CN115850205A - 一种吡啶合成n-甲基哌啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化学及有机合成领域，公开了一种吡啶合成N‑甲基哌啶的方法，包括(一)加氢还原，在催化剂作用下，吡啶加氢还原获得哌啶溶液；(二)烷基化反应，在还原剂作用下，将哌啶溶液滴加至反应底物溶液中，滴加完成后升温反应获得N‑甲基哌啶溶液。本方案中以成本更低的吡啶作为合成N‑甲基哌啶的初始原料，继而通过吡啶合成哌啶后再合成N‑甲基哌啶，形成N‑甲基哌啶的连续合成工艺，不仅有效降低生产原料成本，还能有效把控中间产物哌啶的品质，从而实现N‑甲基哌啶的高效、高质量生产。
Description
技术领域
本发明涉及精细化学及有机合成领域，具体涉及一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法。
背景技术
N-甲基哌啶(如图1)是重要的精细化学中间体，主要用于医药、农药等药品的合成，如是植物生长调节剂甲哌鎓的中间体；也可用作环氧树脂固化剂、橡胶促进剂等。随着社会发展，N-甲基哌啶的需求量逐年递增。
为解决上述问题，目前常采用化学合成的方法合成N-甲基哌啶；然而目前N-甲基哌啶的合成方法中存在如下技术问题：(1)现有技术CN102895974A公布了合成N-甲基哌啶的方法及所用的负载型催化剂，其主要采用哌啶和甲醇的混合液为原料，在以γ-氧化铝为载体、Cu和Ni为活性组分的负载型催化剂作用下得到N-甲基哌啶，然而其存在催化剂的寿命和回收处理问题，导致成本较高；(2)现有技术CN107417642A公布一种N-甲基哌啶的合成方法，其主要采用哌啶、多聚甲醛和亚磷酸二氢钾反应得到N-甲基哌啶，然而该方法中生产的N-甲基哌啶中含有磷酸二氢钾，需要进一步提纯处理才能商用，工艺较为麻烦；(3)现有技术CN109180562A公布了一种N-甲基哌啶的制备方法，其主要以哌啶、多聚甲醛、氢气为原料，在催化剂γ-Al2O3的作用下，一锅法制备得到N-甲基哌啶；其主要解决催化剂γ-氧化铝回收再利用问题，然而其生产N-甲基哌啶所需时间较长(10～52h)，生产效率低下。
综上，研发一种以吡啶为原料、催化剂可回收利用、工艺简单、产品纯度高且生产效率高的吡啶合成N-甲基哌啶的方法，不仅有效弥补现有N-甲基哌啶合成方法的不足，还能直接以哌啶的合成原料吡啶为合成N-甲基哌啶的原料，显著降低原料成本，对哌啶、N-甲基哌啶及后续产品的生产和应用均具有重要意义。
发明内容
本发明意在提供一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，以解决现有技术以哌啶合成N-甲基哌啶时生产效率低下的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，包括(一)加氢还原，在催化剂作用下，吡啶加氢还原获得哌啶溶液；(二)烷基化反应，在还原剂作用下，将哌啶溶液滴加至反应底物溶液中，滴加完成后升温反应获得N-甲基哌啶溶液。
本方案的原理及优点是：
1、与现有技术中哌啶合成N-甲基哌啶时生产效率低下相比，本方案中将哌啶溶液滴加至底物溶液中反应即可获得N-甲基哌啶，其反应所需时间更短，从而显著提升N-甲基哌啶的合成效率。申请人通过长期研究发现，本方案哌啶合成N-甲基哌啶所需耗时为2-3h，其显著低于现有技术中10-52h，从而显著提升N-甲基哌啶的生产效率。
2、与现有技术中哌啶合成N-甲基哌啶需要额外添加催化剂相比，本方案中哌啶合成N-甲基哌啶无需催化剂，显著降低生产成本，且本方案中通过将哌啶滴加入反应底物溶液的方式把控整个反应流程，有效避免哌啶加入过快导致反应放热过多引发的爆炸，从而显著提升生产安全性。
3、与现有技术中需要单独购买哌啶用于合成N-甲基哌啶而导致生产成本较高相比，本方案中以成本更低的吡啶作为合成N-甲基哌啶的初始原料，继而通过吡啶合成哌啶后再合成N-甲基哌啶，形成N-甲基哌啶的连续合成工艺，不仅有效降低生产原料成本，还能有效把控中间产物哌啶的品质，从而实现N-甲基哌啶的高效、高质量生产。
优选的，所述哌啶溶液的滴加速度为3～3.5ml/min，使得滴加过程中溶液温度≤70℃。
