JP2023527420A - ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用組成物に関し、具体的には、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物、前記薬学的組成物を用いた退行性脳疾患の治療方法、前記抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用機能性食品組成物、前記抽出物を有効成分として含む、記憶力又は認知機能の改善用機能性食品組成物、及び前記抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用飼料組成物に関する。本発明のハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む組成物は、退行性脳疾患の予防、治療又は改善効能を有し、また記憶力又は認知機能の改善効能を有するので、退行性脳疾患治療のための組成物の開発に用いられる。

Description

本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用組成物に関し、具体的には、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物、前記薬学的組成物を用いた退行性脳疾患の予防又は治療方法、前記抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用機能性食品組成物、前記抽出物を有効成分として含む、記憶力又は認知機能の改善用機能性食品組成物、及び前記抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用飼料組成物に関する。
急激な現代化及び高齢化社会への移行につれて老人性疾患である退行性脳疾患が増加しており、とりわけ老人性認知症の発症率が高まっている。韓国は、過去４０年間、ＯＥＣＤ国家の中で高齢化速度がトップであり、認知症患者数の推移も増加している。認知症患者の増加により、認知症治療のために発生する社会経済的コストが２０１２年には既に１０兆ウォンに迫っており、２０５０年までに１３４兆６００億ウォンのコストが発生するものと予測され、認知症治療剤市場の規模も増加する傾向にある。
認知症は、退行性脳疾患の一種であり、脳の特定部分に特定タンパク質の凝集現象が異常に生じるという特徴があり、それに伴う神経細胞の死滅により認知障害、記憶力減退、運動能力低下などの症状を引き起こす。認知症は、原因によって疾患が区別されるが、その中でもアルツハイマー型認知症の発症率が最も高い。アルツハイマー型認知症は、アミロイドβペプチド（Amyloid-β peptide）凝集体及びタウ（Tau）タンパク質凝集体が原因として挙げられる。アミロイドβペプチド凝集体は、アミロイド前駆体タンパク質（Amyloid precursor protein）が遺伝的、環境的要因でβ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅとγ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅにより切断されて４０個又は４２個のアミノ酸からなるペプチドを多く形成するが、そのペプチドは、構造的にβ－ｓｈｅｅｔ二次構造を有するので、ペプチドの凝集現象が生じ、ｐｌａｑｕｅという巨大な凝集体を形成する。タウタンパク質は、神経細胞の軸索突起（Axon）に存在する微小管（microtubule）の構造安定化に関与するタンパク質であり、過剰リン酸化されると、互いにもつれ合うＴａｎｇｌｅ現象が現れる。タウタンパク質の凝集体は、神経細胞の構造を破壊するだけでなく、細胞毒性を示し、神経細胞死を引き起こす。
脳組織においてＡβペプチド及びタウタンパク質凝集体が脳組織に生成されると、多量の活性酸素が発生し、小膠細胞（microglia）による炎症反応が起こる。小膠細胞からＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＰＧＥ２、ＮＯ、ＮＯＯ－、Ｈ２Ｏ２などが分泌され、周囲の神経細胞の死滅を促進する。活性酸素種は、酸化ストレスにより発生し、ミトコンドリアにおいてシトクロムＣの遊離とカスパーゼ－３の活性化をもたらし、細胞死滅を引き起こす。また、Ａβペプチドの凝集を増加させると共に、神経細胞内に存在する微小管（microtubule）を安定化させるタウ（Tau）タンパク質の凝集を引き起こす。微小管が破壊されると、神経細胞の軸索突起及び樹状突起が萎縮して脳神経細胞が退化し、タウタンパク質が凝集して細胞内に蓄積されることにより、神経細胞内物質輸送などの神経シグナル伝達に障害をきたし、細胞死滅を引き起こす。
