CN115785066B - 曲格列汀晶型f及其制备方法 - Google Patents
曲格列汀晶型f及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种曲格列汀新晶型F及其制备方法；其技术方案是基于机械化学作用下蛋白质介导曲格列汀晶型转化制备曲格列汀新晶型F；该制备技术无需使用任何有机溶剂，无有机溶剂残留对用药安全性的影响，且较溶剂结晶法等耗时更少，易于实现绿色化的工业生产，具有简单、高效、安全、环境友好等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种曲格列汀晶型及一种机械化学作用下蛋白质介导制备曲格列汀晶型的方法。
背景技术
据2021年国际糖尿病联盟(IDF)全球糖尿病概览第十版评估，全世界大约有5.37亿人患有糖尿病，2045年糖尿病人数将达到约7.83亿人，并成为全世界人类死亡的主要原因之一。此外，我国成人糖尿病患病率较高，且该疾病的治疗率、知晓率以及控制率持续较低。其中II型糖尿病约占诊断糖尿病总确诊病例的90％，主要是由于胰岛素分泌不足以及人体无法对胰岛素进行充分反应而导致的，最初会促使胰岛素分泌增加，但随着时间推移，胰岛β细胞功能缺陷而导致胰岛素分泌减少。目前口服降糖药仍是治疗II型糖尿病的主要方法之一，开发降糖效果优良且副作用更弱的II型糖尿病的药物，是对解决人类重大健康问题的一大突破。
曲格列汀是日本武田公司研究出的长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类药物。DPP-4抑制剂能竞争性结合DPP-4活性部位从而降低DPP-4的催化活性，抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，通过增加血液中的GLP-1浓度发挥降血糖作用。文献报道，相对于其它DPP-4抑制剂类药物，曲格列汀显示出更有效的DPP-4抑制作用，为阿格列汀的4倍，西格列汀的12倍。DPP-4的抑制作用具有可逆性、底物竞争性、缓慢结合性的特点，因而显示出长效的DPP-4抑制作用，每周仅需口服一次，患者依从性好，是治疗II型糖尿病的理想药物。
然而，曲格列汀属水难溶性化合物，在临床制剂中一般以固体(晶态)形式使用。据统计，化学药中50％以上品种存在晶型问题。药物不同晶型具有不同的理化性质，能显著影响药物的质量、生物利用度、疗效和安全性，药物晶型研究是药物研发中不可忽略的重要内容。而药物晶型的发现和调控是药物晶型研究的关键，是筛选理化性质优良、疗效显著、安全性高的优势晶型的基础。因此研究曲格列汀晶型及晶型制备方法具有十分重要的意义。
目前，研究曲格列汀晶型及其制备方法的专利和文献较多，如世界专利(公开号WO2014127735-A1)、中国专利(公开号CN105384724、CN105693691、CN104003975)。然而，现有技术中，曲格列汀晶体的制备方法都使用了一种或多种有机溶剂。世界专利WO2014127735-A1(发明名称：Crystal form A of trelagliptin useful fore.g.preparing medicine for treating disease mediated by dipeptidyl peptidaseIV,exhibits powder X-ray diffraction pattern,and has diffraction peak atspecified angle)公开了一种曲格列汀晶体A，此曲格列汀晶体A的X-射线粉末衍射图谱2θ值为5.7±0.2°、11.4±0.2°、12.5±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、29.1±0.2°，在制备过程中使用了大量有机溶剂。中国专利CN105384724(发明名称：一种氟代物的晶型及其制备方法)公开了曲格列汀晶型II和晶型IV及其制备方法；其中，晶型II的X-射线粉末衍射图谱2θ值为20.04°、20.85°、21.86°，晶型IV的X-射线粉末衍射图谱2θ值为16.28°、20.03°、22.30°、27.55°；在晶型II的制备过程中使用了丁酮、正戊烷、环己烷、正庚烷等有机溶剂，高温加热晶型II得到晶型IV。中国专利CN105693691(发明名称：高纯度曲格列汀的晶型及其制备)公开了一种制备高纯度曲格列汀晶型的方法，该方法中先将原料置于有机溶剂及碱液的混合溶液中加热回流得到曲格列汀粗品，继而将粗品在有机溶剂中重结晶去除异构体，得到高纯度的曲格列汀晶型；此曲格列汀晶型的X-射线粉末衍射图谱2θ值为4.8±0.2°、9.6±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°。中国发明专利CN104003975(发明名称：曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途)公开了六种晶体形态的曲格列汀及其制备方法，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及无定形态；除无定形态外，在制备曲格列汀晶体的过程中使用了大量有毒有机溶剂，包括四氢呋喃、丙酮、乙腈等。
现有药物制备技术中大多采用有机溶剂作为媒介，虽能有效提高产品产率，却不可避免地出现用药安全隐患以及环境污染等问题。上述制备方法中大多采用四氢呋喃、乙腈、丙酮、卤代烃等有毒有机溶剂，反应过程大多有严格的温度要求，采用重结晶法提纯曲格列汀不仅耗时较长，且可能导致最终产品残留有机溶剂等问题，不仅影响原料药的安全性，并对环境和药物生产者身体健康产生严重不利影响。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种更为绿色环保、高产率、高收率、耗时较短的无溶剂介导曲格列汀晶型制备技术。该方法中曲格列汀在充分的机械作用下经蛋白质诱导而制得晶型F，代替常规制备方法中的有毒有机溶剂，机械球磨的制备方法确保最终产品的质量均一以及产率、收率等。
