的种子，葡萄籽中的原花青素(proanthocyanidin)具有抗病毒、抗细菌、抗炎症、抗过敏功能。已知，葡萄籽提取物的效果在人体内可以发挥三天左右，其效果达到维生素C的20倍，维生素E的50倍。除此之外，还报道了对于类风湿性关节炎以及骨关节炎具有优异的预防以及治疗效果的文献(韩国授权专利NO.10-1044433、韩国授权专利NO.10-1099021)。
本发明的术语“提取物”的含义是对某种物质进行提取处理所获得的物质，具体而言，包括通过提取处理所获得的提取液、所述提取液的稀释液或浓缩液、干燥所述提取液所获得的干燥物、所述提取液的粗提醇物或提醇物或它们的混合物等提取液自身以及利用提取液可能形成的所有剂型的提取物。
所述提取方法没有特别限制，可以根据该技术领域中常规使用的方法来提取。作为所述提取方法的非限制性的例，可以举出溶剂提取法、超声波提取法、过滤法、回流提取法等，它们可以单独执行，也可以并用两种以上的方法来执行。
在本发明中，用于提取的提取溶剂的种类没有特别限制，可以使用该技术领域中公知的任意溶剂。作为所述提取溶剂的非限制性的例，可以举出水、碳原子数1至4的醇或它们的混合溶剂等，它们可以单独使用，也可以混合一种以上来使用。具体而言，所述提取溶剂可以是热水。
本发明的术语“复合提取物”的含义是两种以上的提取物混合成一种的提取物。
在本发明中，所述复合提取物可以是选自由玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽所组成的组中的两种以上的提取物混合成一种的提取物，或混合选自所述组中的两种以上的物质并提取的提取物，但不限于此。
对于所述玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽复合提取物的神经退行性病变的预防、改善或治疗功能未曾有报道，通过本发明的发明人首次被查明。
本发明的术语“神经退行性病变(Neurodegenerative disorders)”是中枢神经系统的神经细胞产生退行性变化并引发多种症状的疾病，典型的神经退行性病变可以举出阿尔兹海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Par kinson's disease)、进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy)、多系统萎缩(Multiple system atrophy)、橄榄体脑桥小脑萎缩(Olivopont ocerebellar atrophy；OPCA)、Shy-Drager综合征(Shy-Dragersyndrome)、纹状体黑质变性(Striatonigral degeneration)、亨廷顿病(Huntington'sdis ease)、肌萎缩性侧束硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、特发性震颤(Essential tremor)、皮质基底节变性(Cortico-basal ganlionic deg eneration)、弥漫性莱维小体病(Diffuse Lewy body disease)、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征(Parkinson-ALS-dementia comple x of Guam)、皮克氏病(Pick's disease)等。
具体而言，本发明的神经退行性病变可以是由水溶性或不溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)的凝集所导致的，具体而言，可以选自痴呆、阿尔兹海默病、亨廷顿病、帕金森病、多系统萎缩(Multiple system atrophy)、多发性硬化(multiple sclerosis)、tau蛋白病(tauopathies)、脑瘤、皮克氏病或克-雅脑病所组成的组。
本发明的术语“阿尔兹海默病”作为神经退行性病变，是引起主要在老人中出现的痴呆的典型疾病。该疾病的特点在于，β-淀粉样蛋白(Aβ)的蓄积和大多由过磷酸化的tau蛋白质构成并形成配对螺旋样纤维(paired heli cal filament，PHF)。已知，在整个脑部，由于细胞外β-淀粉样蛋白沉积和细胞内过磷酸化tau蛋白质导致神经细胞死亡，这是导致渐进性记忆力障碍、认知能力缺失、个人性格的变化等的疾病。本发明的阿尔兹海默病的含义包括阿尔兹海默病性痴呆。