このように、退行性脳疾患の主な症状は、脳組織におけるタンパク質凝集体の増加により現れる。タンパク質の凝集により脳組織において炎症免疫反応が起こり、周辺組織に広がる。また、細胞内小器官の機能が破壊されて細胞死反応が生じることにより、脳組織の退行が起こる。
老人性認知症疾患の約半数を占めるアルツハイマー病は、現在効果的な原因治療薬がなく、予防方法もない。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けてアルツハイマー病患者に処方されている薬物として、アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholine esterase）阻害剤、グルタミン酸受容体阻害剤など、５種の薬物があるが、全て症状緩和の作用をもたらすにすぎない。
退行性脳疾患に対しては薬物を長期服用しなければならないので、毒性が少なく、効能に優れる物質の開発が必須である。そこで、食用に用いる天然物から治療及び予防機能を有する物質を開発すれば、副作用を最小限に抑えることができる。
一方、特許文献１及び２には、乳酸菌又は乳酸菌により発酵させた産物を含む退行性脳疾患治療用組成物が開示されているが、それらは認知症などの退行性脳疾患の治療効果が高くなく、商業的に適用するには限界があった。
韓国登録特許第１０－１４２４５４７号公報 韓国公開特許第１０－２０１５－００４７６８７号公報 韓国登録特許第１０－１０４４４３３号公報 韓国登録特許第１０－１０９９０２１号公報
こうした背景の下、本発明者らは、退行性脳疾患の予防又は治療剤を開発すべく鋭意努力した結果、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子複合抽出物が退行性脳疾患の予防及び治療効能に優れることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、ヒトを除く個体に前記薬学的組成物を投与するステップを含む、退行性脳疾患の予防又は治療方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用機能性食品組成物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、記憶力又は認知機能の改善用機能性食品組成物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用飼料組成物を提供することを目的とする。
本発明のハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む組成物は、退行性脳疾患の予防、治療又は改善効能を有し、また記憶力又は認知機能の改善効能を有するので、退行性脳疾患治療のための組成物の開発に用いられる。
抽出物の作製方法を示す模式図である。 各抽出物における細胞生存率を示すグラフである。 各抽出物における細胞の遺伝毒性の有無を示す図及びグラフである。 各濃度の抽出物における抗酸化効能を示すグラフである。 各濃度の抽出物における細胞内の窒素生成抑制効能を示すグラフである。 ＡはＹ字迷路試験の手順を示す模式図であり、ＢはＹ字迷路試験により各グループのマウスの短期記憶を評価したグラフである。 モリス水中迷路試験によりアルツハイマー病モデルマウスの空間記憶力を測定したグラフである。 Ａ及びＢはモリス水中迷路試験により各グループのプラットフォームがあった所に留まる時間を測定して示す図であり、Ｃはモリス水中迷路試験により各グループのマウスの総移動距離を測定したグラフである。 Ｙ字迷路試験により各グループのマウスの短期記憶を測定することにより、複合抽出物における記憶力改善のシナジー効果を示すグラフである。 各濃度の複合抽出物における記憶力改善効能を示すグラフである。 Ａはマウスモデルの海馬部位におけるβアミロイド凝集体沈着の程度を示す写真及びグラフであり、Ｂはマウスモデルの大脳皮質におけるβアミロイド凝集体沈着の程度を示す写真及びグラフである。 Ａはマウスモデルの海馬部位における神経膠症の程度を示す写真及びグラフであり、Ｂはマウスモデルの大脳皮質における神経膠症の程度を示す写真及びグラフである。 Ａはマウスの脳組織における水溶性βアミロイドタンパク質の量を示すグラフであり、Ｂはマウスの脳組織における不溶性アミロイドタンパク質の量を示すグラフである。
以下、これらを具体的に説明する。なお、本発明で開示される各説明及び実施形態はそれぞれ他の説明及び実施形態にも適用される。すなわち、本発明で開示される様々な要素のあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。また、以下の具体的な記述に本発明が限定されるものではない。