本发明的具体技术方案如下：
一种结晶态曲格列汀，所述结晶态曲格列汀的结构式如下：
本发明结晶态曲格列汀为一种曲格列汀晶型F，其通过机械化学作用下蛋白质介导曲格列汀晶型转化而制备得到，此制备方法避免了制备过程中有机试剂的危害，以及原料药有机溶剂残留对用药安全性的影响，能够保证药物制备和使用过程中的安全性，对环境友好。
优选的，所述结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.47°、12.41°、13.21°、14.46°、16.13°、16.93°、17.40°、18.49°、19.24°、19.80°、20.37°、21.76°、22.76°、23.21°、23.75°、25.08°、25.52°、26.02°、28.02°、29.54°、30.92°、34.12°、34.98°处对应有衍射峰或具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明还提供了一种结晶态曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
将曲格列汀和蛋白质以一定质量比加入到玛瑙球磨罐中，按比例加入相应大小配套的玛瑙磨球，在设定的球磨参数下进行机械球磨，从而制得曲格列汀晶型。
本发明采用常见蛋白质诱导曲格列汀进行晶型转变，蛋白质的多样性和众多复杂的结合位点能与药物分子发生相互作用，改变分子构象，研磨过程中加入少量的蛋白质能诱发蛋白质与药物分子发生相互作用，诱导药物分子构象变化，驱动药物分子重组装，该制备技术简单环保、成本低、产物收率高、生产设备简单、易操作，整个生产过程易控制，适合规模化生产，具有较高的经济效益，无需使用任何有机溶剂，环保节能，安全性高。
优选的，所述曲格列汀与蛋白质的质量比为2～120：1，更优选为10～100：1。
优选的，所述晶型转变温度10℃～40℃，更优选为15℃～35℃。
优选的，所述机械化学作用下的曲格列汀晶型转变时间为0.5～6h，更优选为1～3h。
本发明中，可采用手动研磨、球磨等机械力作用制备曲格列汀晶型F，优选采用球磨提供机械力。
优选的，所述机械球磨转速为400r/min～650r/min。
本发明中所述蛋白质包括，但不限于，牛血清蛋白、人血清蛋白、卵清蛋白、胃蛋白酶等。
与现有文献及专利报道相比，本发明具有如下优点：
1、本申请制备的曲格列汀晶体为晶型F，颗粒均匀。
2、本申请采用机械球磨的制备技术操作流程较为简洁，可控性好，能最大程度减少不同批次操作引起的误差，确保不同批次的最终产品质量均一，于产率收率也有较高保障，适用于工业化生产。
3、本发明提供了一种结晶态曲格列汀晶型F及其制备方法，用于解决现有曲格列汀晶体的制备方法都需使用一种或多种有毒有机溶剂，会影响原料药的安全性，并对环境和药物生产者身体健康产生严重不利影响的问题。本申请提供的技术方案制备过程无需使用有机溶剂，不会对药物本身以及环境造成污染，环境友好，且对药物生产者身体健康不会造成不利影响。
4、本申请提供的技术方案制备过程中仅使用少量蛋白质为晶型转化诱导剂，能保证药物制备和使用过程中的安全性。
5、本申请提供的技术方案所采用材料价格低廉易得，贮存要求较为宽松，生产成本低，经济效益高。
综上所述，本发明提供了一种结晶态曲格列汀，所述结晶态曲格列汀为曲格列汀晶型F。本发明提供了一种基于机械化学作用下蛋白质介导制备曲格列汀晶型F的方法，避免了制备过程中有机试剂的危害，以及原料药有机溶剂残留对用药安全性的影响，能够保证药物制备和使用过程中的安全性，对环境友好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1提供的结晶态曲格列汀的差式扫描量热曲线图；
图3为本发明实施例1提供的结晶态曲格列汀晶体的扫描电镜图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例使用的曲格列汀购自上海赢瑞生物医药科技有限公司，此处不做限定。
实施例1
精密称取20g曲格列汀和0.2g牛血清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为100:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨1h，转晶完成后，得到曲格列汀白色粉末。对本实施例的曲格列汀白色粉末进行X-射线粉末衍射分析，按以下条件记录结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱：室内温度25℃，相对湿度＜60％；X’Pert PRO型多晶X射线衍射仪(荷兰PANalytical公司)，CuKα辐射光管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围4～50°，步长0.01313°，计数时间30ms/step。请参阅图1，为本发明实施例1提供的曲格列汀晶型的X-射线粉末衍射图谱，结果表明曲格列汀晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.47°、12.41°、13.21°、14.46°、16.13°、16.93°、17.40°、18.49°、19.24°、19.80°、20.37°、21.76°、22.76°、23.21°、23.75°、25.08°、25.52°、26.02°、28.02°、29.54°、30.92°、34.12°、34.98°处对应有衍射峰。