本发明的一实施例中，确认了玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物的细胞毒性(图2以及图3)，并确认了其抗氧化功效(图4)以及NO抑制活性(图5)，利用阿尔兹海默病小鼠模型通过Y迷宫实验以及Morris水迷宫确认了所述提取物的记忆力改善功效(图6至图9)，另外，确认了，与单独提取物相比，在给药本发明的复合提取物时，出现了提取物组合浓度依赖性地引起改善记忆力减退的协同作用(图10)，通过免疫组化分析以及ELISA分析来分析β-淀粉样蛋白的凝集以及星形细胞的反应性胶质化水平(图11至图13)，虽然本发明的提取物没有细胞毒性，因此无害，但是确认了通过减少β-淀粉样蛋白凝集的记忆力改善功效。
通过本申请的实施例，确认了，在给药复合提取物时，记忆能力恢复至与正常对照组几乎类似的水准，在给药迷迭香或葡萄籽单独提取物时，反而功效降低，但若将它们组合则具有协同作用。
本发明的药学组合物还可以包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述载体可以包括非天然载体(non-naturally occuring carrier)。
更加具体而言，所述药学组合物可以包含的载体、赋形剂以及稀释剂可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁、聚己内酯(polycaprolactone)、聚乳酸(Poly Lacti cAcid)、聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid)、矿物油等。
根据常规方法，所述药学组合物可以分别以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆、气溶胶等口服剂型、外用剂、栓剂以及灭菌注射熔液的形式形成剂型来使用，载体的形式可以包括各种不定形载体、微球体、纳米纤维等。
在形成制剂时，可以使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。
用于口服给药的固态制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固态制剂可以在所述提取物和其分馏物中混合至少一个以上的赋形剂，例如，淀粉、碳酸钙(calciumcarbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lacto se)、明胶等来制备。另外，除单纯的赋形剂以外，还可以使用硬脂酸镁、滑石等润滑剂。
用于口服给药的液态制剂可以是悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等，除了作为常用的单纯稀释剂的水、液体石蜡以外，还可以包括多种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。
用于肠外给药的制剂可以包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂等。作为非水性溶剂、悬浮剂，可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物性油、油酸乙酯等可注射的酯等。
本发明的药学组合物中包含的玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物的含量没有特别限制。
本发明的术语“预防”的含义是，通过根据本发明的药学组合物抑制或延缓疾病的发病的所有行为。
本发明的术语“治疗”的含义是，疾病的发病个体的症状通过所述药学组合物有所好转或有利改变的所有行为。
本发明的术语“认知功能”的含义是，为了接受外部的信息并处理而在脑部产生的一系列的活动和技术、内部控制过程等。
在本发明中使用的术语“改善”指的是，利用本发明的提取物抑制或阻滞疾病的症状或者缓解已发病的疾病的症状。
所述本发明的药学组合物可以是水溶性或不溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)的凝集抑制用组合物。
