CN115806578B - Nor-UDCA中间体、Nor-UDCA及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Nor‑UDCA中间体、Nor‑UDCA及其中间体的制备方法。该Nor‑UDCA中间体具有式(I)所示结构。该中间体的合成方法包括如下步骤：将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得溶液中通入CO2气体，再滴加次氯酸钠水溶液，搅拌反应，即得；所述溶剂为甲醇、或者甲醇和水的混合溶剂；所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2‑10％。其反应式如下。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和医药技术领域，特别是涉及一种Nor-UDCA中间体、Nor-UDCA及其中间体的制备方法。
背景技术
原发性硬化性胆管炎(PSC)是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。
熊去氧胆酸(UDCA)可以用于治疗各种肝胆疾病，但是用于治疗PSC的争议集中在其高剂量可能引起的毒性，在EASL和AASLD的指导用药中，不推荐UDCA用于治疗PSC(Karlsen et al Dig Liver Dis‘2010)。Nor-UDCA是C24的熊去氧胆酸的侧链缩短至C23的类似物，与UDCA一样，它能够影响胆酸的生物特性，用于治疗各种肝胆疾病。尽管Nor-UDCA的结构与UDCA相似度高，但是作用于哺乳动物，会产生不同的生物特性。
有研究表明，Nor-UDCA能够改善PSC的小鼠模型的肝损伤，在改善肝功能、炎症和纤维化标志物，以及诱导和转运胆汁酸解毒酶方面比UDCA更有效。Nor-UDCA能够诱导胆汁酸通过羟基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化脱毒，增加水溶性得到毒性更小的胆汁酸代谢产物，使胆管内胆汁酸的毒性被稀释。并且，Nor-UDCA能够诱导产生胆源性碳酸氢根，碳酸氢根能够释放活性氧簇，是一种有效的清除剂，可以稀释有毒的胆汁，保护胆管上皮细胞免受氧化应激反应影响。这一作用可以使胆管上皮细胞的屏障功能得到重建，使胆管周围炎症停止继续发展，伴随的胆管周围纤维化减少以及胆管腔内胆管上皮细胞损伤的减少。使用Nor-UDCA后分泌的富含碳酸氢盐的胆汁对治疗多种人类胆道疾病具有重要意义。Nor-UDCA可以单独或者与其他药物配方成药，用于治疗胆道疾病，包括原发性硬化性胆管炎(PSC)，原发性胆汁性胆管炎(PBC)等。
Nor-UDCA还可以用于治疗各类肝脏疾病，如进行性家族性肝内胆汁淤积症，囊性纤维化，药源性胆汁淤积或者非胆汁淤积引起的肝病，如慢性病毒性肝炎(B，C，D)，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎、血色病、Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症。另外Nor-UDCA还可以作为药物配方用在肝癌的(化学)预防，特别是肝细胞癌与胆管癌，也可用于慢性肝移植排异反应和非化脓性破坏性胆道炎，尤其是一些由于胆管损伤引起的疾病都可能使用含有Nor-UDCA的药物进行治疗。此外，Nor-UDCA还具有抗炎作用和抗纤维化的作用，可以单独或者与其他非甾体抗炎药(NSAIDs)组成新的抗炎药配方。
总之，Nor-UDCA可以治疗人类的许多胆道疾病，特别是胆管损伤导致的疾病；对胆周胆管的抗炎作用显著，可独立或者与其他非甾体抗炎药联合用药，治疗肝门静脉及肝小叶炎症；可以保护胆管上皮细胞，起到从胆道内部抗纤维化的作用；有希望用于肝癌的预防和治疗上，如肝细胞癌，肝小胆管癌等；尤其是Nor-UDCA对PSC具有显著的治疗效果，并且具有毒副作用小的低毒特性。因此，Nor-UDCA具有很好的临床应用前景，对其合成工艺的研究具有很好的市场价值。
目前关于Nor-UDCA的合成方法的报道较少，专利WO2012/07268A1公开了Nor-UDCA的合成方法，该专利路线采用熊去氧胆酸(UDCA)作为起始原料，经5步反应得到Nor-UDCA，其合成路线如下：
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种制备Nor-UDCA的新方法。
为了达到上述目的，本发明首先提供了一种能够用于合成Nor-UDCA的新的中间体化合物(I)及其制备方法。
具体技术方案如下：
具有式(I)所示结构的化合物：
一种化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：
将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得溶液中通入CO2气体，再滴加次氯酸钠水溶液，搅拌反应，即得；其反应式如下：
所述溶剂为甲醇、或者甲醇和水的混合溶剂；
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2-10％。
其中，滴加次氯酸钠水溶液以及搅拌反应都是在通入CO2气体的同时进行的。
在其中一些实施例中，所述化合物(I)的制备方法包括如下步骤：
将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10-60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液，在持续通入CO2气体的同时搅拌反应，即得。
在其中一些实施例中，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为2mL/min-10mL/min。
在其中一些实施例中，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为5mL/min-8mL/min。
在其中一些实施例中，所述溶剂为体积比为1-5:1的甲醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述溶剂为体积比为2-4：1的甲醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4-6％。
在其中一些实施例中，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4.5-5.5％。
在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-20mL。
在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-15mL。
在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：8mL-12mL。