前記目的を達成するための本発明の一態様は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の他の態様は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、記憶力又は認知機能の改善用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物の退行性脳疾患治療用途を提供する。
具体的には、前記抽出物は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物の割合が２：１：１のものであるが、これに限定されるものではない。
本発明における「ハイビスカス（Hibiscus sabdariffa L.）」は、アオイ科に属する植物であり、熱帯と亜熱帯地方に主に生育し、厚く、赤いカップ状の萼は冷飲料だけでなく、茶としても飲用されており、高血圧、発熱、肝疾患、炎症、胆石及び肥満に効果がある。ハイビスカス抽出物は、総脂質、コレステロール、中性脂肪の減少効果が報告されており、脂質異常症の予防、抗酸化効果、抗癌効果に優れることが知られている。
本発明における「ローズマリー（Rosmarinus officinalis）」は、地中海が原産地であるが、現在ではカリフォルニア、ロシア、中東、イギリス、フランス、スペイン、ポルトガル、ユーゴスラビア、モロッコなどでも栽培されている。ローズマリーは、葉の多い低木であり、２メートルまで生育し、葉は灰緑色の針状であり、花は淡青色で強いアロマの香りを放つ植物である。
本発明における「ブドウ種子」とは、ブドウの種を意味し、ブドウ種子中のプロアントシアニジン（proanthocyanidin）は、抗ウイルス、抗バクテリア、抗炎症、抗アレルギー機能を有する。ブドウ種子抽出物は、人体内で約３日間効果を発揮し、その効果はビタミンＣの２０倍、ビタミンＥの５０倍に達することが知られている。その他、関節リウマチ及び骨関節炎に対する優れた予防及び治療効果に関する文献も報告されている（特許文献３，４）。
本発明における「抽出物」とは、所定の物質を抽出処理して得られる物質を意味し、具体的には、抽出処理により得られる抽出液、前記抽出液の希釈液や濃縮液、前記抽出液を乾燥させて得られる乾燥物、前記抽出液の粗精製物や精製物、それらの混合物など、抽出液自体及び抽出液を用いて形成可能なあらゆる剤形の抽出物が含まれる。
抽出方法は特に限定されるものではなく、当該技術分野で通常用いられる方法により抽出することができる。前記抽出方法としては、例えば溶媒抽出法、超音波抽出法、濾過法、還流抽出法などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらは単独で用いてもよく、２種以上の方法を併用してもよい。
本発明において、抽出に用いられる抽出溶媒の種類は特に限定されるものではなく、当該技術分野で公知の任意の溶媒を用いることができる。前記抽出溶媒としては、例えば水、炭素数１～４のアルコール、又はそれらの混合溶媒などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらは単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。具体的には、前記抽出溶媒は、熱水であってもよい。
本発明における「複合抽出物」とは、２種以上の抽出物を一つに合わせた抽出物を意味する。
本発明における前記複合抽出物は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子からなる群から選択される２種以上の抽出物を一つに合わせたものであるか、又は前記群から選択される２種以上の物質を混合して抽出したものであるが、これらに限定されるものではない。
前記ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子複合抽出物の退行性脳疾患の予防、改善又は治療効能については知られておらず、本発明者によって最初に解明されたものである。
本発明における「退行性脳疾患（Neurodegenerative disorders）」は、中枢神経系の神経細胞に退行性変化が現れて様々な症状を引き起こす疾患であり、代表的な退行性脳疾患としては、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）、パーキンソン病（Parkinson's disease）、進行性核上性麻痺（Progressive supranuclear palsy）、多系統萎縮症（Multiple system atrophy）、オリーブ橋小脳萎縮症（Olivopontocerebellar atrophy; OPCA）、シャイ・ドレーガー症候群（Shy-Drager syndrome）、線条体黒質変性症（Striatonigral degeneration）、ハンチントン病（Huntington's disease）、筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS）、本態性振戦（Essential tremor）、大脳皮質基底核変性症（Cortico-basal ganglionic degeneration）、びまん性レビー小体病（Diffuse Lewy body disease）、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合（Parkinson-ALS-dementia complex of Guam）、ピック病（Pick's disease）などが挙げられる。