有益效果：本方案通过向反应底物溶液中滴加哌啶溶液，有效控制反应进程，避免反应放热过多导致安全隐患。申请人实验发现，当哌啶溶液的滴加速度过快时，会使得反应溶液的温度升温过快而导致爆炸；而当滴加速度过低时，会显著延长反应进程，从而降低N-甲基哌啶合成效率。
优选的，所述升温反应为在温度为70～80℃的条件下反应1.5～2h。
有益效果：本方案通过将哌啶溶液和底物溶液混合后适当升高反应温度，有效提升反应速率，并保证哌啶和底物的反应完全进行，提升N-甲基哌啶的得率。
优选的，所述底物溶液为37％甲醛溶液与还原剂的混合溶液，所述还原剂为甲酸钠、甲酸和锌粉中的任意一种。
有益效果：哌啶和甲醛相关溶液的反应较为剧烈，本方案通过添加较为温和的还原剂(如甲酸钠、甲酸或锌粉)，可有效避免烷基化反应过于剧烈而导致生产事故，提升生产安全性。
优选的，所述还原剂为甲酸钠，所述烷基化反应中哌啶溶液与37％甲醛溶液、甲酸钠的摩尔比为1:1.05～1.3:1.05～1.3。
有益效果：本方案中选用更为温和的甲酸钠作为还原剂，有效提升生产安全性。且在本方案的原料添加比例下，有效保证哌啶反应完全，提升N-甲基哌啶得率的同时避免原料浪费。申请人实验发现，当底物原料过少时部分哌啶无法反应，使得哌啶转化率不高而降低产物得率；当底物原料过多时导致底物留存在产物中而降低产物得率，还会增加底物与产物分离难度而提升生产成本。
优选的，所述吡啶加氢还原反应的条件为：用氮气置换空气后，通入氢气充压至2～2.5MPa，在120～140℃下反应6～7h。
有益效果：本方案通过将反应容器中的空气以氮气置换，有效避免通入氢气后，氢气与空气在高温情况下以燃烧或爆炸而引发生产事故。另，申请人通过长期实验发现，本方案中加氢反应压力或温度过低均会导致反应时间延长，从而降低生产效率；而当反应压力过高时会显著增加设备要求，从而增加生产成本；当反应温度过高时，吡啶会发生非催化结焦现象而形成焦油而降低产品得率。
优选的，所述加氢反应中的催化剂为负载型Ru/C催化剂，所述催化剂的制备包括如下步骤：
S1：配置前驱体溶液，将可溶性钌化合物溶解于水中，搅拌均匀得到钌前驱体溶液；
S2：活性炭预处理，将购置活性炭加水煮沸后抽滤干燥，随后加入双氧水和20％硝酸，搅拌反应后依次抽滤、水洗至中性，获得预处理的活性炭；
S3：制备催化剂，将S2所得预处理的活性炭分散于水中，加入S1所得前驱体溶液后浸渍，随后加入水合肼溶液，充分搅拌后依次过滤、水洗、干燥后，获得负载型Ru/C催化剂。
有益效果：
1、本方案通过将购置的活性炭进行预处理，其中双氧水和硝酸作为氧化剂，有效氧化去除活性炭孔隙中的杂质，提升活性炭的负载能力；且相比于现有技术中预处理活性炭仍需要干燥处理而言，本方案制备所得预处理活性炭无需额外的干燥处理，显著减缩短活性炭预处理流程，从而提升催化剂生产效率。
2、本方案通过将预处理后的活性炭与钌前驱体溶液混合并添加还原剂水合肼还原钌，有效将前驱体溶液中的钌离子还原为钌单质，提升钌的催化活性；从而便于将该催化剂用于催化吡啶加氢合成哌啶时提升哌啶得率，实现以吡啶为原材料连续生产N-甲基哌啶并提升N-甲基哌啶得率。
优选的，在S2中，所述活性炭与双氧水和20％硝酸的质量体积比为1:3.5～4.5:1.8～2.2。
有益效果：本方案通过限定双氧水和硝酸的用量，提升活性炭的预处理效果，申请人实验发现，本方案预处理所得活性炭的比表面积为1350m2/g，测定吸得率为73.5％；而当氧化剂的用量较低时，将导致活性炭的比表面积较低，使得催化剂负载量偏低，从而影响催化剂活性。
优选的，在S2中，所述活性炭与双氧水和硝酸的反应条件为：在60～80℃的温度条件下反应1.5～2h。
有益效果：本方案通过限定活性炭预处理反应温度，有效提升预处理效率，获得负载率较高的活性炭，从而便于负载钌形成活性更高的催化剂。申请人通过实验发现，若是反应温度过低，则氧化剂对杂质氧化除杂效果不佳而降低活性炭对钌的负载效果；若反应温度过高，则会导致双氧水分解而降低整体氧化除杂效果。
优选的，所述烷基化反应所得N-甲基哌啶溶液经萃取、精馏获得高浓度N-甲基哌啶；具体包括如下步骤：将N-甲基哌啶溶液与苯、石油醚、三氯甲烷中的任意一种溶剂以1:1.5质量体积比混合，萃取分层获得上层油相和下层水相，随后将上层油相在塔顶温度为80～82℃、塔釜温度为110～112℃的条件下精馏，精馏液即为N-甲基哌啶。