本发明的术语“β-淀粉样蛋白”还可以称作淀粉样蛋白贝塔，其是在阿尔兹海默症患者的脑部发现的淀粉样斑的主要成分，是指决定性参与到阿尔兹海默病的36至43个氨基酸肽。
本发明的术语“凝集”是指，通过分散在溶液中的胶体粒子的引力，从溶液相向非分散性形态的相分离(phase separation)。
用于达成所述目的的本发明的又一另一实施方式提供包括向除人类以外的个体给药以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的组合物的神经退行性病变的预防或治疗方法。
此时，对于所述“玫瑰茄”、“迷迭香”、“葡萄籽”、“神经退行性病变”、“预防”以及“治疗”的说明如上所述。
在本发明中使用的术语“给药”是指，通过某种合适的方法向患者导入本发明的组合物，只要可以到达目标组织，所述组合物的给药路径可以通过某种普通的路径进行给药。可以被腹腔内给药、静脉给药、肌肉给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、局部给药、鼻内给药，但不限于此。
本发明的组合物可以每天给药或间歇给药，每天给药次数可以是1次或分成2～3次给药。另外，可以单独使用或与其他药物治疗并用。同时考虑上述因素，重要的是，在没有副作用的情况下，以最少的剂量给药可以获得最大效果的剂量，这可以通过本领域技术人员容易决定。
在本发明术语“个体”是指，神经退行性病变发病或可能发病的大鼠、小鼠、家畜等所有动物。
此时，对于所述“玫瑰茄”、“迷迭香”、“葡萄籽”、“神经退行性病变”、“预防”、“改善”以及“认知功能”的说明如上所述。
根据本发明的玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物表现出优异的记忆力改善以及认知功能改善功效，因此可以以神经退行性病变的预防或改善的目的包含于食品组合物中，由于所述食品组合物可以日常摄取，因此神经退行性病变的预防或改善可以期待好的效果。
本发明的玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物可以直接添加或者与其他食品或食品成分一同使用，根据常规方法可以适当使用。
本发明的食品可通过在本领域通常使用的方法来制造，在所述制造时可以添加在本领域通常添加的原料以及成分来制造。具体而言，所述食品组合物还可以包括生理学可接受的载体，载体的种类没有特别限制，只要是在该技术领域通常使用的载体，可以任意使用。另外，所述食品组合物可以包括防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、着色剂、显色剂、漂白剂、调味料、甜味料、香料、膨胀剂、强化剂、乳化剂、增稠剂、成膜剂、胶基、消泡剂、溶剂、改良剂等食品添加剂。所述添加剂可以按照食品的种类来筛选，并且以适当的量进行使用。
另外，所述食品的剂型可以无限制地制造，只要是认定为食品的剂型即可。本发明的食品用组合物可以制造成多种形式的剂型，与普通药品不同，以食品为原料，具有不存在长期服用药品时会产生的副作用等的优点，便携性突出，因此本发明的食品可以以用于促进肝再生的辅助剂来摄取。
若可以表现出用于神经退行性病变的预防或改善或记忆力/认知功能的改善的功效，本发明的玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物则可以以多种重量％包含于食品组合物。具体而言，相对于食品组合物的总重量，可以包含0.00001至100重量％或0.01至80重量％，但不限于此。以健康以及卫生为目的长期摄取时可以包含上述范围以下的含量，在安全性方面没有任何问题，因此有效成分还可以以上述范围以上的量使用。
此时，对于所述“玫瑰茄”、“迷迭香”、“葡萄籽”、“神经退行性病变”、“预防”以及“改善”的说明如上所述。
【用于实施发明的方式】
以下，将通过下面的实施例更加详细说明本发明。但，下面的实施例只是用于例示本发明，本发明的范围并非限定于此。
实施例1：提取物的制备
为了制备玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物，利用80％乙醇(Ethyl al cohol)，在37℃下，对各植物进行24小时的提取，并重复3次提取。以2：1：1的比率混合玫瑰茄、迷迭香、葡萄籽提取物，制备了复合提取物(图1)。
实施例2：提取物的毒性确认