具体的には、本発明の退行性脳疾患は、水溶性又は不溶性βアミロイド（Ａβ）タンパク質の凝集によるものであってもよく、より具体的には、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多系統萎縮症（Multiple system atrophy）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、タウオパチー（tauopathies）、脳腫瘍、ピック病及びクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群から選択されるものであってもよい。
本発明における「アルツハイマー病」は、退行性脳疾患であり、老人に主に現れる認知症を引き起こす代表的な疾患である。この疾患は、βアミロイド（Ａβ）の蓄積と過剰リン酸化されたタウ（tau）タンパク質によりほとんどが構成される対らせん状細線維（paired helical filament, PHF）の形成を特徴とする。脳全体にわたって細胞外βアミロイド沈着と細胞内過剰リン酸化タウタンパク質により神経細胞が死滅することが知られており、これは漸進的な記憶力障害、認知力低下、個人的性格の変化などを招く疾病である。本発明のアルツハイマー病は、アルツハイマー型認知症を含む意味で用いられる。
本発明の一実施例においては、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物の細胞毒性を確認し（図２及び図３）、その抗酸化効能（図４）及びＮＯ阻害活性を確認し（図５）、アルツハイマー病モデルマウスを用いたＹ字迷路試験及びモリス水中試験により、前記抽出物の記憶力改善効能を確認し（図６～図９）、また、単独抽出物と比較して、本発明の複合抽出物を投与すると、抽出物の組み合わせによる記憶力低下改善のシナジー効果が濃度依存的に現れることを確認し（図１０）、免疫組織化学分析及びＥＬＩＳＡ分析により、βアミロイド凝集及びアストロサイトの反応性神経膠症レベルを分析し（図１１～図１３）、本発明の抽出物には細胞毒性がなく、無害であることと、βアミロイド凝集減少による記憶力改善効能を有することを確認した。
本発明の実施例により、複合抽出物を投与すると正常対照群と同等のレベルまで記憶能力が回復することが確認され、ローズマリー又はブドウ種子の単独抽出物においてはむしろ効能が低下するにもかかわらず、これらを組み合わせるとシナジー効果があることが確認された。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含んでもよく、前記担体は、非天然担体（non-naturally occuring carrier）であってもよい。
より具体的には、前記薬学的組成物に含まれる担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリ乳酸（Poly Lactic Acid）、ポリ－Ｌ－乳酸（poly-L-lactic acid）、鉱油などが挙げられる。
前記薬学的組成物は、それぞれ通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エアゾール剤などの経口剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態に剤形化して用いられ、担体の形態としては、各種不定形の担体、マイクロスフィア、ナノファイバーなどが挙げられる。
製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製されてもよい。
経口用固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、これらの固形製剤は、前記抽出物とその分画物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム（calcium carbonate）、スクロース（sucrose）又はラクトース（lactose）、ゼラチンなどを混合して調製されてもよい。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
経口用液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。