有益效果：本方案通过将反应所得N-甲基哌啶溶液进行萃取和精馏，即可获得浓度高于99.5％的N-甲基哌啶，显著提升产品品质。
附图说明
图1为本发明实施例中N-甲基哌啶的化学结构式。
图2为本发明实施例中合成哌啶和烷基化反应的流程示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；所用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。以具体实施例展示一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法。
实施例1
本实施例基本如图1所示：一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，包括(一)加氢还原，在催化剂作用下，吡啶加氢还原获得哌啶溶液；(二)烷基化反应，在还原剂作用下，将哌啶溶液滴加至反应底物溶液中，滴加完成后升温反应获得N-甲基哌啶溶液。具体包括如下步骤：
(一)加氢还原阶段
步骤一：制备催化剂，包括如下步骤：
S1：配置前驱体溶液，将可溶性钌化合物(本实施例中具体为RuCl3)溶解于水中，2000～3000r/min下搅拌3～5h，即可得到钌前驱体溶液；
S2：活性炭预处理，将购置活性炭加水煮沸洗涤1h后抽滤，并在100℃条件下干燥5h，随后将活性炭溶分散于双氧水和20％硝酸溶液中，其中活性炭、双氧水和20％硝酸溶液的质量体积比为1:3.5～4.5:1.8～2.2(本实施例具体为1:4:2，即称取25g活性炭，溶于100g双氧水和50g 20％硝酸溶液的混合溶液中)，在60～80℃的温度条件下反应1.5～2h(本实施例中具体为在65℃的温度条件下反应2h)，随后依次抽滤、去离子水水洗至中性，获得预处理的活性炭，该预处理后活性炭比表面积1350m2/g，测定吸得率73.5％；
S3：制备催化剂，将上述预处理的活性炭分散于去离子水中，加入活性炭溶液质量5％上述钌前驱体溶液(RuCl3的质量以所含Ru的质量计，按照理论负载量5wt％进行投加)后浸渍4h，随后加入水合肼溶液，充分搅拌后依次过滤、水洗、干燥后，获得负载型Ru/C催化剂。
与实施例1的差别在于，实施例2～6展示以本方案范围内不同参数组合制备催化剂，对比例1～5展示以本方案范围外的不同参数组合制备催化剂，实施例1～6、对比例1～5中催化剂的制备条件差异详见表1。
表1实施例1～6、对比例1～5中催化剂的制备条件差异
实施例7
步骤二：合成哌啶，如图2所示，向高压反应釜中加入200g吡啶和1％上述实施例1中制备所得负载型Ru/C催化剂，随后用氮气置换高压反应釜内空气3次后，向反应釜内通入氢气，直至反应釜内压力为2.0～2.5MPa，并在120～140℃的温度条件下反应6～7h(本实施例具体为在压力为2.5MPa、温度为130℃的条件下反应7h)，降温抽滤得到哌啶，抽滤后催化剂可以直接反复套用。
实施例8～12、对比例6～10与实施例7的区别在于采用不同条件上述负载型Ru/C催化剂进行加氢反应；具体的，实施例13～16展示以本方案范围内不同参数组合合成哌啶；对比例11～13展示以本方案范围内不同参数组合合成哌啶；实施例7～16、对比例6～13中合成哌啶的条件差异及所得哌啶得率和纯度详见表2；因吡啶加氢催化合成哌啶时无副产物产生，因此以哌啶纯度表征催化合成效果。
表2实施例7～16、对比例6～13中合成哌啶的条件差异及所得哌啶得率和纯度
实验数据表明，本方案通过控制参数制备催化剂，获得具有更佳催化活性的负载型Ru/C催化剂，从而提升哌啶合成得率和纯度(实施例所得哌啶纯度高于)。其中，实施例7～12中分别采用实施例1～6制备所得催化剂，提升活性炭的负载能力和催化效果。
可以看出，实施例7中当活性炭、双氧水和20％硝酸溶液的质量体积比为1:4:2，65℃的温度条件下反应2h所得催化剂活性较高，催化合成哌啶的纯度也高，达到99.5％。而对比例10中使用氧化3h后的活性炭制备所得催化剂催化合成哌啶的纯度为99.6％，其活性略高于实施例1中催化剂(哌啶纯度提升0.1％)，而其所耗费能量更高，因此选用氧化2h后的活性炭制备催化剂时具有更高的“性价比”。