对本发明实施例提供的曲格列汀白色粉末进行差示扫描量热分析，按以下条件记曲格列汀晶型的差示扫描量热结果：Q200型差示扫描量热仪(美国TA公司)，N2保护，气流流速为20mL/min，检测温度范围为30℃～200℃，升温速率为10℃/min。请参阅图2，为本发明实施例1提供的曲格列汀晶型F的差示扫描量热曲线，结果表明曲格列汀晶型F在150℃～180℃处具有吸热峰或具有如图2所示的差示扫描量热曲线所代表的特征。
对本实施例曲格列汀晶型晶体进行电镜扫描，按以下条件记录曲格列汀晶型的扫描电镜图：取少量干燥样品颗粒，均匀分散于贴有小块双面胶的金属小圆台区域，氮气保护下喷一层薄铂金，使样品具有导电性，制备好待测样品；扫描电镜的仪器条件为HitachiSU8220型场发射扫描电子显微镜，检测电压10.0kV。结果请参阅图3，结果表明制备得到的曲格列汀晶型F晶体为颗粒状。
实施例2
精密称取10g曲格列汀和0.2g牛血清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为50:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨0.5h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例3
精密称取15g曲格列汀和0.5g牛血清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为30:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于35℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨1h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例4
精密称取15g曲格列汀和0.5g牛血清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为30:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速400r/min下研磨1.5h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例5
精密称取20g曲格列汀和1g牛血清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为20:1)，加入球磨珠，将球磨罐置于15℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨1h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例6
精密称取10g曲格列汀和1g牛血清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为10:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速500r/min下研磨0.5h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例7
精密称取20g曲格列汀和0.2g胃蛋白酶于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为100:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨2h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例8
精密称取15g曲格列汀和0.5g胃蛋白酶于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为30:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于35℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨1h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型Ⅱ。
实施例9
精密称取15g曲格列汀和0.5g胃蛋白酶于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为30:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速400r/min下研磨3h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例10
精密称取20g曲格列汀和1g胃蛋白酶于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为20:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于15℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨2h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例11
精密称取10g曲格列汀和1g胃蛋白酶于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为10:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速500r/min下研磨1h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例12