非経口用製剤としては、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が挙げられる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（propylene glycol）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。
本発明の薬学的組成物に含まれるハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物の含有量は、特に限定されるものではない。
本発明における「予防」とは、本発明による薬学的組成物により疾患の発症を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味する。
本発明における「治療」とは、前記薬学的組成物により疾患の発症個体の症状を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。
本発明における「認知機能」とは、外部の情報を取得して処理するために脳で起こる一連の活動、技術、内的統制過程などを意味する。
本発明における「改善」とは、本発明の抽出物を用いて疾患の症状を抑制又は阻害するか、既に発症した疾患の症状を緩和することを意味する。
本発明の前記薬学的組成物は、水溶性又は不溶性βアミロイド（Ａβ）タンパク質の凝集抑制用組成物であってもよい。
本発明における「βアミロイド」は、アミロイドβともいい、これはアルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイドプラークの主成分であり、アルツハイマー病に決定的に関与する３６～４３個のアミノ酸ペプチドを意味する。
本発明における「凝集」とは、溶液中に分散しているコロイド粒子の引力により、液相から非分散相の形態に相分離（phase separation）することを意味する。
前記目的を達成するための本発明のさらに他の態様は、ヒトを除く個体に、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む組成物を投与するステップを含む、退行性脳疾患の予防又は治療方法を提供する。
ここで、前記「ハイビスカス」、「ローズマリー」、「ブドウ種子」、「退行性脳疾患」、「予防」及び「治療」については前述した通りである。
本発明における「投与」とは、任意の適切な方法で患者に本発明の組成物を導入することを意味し、前記組成物の投与経路は、標的組織に送達できるものであれば、いかなる一般的な経路で投与してもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物は、毎日又は間欠的に投与してもよく、１日の投与回数は１回であってもよく、２～３回に分けて投与してもよい。また、単独で又は他の薬物治療と併用して用いることができる。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。
本発明における「個体」とは、退行性脳疾患が発症したか、発症するリスクのある、ラット、マウス、家畜などのあらゆる動物を意味する。
前記目的を達成するための本発明のさらに他の態様は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用機能性食品組成物を提供する。
前記目的を達成するための本発明のさらに他の態様は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、記憶力又は認知機能の改善用機能性食品組成物を提供する。
ここで、前記「ハイビスカス」、「ローズマリー」、「ブドウ種子」、「退行性脳疾患」、「予防」、「改善」及び「認知機能」については前述した通りである。
本発明によるハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物は、優れた記憶力改善及び認知機能改善効能を示すので、退行性脳疾患の予防又は改善を目的として食品組成物に含まれてもよく、前記食品組成物は、日常的に摂取できるので、退行性脳疾患の予防又は改善に高い効果が期待される。
本発明における「機能性食品」とは、機能性食品に関する法律第６７２７号による人体に有用な機能性を有する原料や成分を用いて製造及び加工した食品を意味し、「機能性」とは、人体の構造及び機能に対して栄養素を調節するか、生理学的作用などの保健用途に有用な効果を与えることを意味する。一方、健康食品とは、一般食品に比べて積極的な健康維持や増進効果を有する食品を意味し、健康補助食品とは、健康補助目的の食品を意味するが、場合によっては、機能性食品、健康食品、健康補助食品は混用される。
本発明のハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物は、そのまま添加してもよく、他の食品又は食品成分と共に用いてもよく、通常の方法で適宜用いられる。