其次，由对比例6-7(单独使用双氧水或20％硝酸去除活性炭中的杂质)中所得催化剂催化吡啶加氢合成哌啶，发现其相对于实施例1中组合使用两种氧化剂时具有更低的哌啶纯度，充分说明两种氧化剂在氧化市场购买活性炭中杂质时协同增效，提升活性炭的预处理除杂效果，从而提升活性炭的负载率。
而相对于低温氧化对活性炭的负载率影响较小而言(对比例8中使用50℃的氧化温度对活性炭进行除杂所得催化剂时哌啶纯度为94.5％，略低于实施例7中使用实施例1所得催化剂时哌啶得率99.5％)，氧化温度过高会降低活性炭的负载率而降低催化剂的活性(对比例9中使用90℃的氧化温度对活性炭进行除杂所得催化剂时哌啶纯度为85.8％)。
另外，在加氢催化合成哌啶的过程中，限定加氢反应的压力和温度有利于获得更高得率和纯度的哌啶，从而便于连续化生产N-甲基哌啶。具体的，对比例11-12中，采用过低的加氢反应压力或温度均不能使吡啶完全反应为哌啶(哌啶纯度分别为83.5％和89.3％)，需要延长反应时间才能相对提升底物转化率；而对比例13中因过高的反应温度同样导致较低的哌啶得率和纯度，原因在于，高温下吡啶出现非催化结焦现象而导致焦油产生，从而减低哌啶得率与纯度。
实施例17
(二)烷基化反应阶段
步骤三：合成N-甲基哌啶，如图2所示，将还原剂(本方案还原剂可选甲酸钠、甲酸和锌粉中的任意一种，本实施例具体为甲酸钠)和底物溶液混合(本方案底物溶液可选37％甲醛溶液或聚甲醛，本实施例中具体为37％甲醛溶液)形成混合溶液，将上述实施例7中哌啶溶液(纯度99.5％)以3～3.5ml/min的速度(本实施例中具体滴加速度具体为3.33ml/min，200ml哌啶溶液分为1h滴加)滴加至混合溶液中，使得滴加过程中溶液温度≤70℃；本方案中哌啶溶液与37％甲醛溶液、甲酸钠的摩尔比为1:1.05～1.3:1.05～1.3；本实施例中哌啶溶液与37％甲醛溶液、甲酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2。哌啶溶液滴加完成后升温至70～80℃反应1.5～2h(本实施例具体为升温至80℃反应2h)，获得N-甲基哌啶溶液。
实施例18～22、对比例14～18与实施例17的区别在于采用不同条件合成N-甲基哌啶，详见表3。
表3实施例17～22、对比例14～18中合成N-甲基哌啶的条件差异
实验数据表明，本方案通过限定原料添加比例，在反应2h后即可得到较高的产物得率和纯度，有效提升生产效率。另外，本方案生产所得N-甲基哌啶的纯度均高于98.1％，其中实施例17中当哌啶溶液与37％甲醛溶液、甲酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，滴加速度3.33ml/min，反应温度80℃时得率较高，得率可达96.5％、纯度可达99.2％。而对比例14中减少原料37％甲醛溶液和甲酸钠用量会显著降低N-甲基哌啶得率和纯度，原因在于哌啶溶液中哌啶较多未反应完全，导致产物N-甲基哌啶得率(89.8％)和纯度(96.8％)均下降。
其次，本方案通过限制哌啶溶液的滴加速度，可有效控制反应进程，避免升温过快导致安全隐患；或升温过慢导致反应进程减缓从而使得反应效率降低。如对比例16中哌啶溶液滴加速度过慢则会因局部溶液中哌啶量少而降低反应速度，使得N-甲基哌啶得率和纯度均下降(N-甲基哌啶得率92.6％和纯度97.4％均低于实施例17)。
再者，反应温度过高也会导致哌啶分解而影响产物得率和纯度。如相比于实施例17，对比例17中N-甲基哌啶得率93.4％和纯度98.6％均降低。
最后，本方案通过向混合溶液中滴加哌啶溶液，可有效避免反应放热过高导致的安全风险，还能在不添加催化剂的环境中进行反应，显著降低反应条件和成本。而对比例18中将37％甲醛溶液和甲酸钠的混合溶液滴加至哌啶溶液中时，因局部反应过于剧烈而导致过高导致哌啶分解而降低产物N-甲基哌啶得率(88.4％)和纯度(95.8％)。
实施例23
步骤四：萃取，如图2所示，将上述实施例17所得N-甲基哌啶溶液与环己烷、苯、石油醚、三氯甲烷中的任意一种溶剂(本实施例具体为环己烷)以1:1.5质量体积比混合，混匀后萃取分层获得上层油相和下层水相；上层油相为萃取溶剂和N-甲基哌啶的混合物，下层水相为水溶液和反应生成的盐溶液。