精密称取20g曲格列汀和0.2g卵清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为100:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨3h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例13
精密称取15g曲格列汀和0.5g卵清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为30:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于35℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨1h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例14
精密称取15g曲格列汀和0.5g卵清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为30:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速400r/min下研磨3h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例15
精密称取20g曲格列汀和1g卵清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为20:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于15℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨3h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
实施例16
精密称取10g曲格列汀和1g卵清蛋白于500mL球磨罐中(曲格列汀与蛋白质的质量比为10:1)，加入玛瑙球磨珠，将球磨罐置于25℃球磨机中，在球磨转速650r/min下研磨1.5h，转晶完成后，得到曲格列汀晶型F。
为了证明本申请提供的曲格列汀晶型F的效果，下面测定曲格列汀原始晶型I、曲格列汀晶型F在去离子水、pH＝6.8磷酸钠缓冲溶液、pH＝7.4缓冲溶液、pH＝1.2缓冲溶液中的溶解度，具体操作为：取曲格列汀晶型I、晶型F各100mg，分别加入50mL去离子水中，在水温37℃的条件下搅拌24h，转速20rpm，达到溶解平衡后取样，用0.45um的滤膜过滤，取滤液适量，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020版)，在279nm的波长处测定吸光度值，代入标准曲线中，得到曲格列汀不同晶型的溶解度，如表1所示。
表1
表1结果表明在去离子水、pH＝6.8磷酸钠缓冲溶液、pH＝7.4缓冲溶液、pH＝1.2缓冲溶液中，曲格列汀晶型F的溶解度明显高于原始晶型I。
稳定性
按照中国药典2020年版(9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则)检测曲格列汀晶型F的稳定性。
高温试验：将曲格列汀晶型F分别平铺在培养皿中，置于干燥箱中，在60℃的温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行X-射线粉末衍射检测，考察晶型是否稳定。
高湿试验：将曲格列汀晶型F分别平铺在培养皿中，置于恒温恒湿培养箱中，在25℃下，分别于相对湿度90％和75％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，进行X-射线粉末衍射检测，考察晶型是否稳定。
强光照射试验：将曲格列汀晶型F分别平铺在培养皿中，置于强光照射试验箱中，于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，进行X-射线粉末衍射检测，考察晶型是否稳定。
实验结果表明：高温、高湿、强光照对曲格列汀晶型F的稳定性无影响。
吸湿性
将本实施例制备的干燥曲格列汀晶型F平铺在称量瓶中，置于恒温恒湿培养箱中，于湿度80％RH、温度25℃的条件下放置24h，称重，曲格列汀晶型F的重量增加低于0.4％。
Claims (2)
1.一种曲格列汀晶型F的制备方法，其特征在于，在玛瑙球磨罐中加入曲格列汀和介导蛋白质，再加入玛瑙磨球，在10 ℃~40 ℃进行机械球磨0.5~6 h，从而制得曲格列汀晶型F；所述的曲格列汀新晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.47°、12.41°、13.21°、14.46°、16.13°、16.93°、17.40°、18.49°、19.24°、19.80°、20.37°、21.76°、22.76°、23.21°、23.75°、25.08°、25.52°、26.02°、28.02°、29.54°、30.92°、34.12°、34.98°处对应有特征衍射峰；
所述的曲格列汀与蛋白质的质量比为2~120：1；
所述介导蛋白质为卵清蛋白、胃蛋白酶、牛血清蛋白、人血清蛋白的其中之一。
2.根据权利要求1所述的曲格列汀晶型F的制备方法，其特征在于，所述的机械球磨的转速为400 r/min~650 r/min。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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