本発明の食品は、当該技術分野で通常用いられる方法により製造することができ、その製造時には当該技術分野で通常添加する原料及び成分を添加して製造することができる。具体的には、前記食品組成物は、生理学的に許容される担体をさらに含んでもよいが、担体の種類は特に限定されるものではなく、当該技術分野で通常用いられる担体であればいかなるものでも用いられる。また、前記食品組成物は、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、着色剤、発色剤、漂白剤、調味料、甘味料、香料、膨張剤、強化剤、乳化剤、増粘剤、被膜剤、ガムベース、泡抑制剤、溶剤、改良剤などの食品添加物を含んでもよい。前記添加物は、食品の種類に応じて選別されて適切な量で用いられる。
さらに、前記食品の剤形は、食品として認められる剤形であればいかなるものでもよい。本発明の食品用組成物は、様々な形態の剤形に製造することができ、一般薬品とは異なり、食品を原料とするので、薬品の長期服用時に発生し得る副作用などがないという利点があり、携帯性に優れるので、本発明の食品は、肝再生を促進する補助剤として摂取することができる。
本発明のハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物は、退行性脳疾患の予防もしくは改善、又は記憶力／認知機能の改善の効能を発揮するものであれば、食品組成物にいかなる重量％で含まれてもよい。具体的には、食品組成物の総重量に対して０．００００１～１００重量％、又は０．０１～８０重量％の量で含まれるが、これらに限定されるものではない。健康及び衛生を目的とする長期間の摂取においては、前記範囲以下の含有量であってもよく、安全性面で何ら問題がないので、有効成分は前記範囲以上の量で用いてもよい。
前記目的を達成するための本発明のさらに他の態様は、ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用飼料組成物を提供する。
ここで、前記「ハイビスカス」、「ローズマリー」、「ブドウ種子」、「退行性脳疾患」、「予防」及び「改善」については前述した通りである。
本発明における「飼料」とは、動物が食べて摂取し、消化させるための、もしくはそれに適した任意の天然もしくは人工の規定食、一食など、又は前記一食の成分を意味する。
前記飼料の種類は特に限定されるものではなく、当該技術分野で通常用いられる飼料を用いることができる。前記飼料の例としては、穀物類、根果類、食品加工副産物類、藻類、繊維質類、製薬副産物類、油脂類、デンプン類、ミール類、穀物副産物類などの植物性飼料と、タンパク質類、無機物類、油脂類、ミネラル類、単細胞タンパク質類、動物性プランクトン類、飲食物などの動物性飼料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示するものにすぎず、本発明がこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
抽出物の作製
ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を作製するために、各植物を８０％エタノール（Ethyl alcohol）で３７℃にて２４時間抽出し、３回繰り返し抽出した。ハイビスカス、ローズマリー、ブドウ種子抽出物を２：１：１の割合で混ぜて複合抽出物を作製した（図１）。
（実施例２）
抽出物の毒性確認
実施例１で作製した単独及び複合抽出物の細胞及び遺伝毒性を確認した。
具体的には、ハイビスカス、ローズマリー又はブドウ種子単独抽出物及び本発明の複合抽出物を０～１０００ｐｐｍの濃度にし、それを用いてＲＡＷ２６４．７細胞株及びＢＶ－２細胞株を処理し、ＭＴＴ実験により毒性を測定した。
その結果、図２に示すように、ローズマリー単独抽出物においては、２５０ｐｐｍの濃度で急激に細胞毒性が現れるのに対して、複合抽出物においては、１０００ｐｐｍの高濃度でも細胞の生存率が減少しないことが確認された。
また、複合抽出物の遺伝毒性に及ぼす影響を調べるために、Ｃｏｍｅｔ ａｓｓａｙを行った。ここで、陽性対照群としては、５００μＭのｅｔｏｐｏｓｉｄｅを用いた。
その結果、図３に示すように、陽性対照群で処理したものにおいては、遺伝毒性を示す細胞周辺のコメットテイルが観測されたが、複合抽出物においては、１０００ｐｐｍの濃度でも遺伝毒性を示すコメットテイルが現れないことが確認された。
よって、本発明の複合抽出物には細胞毒性及び遺伝毒性がないことが確認された。
（実施例３）
複合抽出物の抗酸化効能
本発明の複合抽出物の抗酸化効能を確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏＤＰＰＨ ａｓｓａｙを行った。