步骤五：精馏，将上述上层油相在塔顶温度为80～82℃、塔釜温度为110～112℃的条件下进行精馏，精馏液即为N-甲基哌啶，塔釜溶液即为萃取溶剂环己烷，而分离出的环己烷可进行反复套用。
本方案经萃取和精馏所得N-甲基哌啶产品的纯度均高于99.5％。
本方案通过自制的负载型Ru/C催化剂，以吡啶为原料，经催化加氢反应和烷基化反应连续合成N-甲基哌啶产品，其中烷基化反应仅需2.5～3h，显著低于现有技术中所需的10～52h，从而有效提升N-甲基哌啶的合成效率。另，本方案生产获得的催化剂及哌啶溶液无需干燥即可直接应用于后续反应，显著缩短反应流程，有助于提升反应效率。再者，本方案中催化剂和萃取溶剂均可回收利用，进一步降低生产成本。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：包括(一)加氢还原，在催化剂作用下，吡啶加氢还原获得哌啶溶液；(二)烷基化反应，在还原剂作用下，将哌啶溶液滴加至反应底物溶液中，滴加完成后升温反应获得N-甲基哌啶溶液。
2.根据权利要求1所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述哌啶溶液的滴加速度为3～3.5ml/min，使得滴加过程中溶液温度≤70℃。
3.根据权利要求2所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述升温反应为在温度为70～80℃的条件下反应1.5～2h。
4.根据权利要求3所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述底物溶液为37％甲醛溶液与还原剂的混合溶液，所述还原剂为甲酸钠、甲酸和锌粉中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述还原剂为甲酸钠，所述烷基化反应中哌啶溶液与37％甲醛溶液、甲酸钠的摩尔比为1:1.05～1.3:1.05～1.3。
6.根据权利要求5所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述吡啶加氢还原反应的条件为：用氮气置换空气后，通入氢气充压至2～2.5MPa，在120～140℃下反应6～7h。
7.根据权利要求6所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述吡啶加氢反应中的催化剂为负载型Ru/C催化剂，所述催化剂的制备包括如下步骤：
S1：配置前驱体溶液，将可溶性钌化合物溶解于水中，搅拌均匀得到钌前驱体溶液；
S2：活性炭预处理，将购置活性炭加水煮沸后抽滤干燥，随后加入双氧水和20％硝酸，搅拌反应后依次抽滤、水洗至中性，获得预处理的活性炭；
S3：制备催化剂，将S2所得预处理的活性炭分散于水中，加入S1所得前驱体溶液后浸渍，随后加入水合肼溶液，充分搅拌后依次过滤、水洗、干燥后，获得负载型Ru/C催化剂。
8.根据权利要求7所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：在S2中，所述活性炭与双氧水和20％硝酸的质量体积比为1:3.5～4.5:1.8～2.2。
9.根据权利要求8所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：在S2中，所述活性炭与双氧水和硝酸的反应条件为：在60～80℃的温度条件下反应1.5～2h。
10.根据权利要求9所述的一种吡啶合成N-甲基哌啶的方法，其特征在于：所述烷基化反应所得N-甲基哌啶溶液经萃取、精馏获得高浓度N-甲基哌啶；具体包括如下步骤：将N-甲基哌啶溶液与苯、石油醚、三氯甲烷中的任意一种溶剂以1:1.5质量体积比混合，萃取分层获得上层油相和下层水相，随后将上层油相在塔顶温度为80～82℃、塔釜温度为110～112℃的条件下精馏，精馏液即为N-甲基哌啶。
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