在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：15mL-25mL。
在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：18mL-22mL。
在其中一些实施例中，所述搅拌反应的温度为0℃-40℃。
在其中一些实施例中，所述搅拌反应的温度为5℃-30℃。
在其中一些实施例中，所述搅拌反应的时间为1h-6h。
在其中一些实施例中，所述搅拌反应的时间为1h-3h。
一种化合物(II)的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(I)溶于溶剂中，向所得溶液中通入CO2气体，再滴加次氯酸钠水溶液，搅拌反应，即得；
其反应式如下：
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为7-15％。
其中，滴加次氯酸钠水溶液以及搅拌反应都是在通入CO2气体的同时进行的。
在其中一些实施例中，所述化合物(II)的制备方法包括如下步骤：
将化合物(I)溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10分钟-60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液，在持续通入CO2气体的同时搅拌反应，即得。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中通入CO2气体的流速为2mL/min-10mL/min。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中通入CO2气体的流速为5mL/min-8mL/min。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为9-11％。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述溶剂为甲醇。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述化合物(I)和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-20mL。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述化合物(I)和次氯酸钠水溶液的配比为1g：8mL-15mL。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述化合物(I)和溶剂的配比为1g：15-mL35mL。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述化合物(I)和溶剂的配比为1g：20mL-30mL。
在其中一些实施例中，化合物(II)的制备步骤中所述搅拌反应的温度为50℃-70℃，时间为2小时-5小时。
本发明还提供了一种Nor-UDCA的制备方法。
具体技术方案如下：
一种Nor-UDCA的制备方法，包括如下步骤：
(1)通过所述化合物(II)的制备方法制备所述化合物(II)；
(2)所述化合物(II)通过氧化反应得到化合物(III)；
(3)所述化合物(III)通过还原反应得到所述Nor-UDCA；
其反应式如下：
在其中一些实施例中，步骤(2)包括：在酸的作用下，所述化合物(II)与氧化剂发生氧化反应，即得所述化合物(III)；所述酸为盐酸、HOAc或者H3PO4；所述氧化剂为次氯酸钠水溶液。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述氧化反应的溶剂为甲醇。
在其中一些实施例中步骤(2)中，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2-10％。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述化合物(II)和酸的摩尔比为1:2.5-3.5。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述化合物(II)和所述次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-15mL。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述氧化反应的温度为10℃-30℃，时间为1小时-4小时。
在其中一些实施例中，步骤(3)包括：在吡啶和钯碳的催化作用下，所述化合物(III)与氢气发生还原反应，即得所述Nor-UDCA。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述还原反应的溶剂为甲醇。
左其中一些实施例中，步骤(3)所述钯碳为10％钯碳，所述化合物(III)、吡啶和钯碳的配比为1g:0.0005mL-0.0015mL:0.04g-0.06g。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述氢气的压力为4MPa-6MPa。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述还原反应的温度为40℃-60℃，时间为8小时-12小时。
本发明以海豹胆酸为原料，通过选择合适的溶剂，在海豹胆酸溶液中通入二氧化碳气体，然后再滴加特定浓度的次氯酸钠水溶液，即可高收率、高纯度地获得本发明式(I)所示结构的新化合物。该化合物可以作为合成化合物Nor-UDCA的中间体，经过氧化、还原反应即可高收率、高纯度地合成化合物Nor-UDCA，从而获得了一种非常简单方便地合成Nor-UDCA的新方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下实施例中英文简称“PhCA”是指海豹胆酸；“Nor-CDCA-23-醛”是指化合物(I)、“Nor-CDCA”是指化合物(II)、“Nor-CDCA 7k”是指化合物(III)，其结构式分别如下：
以下为具体实施例。
实施例1 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.71g，收率80％，纯度：97.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝9.75(m,1H,CHO),3.48(s,1H),3.43-3.47(m,1H),2.43-2.47(m,1H),2.17-2.20(m,2H),1.98-2.1(m,3H),1.84-1.91(m,3H),1.22-1.67(m,17H),1.0(m,4H),0.9(m,3H),0.7(m,3H).