より具体的には、実施例１で作製した複合抽出物を濃度別に準備し、その後ＤＰＰＨ（2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl）試薬に反応させた。ＤＰＰＨは、紫色を帯びた化合物であり、抗酸化能を有する物質と反応すると還元作用により黄色に変化する。このような原理で抗酸化効能を測定することができる。ここで、陽性対照群としてアスコルビン酸を用いた。
その結果、図４に示すように、本発明の複合抽出物において有意な抗酸化効能が確認された。
（実施例４）
複合抽出物のＮＯ阻害活性度の測定
炎症反応が体内で起こると、ＮＦ－ＫＢシグナル伝達過程によりｉＮＯＳの発現が増加し、それによる産物であるＮＯ（一酸化窒素）の生成が増加する。Ｇｒｉｅｓｓ ａｓｓａｙにより炎症反応で発生したＮＯの量を測定することができ、抽出物のＮＯ産生阻害活性度を測定するために、前述したように作製した本発明の複合抽出物でＲＡＷ２６４．７細胞株を処理した。ＮＯ産生阻害活性を測定するための実験を行ったところ、濃度依存的に、本発明の複合抽出物においてＮＯ産生が阻害されることが分かった（図５）。
（実施例５）
アルツハイマー病モデルマウスを用いた記憶力改善効能
実施例５－１：Ｙ字迷路試験
ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物の記憶力改善効能をアルツハイマー病モデルマウスのＹ字迷路試験により確認した。
より具体的には、７週齢の５ＸＦＡＤアルツハイマー病モデルマウスに、経口投与により本発明の複合抽出物を２００ｍｇ／ｋｇの濃度で１４週間摂取させた（図６のＡ）。この投与後に、Ｙ字迷路試験によりマウスの短期記憶力を実験した。
その結果、図６に示すように、正常対照群の記憶能力（Y-maze alteration = 63.01%）に比べて、アルツハイマー病モデルマウスの記憶能力（Y-maze alteration = 51.88%）が低下したのに対して、本発明の複合抽出物を投与した群においては、アルツハイマー病の誘導による記憶力低下が改善されることが確認された（Y-maze alteration = 61.28%）（図６のＢ）。
よって、本発明の複合抽出物には、アルツハイマー病による記憶力低下を改善する効能があることが確認された。
実施例５－２：水中迷路試験
本発明の複合抽出物の記憶力改善効能をアルツハイマー病モデルマウスの水中迷路実験により確認した。
より具体的には、７週齢の５ＸＦＡＤアルツハイマー病モデルマウスに、経口投与により本発明の複合抽出物を２００ｍｇ／ｋｇの濃度で１４週間摂取させた（図６のＡ）。この投与後に、モリス水中迷路実験によりアルツハイマー病モデルマウスがプラットフォームを記憶しているか否か実験し、５日間の訓練でプラットフォームの位置を記憶する学習能力を測定した。
その結果、図７に示すように、アルツハイマー病モデルマウス（赤色）の学習能力が最も低下し、本発明の複合抽出物を投与した認知症モデルマウス（青色）の学習能力が大きく改善されることが確認された。
また、図８に示すように、６日目にプラットフォームをなくし、その後マウスがプラットフォームが位置していた区間に留まる頻度を測定したところ、本発明の抽出物を投与したアルツハイマー病モデルマウスグループにおいて、プラットフォームがあった区間に留まる頻度が対照群より増加することが確認された（図８のＡ、Ｂ）。それに対して、各マウスグループの総移動距離は同程度であることが確認された（図８のＣ）。
よって、本発明の複合抽出物投与は、移動能力に影響を及ぼすことなく、アルツハイマー型認知症症状を緩和し、記憶力を増加させることが確認された。
（実施例６）
アルツハイマー病モデルマウスを用いた複合抽出物における記憶力改善のシナジー効果の検証
本発明の複合抽出物における記憶力改善のシナジー効果を確認するために、アルツハイマー病モデルマウスのＹ字迷路試験を行った。
具体的な実験方法は、実施例５－１と同様である。
その結果、図９に示すように、正常対照群の記憶能力（Y-maze alteration = 63.01%）に比べて、アルツハイマー病モデルマウスの記憶能力（Y-maze alteration = 51.88%）が低下した。ここで、各単独抽出物及びそれらの複合抽出物を投与したところ、ハイビスカス単独抽出物（Y-maze alteration = 57.76%）群において、有意な記憶力改善が現れ、複合抽出物投与群においては、正常対照群の記憶能力レベルまで改善されることが確認された（Y-maze alteration = 61.28%）（図９）。
前記複合抽出物中の各抽出物の濃度は、ハイビスカス抽出物１００ｍｇ／ｋｇ、ブドウ種子抽出物５０ｍｇ／ｋｇ、ローズマリー抽出物５０ｍｇ／ｋｇであり、単独抽出物の投与量（各２００ｍｇ／ｋｇ）より低い濃度であるにもかかわらず、優れた記憶能力の改善を示した。また、ローズマリー又はブドウ種子単独抽出物において、記憶力改善についてはむしろ効能が低下するにもかかわらず、それらを組み合わせるとシナジー効果があることが確認された。