对在实施例1制备的单独以及复合提取物确认了细胞以及遗传毒性。
具体而言，对RAW264.7细胞株以及BV-2细胞株以0～1000ppm浓度处理玫瑰茄、迷迭香或葡萄籽单独提取物以及本发明的复合提取物，并通过MTT实验测定了毒性。
其结果，如图2所示，确认了，在迷迭香单独提取物的情况下，在250ppm的浓度下急剧地表现出的细胞毒性，相反在复合提取物的情况下，在1000ppm的高浓度下，细胞的存活率没有减少。
另外，为了了解复合提取物的对遗传毒性产生的影响，进行了慧星试验(Cometassay)。此时，作为阳性对照组，使用了500μM的依托泊苷(etoposide)。
其结果，如图3所示，确认了，在处理阳性对照组时，能够观测到表示遗传毒性的细胞周围的荧光尾部，但在复合提取物的情况下，在1000pp m的浓度下也没有出现表示遗传毒性的荧光尾部。
由此，确认了本发明的复合提取物没有细胞毒性以及遗传毒性。
实施例3：复合提取物的抗氧化功效
为了确认本发明的复合提取物的抗氧化功效，进行了体外DPPH法(in vitro DPPHassay)。
更加具体而言，按照不同浓度准备在实施例1制备的复合提取物后，使其与2，2-二苯基-1-苦基肼(2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH)进行反应。DPPH是呈紫色的化合物，在与具有抗氧化能力的物质进行反应时，通过还原作用变为黄色。通过这种原理可以测定抗氧化功效。此时，作为阳性对照组，使用了抗坏血酸。
其结果，如图4所示，确认了本发明的复合提取物中具有显著性的抗氧化功效。
实施例4：复合提取物的NO抑制活性的测定
当体内产生炎症反应时，通过NF-KB信号传递过程，iNOS的表达增加，由此导致作为产物的NO(一氧化氮)的生成会增加。通过Griess法(Grie ss assay)可以测定因炎症反应产生的NO的量，为了测定提取物的NO生成抑制活性，对RAW264.7细胞株处理了在上面制备的本发明的复合提取物。在进行用于测定NO生成抑制活性的实验的结果可知，在本发明的复合提取物中，浓度依赖性地抑制了NO生成(图5)。
实施例5：利用阿尔兹海默症小鼠模型的记忆力改善功效
实施例5-1：Y迷宫实验
通过阿尔兹海默症小鼠模型的Y迷宫实验，确认了玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物的记忆力改善功效。
更加具体而言，通过对7周龄的5XFAD阿尔兹海默症小鼠口服给药14周，使其以200mg/kg的浓度摄取本发明的复合提取物(图6A)。给药后，通过Y迷宫实验实验了小鼠的短期记忆力。
其结果，如图6所示，确认了，与正常对照组的记忆能力(Y迷宫交替(Y-mazealteration)＝63.01％)相比，阿尔兹海默症小鼠的记忆能力(Y-maze alteration＝51.88％)降低，相反在给药本发明的复合提取物的组中，阿尔兹海默症引起的记忆力减退改善(Y-maze alteration＝61.28％)(图6B)。
由此，确认了本发明的复合提取物具有改善阿尔兹海默症引起的记忆力减退的功效。
实施例5-2：水迷宫实验
通过阿尔兹海默症小鼠模型的水迷宫实验，确认了本发明的复合提取物的记忆力改善功效。
更加具体而言，通过对7周龄的5XFAD阿尔兹海默症小鼠口服给药14周，使其以200mg/kg的浓度摄取本发明的复合提取物(图6A)。所述给药后，通过Morris水迷宫实验，进行了阿尔兹海默症小鼠是否记忆平台的实验，并测定了通过5天训练记忆平台位置的学习能力。
其结果，如图7所示，可以看到阿尔兹海默症痴呆小鼠(红色)的学习能力下降最多，并确认了给药本发明的复合提取物的痴呆小鼠(蓝色)的学习能力大大改善。
另外，如图8所示，在第6天撤除平台后，测定小鼠在平台所处的区间停留的频率时，确认了，给药本发明的提取物的阿尔兹海默症小鼠组中，在平台所处的区间停留的频率与对照组相比有所增加(图8的A、B)。相反，确认了不同小鼠组的总移动距离相似(图8的C)。
由此，确认了给药本发明的复合提取物对移动能力不产生影响，缓解阿尔兹海默症痴呆症状，增加记忆力。
实施例6：利用阿尔兹海默症小鼠模型验证复合提取物的记忆力改善的协同作用
为了确认本发明的复合提取物的记忆力改善的协同作用，实施了阿尔兹海默症小鼠模型的Y迷宫实验。
具体的实验方法如实施例5-1。