实施例2 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.62g，收率70％，纯度：97.0％。
实施例3 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝1:3(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.52g，收率58％，纯度：97.2％。
实施例4 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体10分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.68g，收率77％，纯度：97.3％。
实施例5 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体60分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.73g，收率82％，纯度：97.0％。
实施例6 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速2mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(2mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(2mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.51g，收率57％，纯度：95.4％。
实施例7 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速10mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(2mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(2mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.70g，收率79％，纯度：96.1％。
实施例8 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为10％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.50g，收率56％，纯度97.2％。
实施例9 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为2％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.58g，收率65％，纯度：95.2％。
实施例10 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加20mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.46g，收率52％，纯度：96.5％。
实施例11 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加5mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.61g，收率69％，纯度：96.3％。
实施例12 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在5℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.69g，收率78％，纯度：95.5％。
实施例13 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在60℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.2g，收率22％，纯度：95.1％。
实施例14 Nor-CDCA的制备
(1)在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2h。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，将反应混合液减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，得到Nor-CDCA-23-醛，蜡状粗品，0.95g，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
(2)将步骤(1)所得Nor-CDCA-23-醛加入100mL三口瓶中，用20毫升甲醇溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在60℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10毫升次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为10％，约20min加完)，在60℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应3小时，TLC检测反应完全。向反应混合液中加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，加水溶解，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA0.79g，收率85％，纯度：96.7％。
1H NMR(300MHz，MeOD):δ(ppm)0.73(s，3H)，0.93(s，3H)，1.00-1.03(m，3H)，1.19-1.35(m，7H)，1.50-1.54(m，6H)，1.61-1.64(m，3H)，1.87-1.91(m，6H)，2.23-2.25(m，2H)，3.32-3.37(m，1H)，3.80(m，1H).
实施例15 Nor-UDCA的制备
步骤1：
在500mL单口瓶中依次加入Nor-CDCA(20g，52.8mmol)，CH3OH(100mL)和盐酸(158.4mmol)，搅拌溶解，反应液澄清，于18℃缓慢滴加200mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，溶液变浑浊，于18℃继续搅拌反应2小时，取样TLC(PE:EA＝1:1)检测，原料消失。向反应混合液中加水搅拌，过滤，干燥，得白色固体Nor-CDCA7k 18g，90.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.65(m,1H),2.88(m,1H),1.30(s,3H),0.98(m,3H),0.68-1.68(m,23H)0.69(s,3H)。
步骤2：
在高压釜中，将10gNor-CDCA 7k溶于70mL甲醇，加入0.01mL吡啶和10％钯碳0.5g，搅拌下，用氩气充换气三次，再用氢气充换气3次，最后充入氢气至压力为5MPa，升温至50℃，反应10小时，反应结束，用硅藻土过滤，减压蒸去甲醇，得Nor-UDCA粗品，再用乙酸叔丁酯重结晶，得到白色固体Nor-UDCA 8.43g，收率为84％，纯度：97.2％，
1H NMR(300MHz，MeOD):δ(ppm)0.75(s，3H)，0.97(s，3H)，1.00-1.03(m，3H)，1.24-1.31(m，7H)，1.44-1.50(m，6H)，1.61-1.64(m，3H)，1.83-1.88(m，6H)，1.95-2.03(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)，3.48-3.51(m，2H).