（実施例７）
アルツハイマー病モデルマウスを用いた各濃度の複合抽出物における記憶力改善効能
記憶力改善に効能を有する複合抽出物の適正濃度を調べるために、７週齢の５ＸＦＡＤアルツハイマー病モデルマウスに複合抽出物を１００、２００、４００ｍｇ／ｋｇの濃度で１４週間経口投与した。この投与後に、Ｙ字迷路試験によりマウスの短期記憶を実験した。
その結果、図１０に示すように、複合抽出物の濃度が高くなるほど正常レベルまで記憶力が改善されることが分かった。
（実施例８）
アルツハイマー病モデルマウスの脳組織分析
実施例８－１：免疫組織化学分析
本発明の複合抽出物のβアミロイド凝集の程度及び反応性神経膠症（Gliosis）をアルツハイマー病モデルマウスの脳組織の免疫組織化学実験により分析した。
より具体的には、免疫組織化学実験方法により、６Ｅ１０抗体を用いて脳組織を観察し、βアミロイド凝集が減少すると、周辺のアストロサイト（astrocyte）の炎症反応活性が低下するので、反応性神経膠症レベルを測定した。
その結果、図１１に示すように、本発明の複合抽出物を投与しないアルツハイマー病モデルマウスグループと比較して、それを投与したアルツハイマー病モデルマウスグループの海馬及び大脳皮質部位において、βアミロイド凝集がそれぞれ約１／３及び約１／４に減少することが確認された（図１１のＡ、Ｂ）。
また、βアミロイド凝集体が減少すると、周辺のアストロサイト（astrocyte）の炎症反応による活性度が低下するので、周辺のアストロサイトの反応性神経膠症（gliosis）レベルを分析した。
より具体的には、アルツハイマー病モデルマウスの脳を摘出して切片を作製し、その後アストロサイト特異的タンパク質であるＧＦＡＰに対する抗体を用いて分析した（図１２のＡ、Ｂ）。
その結果、図１２に示すように、本発明の複合抽出物を投与すると、周辺のアストロサイトの反応性神経膠症レベルを示す抗体反応が大幅に減少することが確認された。
実施例８－２：ＥＬＩＳＡ分析
水溶性及び不溶性βアミロイドタンパク質の変化を確認するために、ＥＬＩＳＡ実験により分析した。
その結果、図１３に示すように、水溶性及び不溶性βアミロイドタンパク質の量が減少することが確認された。
よって、本発明の複合抽出物は、βアミロイドタンパク質が減少したことから、アルツハイマー型認知症などの退行性脳疾患の予防又は治療効能を有することが確認された。
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明には、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態が含まれるものと解釈すべきである。

Claims (9)

  1. ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  2. 前記ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物の割合は２：１：１である、請求項１に記載の退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  3. 前記退行性脳疾患は、水溶性又は不溶性βアミロイド（Ａβ）タンパク質の凝集によるものである、請求項１に記載の退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  4. 前記退行性脳疾患は、認知症又はアルツハイマー病である、請求項１に記載の退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  5. 前記ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物は、抗酸化、ＮＯ産生阻害、記憶力改善、βアミロイド凝集体減少、神経膠症レベル減少及びβアミロイドタンパク質量減少効果を発揮するものである、請求項１に記載の退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  6. ヒトを除く個体に、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、退行性脳疾患の予防又は治療方法。
  7. ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用機能性食品組成物。
  8. ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、記憶力又は認知機能の改善用機能性食品組成物。
  9. ハイビスカス、ローズマリー及びブドウ種子抽出物を有効成分として含む、退行性脳疾患の予防又は改善用飼料組成物。
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