其结果，如图9所示，与正常对照组记忆能力(Y-maze alteration＝63.01％)相比，阿尔兹海默症小鼠的记忆能力(Y-maze alteration＝51.88％)降低。在其中给药各单独提取物以及它们的复合提取物的结果，在玫瑰茄单独提取物(Y-maze alteration＝57.76％)组中表现出显著的记忆力改善，并确认了在复合提取物给药组中甚至改善了正常对照组的记忆能力水平(Y-maze alteration＝61.28％)(图9)。
在所述复合提取物内各提取物的浓度是玫瑰茄提取物100mg/kg、葡萄籽提取物50mg/kg以及迷迭香提取物50mg/kg，即便是与单独提取物的给药剂量(各200mg/kg)相比更小的浓度，也表现出了卓越的记忆能力的改善。尤其，可以确认，在迷迭香或葡萄籽单独提取物的情况下，记忆力改善方面功效反而降低，而将它们组合时具有协同作用。
实施例7：利用阿尔兹海默症小鼠模型的不同浓度的复合提取物的记忆力改善功效
为了了解具有记忆力改善功效的复合提取物的合适浓度，对7周龄的5XFAD阿尔兹海默症小鼠100、200、400mg/kg的浓度实施了14周的复合提取物口服给药。在所述给药后，通过Y迷宫实验实验了小鼠的短期记忆。
其结果，如图10所示，可知复合提取物的浓度越高，记忆力改善至正常水平。
实施例8：阿尔兹海默症小鼠的脑部组织分析
实施例8-1：免疫组化分析
通过阿尔兹海默症小鼠的脑部组织的免疫组化实验分析了本发明的复合提取物的β-淀粉样蛋白凝集程度以及反应性胶质化(Gliosis)。
更加具体而言，通过免疫组化实验方法，利用6E10抗体，观察了脑部组织，若β-淀粉样蛋白的凝集减少，则周围星形细胞(astrocyte)的炎症反应活性减少，由此测定了反应性胶质化水平。
其结果，如图11所示，确认了，与没有给药本发明的复合提取物的阿尔兹海默症小鼠组相比，将其给药的阿尔兹海默症小鼠组的海马脑区以及大脑表面部位中的β-淀粉样蛋白的凝集分别减少大约1/3以及大约1/4(图11的A、B)。
另外，若β-淀粉样蛋白的凝集体减少，则周围的星形细胞(astrocyte)的炎症反应引起的活性减少，由此分析了周围星形细胞的反应性胶质化(gliosis)水平。
更加具体而言，摘除阿尔兹海默症小鼠的脑部，制作切片后，利用作为星形细胞特异性蛋白质的GFAP的抗体进行了分析(图12的A、B)。
其结果，如图12所示，确认了，在给药本发明的复合提取物的结果，表示周围星形细胞的反应性胶质化水平的抗体反应显著减少。
实施例8-2：ELISA分析
为了确认水溶性以及不溶性β-淀粉样蛋白的变化，通过ELISA实验进行了分析。
其结果，如图13所示，确认了水溶性以及不溶性β-淀粉样蛋白的量减少。
由此，确认了，本发明的复合提取物具有通过β-淀粉样蛋白减少的阿尔兹海默症痴呆等神经退行性病变的预防或治疗功效。
通过以上的说明，本发明所属技术领域的本领域技术人员能够理解，本发明在不变更其技术思想或必要特征的情况下，可以以其他具体方式实施。基于此要理解，在以上描述的多个实施例在任何方面都是例示性的，而非限定性的。本发明的范围需解释成，从权利要求的含义以及范围还有其等同概念导出的所有变更或变形的形式均包含在本发明的范围，而不是只有上述详细说明。
Claims (3)
1.一种神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物，其中，以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中，所述神经退行性病变是痴呆或阿尔兹海默症，其中，所述玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物的比率是2：1：1。
2.根据权利要求1所述的神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物，其中，所述神经退行性病变由水溶性或不溶性β-淀粉样蛋白的凝集所导致。
3.根据权利要求1所述的神经退行性病变的预防或治疗用药学组合物，其中，所述玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物表现出抗氧化、抑制NO生成、改善记忆力、β-淀粉样蛋白的凝集体的减少以及降低胶质化的水平的效果。
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