对比例1 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL甲醇和水的混合溶剂(CH3OH:H2O＝3:1(体积比))，搅拌溶解，再加入1M缓冲溶液(pH＝5.7)(KH2PO4/K2HPO4)5mL，然后在25℃下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，维持反应pH＝4～7，搅拌反应30min后，TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压浓缩除去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛266mg，收率30％，纯度：95.0％。
对比例2 Nor-CDCA-23-醛的制备
在100mL三口瓶中依次加入PhCA(1g，2.45mmol)，20mL水，搅拌溶解，然后向反应溶液中通入CO2气体(流速6mL/min)，连续通入CO2气体30分钟后，在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下向反应溶液中缓慢滴加10mL次氯酸钠水溶液(NaClO的质量浓度为5％，约20min加完)，然后在25℃以及维持CO2气体流速(6mL/min)的条件下继续搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，向反应混合液中加入5mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟以除去过量的次氯酸钠，减压蒸去甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩脱干溶剂，柱层析分离得到白色固体Nor-CDCA-23-醛0.2g，收率22％，纯度：96.1％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种化合物（I）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10分钟-60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液，在持续通入CO2气体的同时搅拌反应，即得；其反应式如下：
所述溶剂为甲醇、或者甲醇和水的混合溶剂；
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2-10%；
每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为2mL/min-10mL/min。
2.根据权利要求1所述的化合物（I）的制备方法，其特征在于，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为5mL/min-8mL/min。
3.根据权利要求1所述的化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述溶剂为体积比为1-5:1的甲醇和水的混合溶剂；和/或，
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4-6%；和/或，
所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-20mL；和/或，
所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：15mL-25mL；和/或，
所述搅拌反应的温度为0℃-40℃；和/或，
所述搅拌反应的时间为1h-6h。
4.根据权利要求3所述的化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述溶剂为体积比为2-4：1的甲醇和水的混合溶剂；和/或，
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4.5-5.5%；和/或，
所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：8mL-12mL；和/或，
所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：18mL-22mL；和/或，
所述搅拌反应的温度为5℃-30℃；和/或，
所述搅拌反应的时间为1h-3h。
5.一种化合物（II）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物（I）溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10分钟-60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液，在持续通入CO2气体的同时搅拌反应，即得；其反应式如下：
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为7-15%；
所述化合物（I）的制备方法如权利要求1-4任一项所述。
6.根据权利要求5所述的化合物（II）的制备方法，其特征在于，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为2mL/min-10mL/min；和/或，
所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为9-11%；和/或，
所述溶剂为甲醇；和/或，
所述化合物（I）和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-20mL；和/或，
所述化合物（I）和溶剂的配比为1g：15mL-35mL；和/或，
所述搅拌反应的温度为50℃-70℃，时间为2小时-5小时。
7.一种Nor-UDCA的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）通过权利要求5-6任一项所述的化合物（II）的制备方法制备所述化合物（II）；
（2）所述化合物（II）通过氧化反应得到化合物（III）；
（3）所述化合物（III）通过还原反应得到所述Nor-UDCA；其反应式如下：
。
8.根据权利要求7所述的Nor-UDCA的制备方法，其特征在于，步骤（2）包括：在酸的作用下，所述化合物（II）与氧化剂发生氧化反应，即得所述化合物（III）；所述酸为盐酸、HOAc或者H3PO4；所述氧化剂为次氯酸钠水溶液；
步骤（3）包括：在吡啶和钯碳的催化作用下，所述化合物（III）与氢气发生还原反应，即得所述Nor-UDCA。
9.根据权利要求8所述的Nor-UDCA的制备方法，其特征在于，
步骤（2）中所述氧化反应的溶剂为甲醇；和/或，
步骤（2）中所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2-10%；和/或，
步骤（2）中所述化合物（II）和酸的摩尔比为1:2.5-3.5；和/或，
步骤（2）中所述化合物（II）和所述次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL-15mL；和/或，
步骤（2）中所述氧化反应的温度为10℃-30℃，时间为1小时-4小时；和/或，
步骤（3）中所述还原反应的溶剂为甲醇；和/或，
步骤（3）中所述钯碳为10%钯碳，所述化合物（III）、吡啶和钯碳的配比为1g:0.0005mL-0.0015mL:0.04g-0.06g；和/或，
步骤（3）中所述氢气的压力为4MPa-6MPa；和/或，
步骤（3）中所述还原反应的温度为40℃-60℃，时间为8小时-12小时。
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