CN115770257A - 一种赖氨酸磷酸氢钙颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种赖氨酸磷酸氢钙颗粒及其制备方法，本发明的颗粒配方如下：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种赖氨酸磷酸氢钙颗粒及其制备方法。
背景技术
赖氨酸磷酸氢钙颗粒是一种已经上市的营养与矿物质补充剂，主要成分是盐酸赖氨酸、磷酸氢钙，辅料为蔗糖，用于促进幼儿正常生长发育，以及儿童及孕妇补充钙质。
以下文献公开了赖氨酸磷酸氢钙组合物及其制备方法：
“赖氨酸磷酸氢钙颗粒生产工艺探讨”《医药前沿》2013年23期
企业常用的生产工艺为盐酸赖氨酸、磷酸氢钙、蔗糖粉碎后进行湿法制粒，干燥、整粒、总混后分装即得，其性状应为类白色或淡黄色颗粒。但在实际生产中发现，在干燥温度过高、干燥时间过长及长期放置的情况下，部分颗粒成品会出现颜色加深至黄棕色、表面出现黑色或褐色麻点等问题，严重影响产品质量。其原因可能与赖氨酸和自身及蔗糖原料中所含还原性糖杂质产生美拉德反应有关。
同时，赖氨酸磷酸氢钙颗粒中蔗糖含量达到了80％(每5g颗粒含蔗糖4g),儿童长期服用易导致肥胖、龋齿等问题，对儿童健康发育不利。
为克服上述缺陷，本发明人经过工艺研究，开发出一种质量稳定、临床顺应性好的赖氨酸磷酸氢钙颗粒。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种赖氨酸磷酸氢钙颗粒，以解决现有技术赖氨酸磷酸氢钙颗粒变色、蔗糖含量高等问题。
本发明的另一目的是提供一种上述颗粒的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种赖氨酸磷酸氢钙颗粒，由盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料制备而成。
其中，所述辅料选自：填充剂、抗氧剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和食用香精。其中，填充剂选自：无水硫酸钙。
抗氧剂选自：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种。润滑剂选自：硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几种。
崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、交联聚维酮(PVPP)中的一种或几种。
矫味剂选自：阿斯巴甜。
食用香精选自：樱桃香精、橙子香精、草莓香精、西瓜香精中的一种或几种。在一种优选方案中，本发明的赖氨酸磷酸氢钙颗粒由以下重量份的组分制成：
在一种更优选方案中，本发明的赖氨酸磷酸氢钙颗粒由以下重量份的组分制成：
在一种最优选方案中，本发明的赖氨酸磷酸氢钙颗粒由以下重量份的组分制成：
本发明还提供了本发明所述的赖氨酸磷酸氢钙颗粒的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)原料粉碎：将盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料粉碎过筛后备用；
(2)一次制粒：将盐酸赖氨酸与1/5磷酸氢钙、抗氧剂、崩解剂混合均匀，干法制粒，得到A颗粒；
(3)二次制粒：将剩余磷酸氢钙与填充剂、润滑剂、A颗粒混合均匀，向其中加入含有矫味剂和食用香精的乙醇溶液，湿法制粒，得到B颗粒；
(4)干燥：将得到的B颗粒进行微波真空干燥；
(5)将干燥完成的颗粒整粒、总混后分装即得。
在一种优选方案中，上述颗粒的制备方法，它包括以下步骤：
(1)原料粉碎：将盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料粉碎过筛后备用；
(2)一次制粒：称取盐酸赖氨酸粉1份、磷酸氢钙粉0.2份、亚硫酸钠0.05份、低取代羟丙基纤维素0.75份，混合5min后加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.2mm，干法制粒，过24目筛整粒，得到颗粒A；
(3)二次制粒：将磷酸氢钙0.8份、无水硫酸钙6.25份、硬脂富马酸钠0.15份、阿斯巴甜0.75份、樱桃香精0.05份、A颗粒混合均匀，向其中加入20％乙醇溶液，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒；
(4)干燥：将得到的B颗粒放入微波真空干燥箱，平铺厚度2.5cm，真空度维持60Pa，600W功率微波加热10min，暂停加热5min；重复操作3次；
(5)将干燥完成的颗粒整粒、总混后分装即得。
本发明的有益效果：
1、本发明根据盐酸赖氨酸易变色的特性，采用分步制粒法，先将盐酸赖氨酸与部分磷酸氢钙、抗氧剂、崩解剂通过干法制成细颗粒，再用剩余磷酸氢钙及其余辅料进行湿法二次颗粒。其中一次制粒采用干法制粒，所得颗粒内结合力较弱，加上崩解剂的存在不影响药物快速溶出，又通过该工艺将盐酸赖氨酸包裹在颗粒内部，减少暴露面积，增加了药物的稳定性。
2、本发明筛选了微波联合真空干燥技术，兼顾了颗粒外观、干燥效果与干燥时间(能耗)等；
3、本发明采用干法、湿法制粒，避免了包被、包衣等复杂工艺，相对简单、可控，生产易行。
本发明的配方和制备方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：
一、配方筛选实验：
1、填充剂的筛选
常用的填充剂有淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇及无机盐类，其中淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素中均含有可能发生美拉德反应的还原性单糖、二糖和多糖，而甘露醇多由蔗糖和葡萄糖为原料通过水解合成制得，也存在还原性糖杂质，故选用硫酸钙、碳酸钙两种无机盐类填充剂进行筛选。
采用现行生产工艺制备赖氨酸磷酸氢钙颗粒，分别以硫酸钙、碳酸钙及二者混合(1:1)取代原处方中的蔗糖，其他条件保持不变进行制粒。测定颗粒休止角、密度。
采用2015年版《中国药典》附录溶出度测定第二法浆法，以蒸馏水为溶出介质，于50r/min转速下在(37±0.5)℃下进行颗粒的溶出测定。在10min取样测定盐酸赖氨酸含量，计算溶出度。
填充剂筛选结果
由上表可见，三种填充剂所制得的颗粒的休止角、密度、溶出度差异较小，都符合制剂要求，均可作为填充剂使用。
2、抗氧剂的筛选
为抑制美拉德反应的发生，采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等抗氧剂；在赖氨酸磷酸氢钙颗粒原处方基础上，分别添加1％的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠进行制粒，考察第0天与60℃放置60天后的颗粒性状及盐酸赖氨酸含量，结果见下表：
由上表可见，添加亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠所制得颗粒的性状、赖氨酸含量及长期放置后的性状、赖氨酸含量差异较小，较原处方颗粒都具有明显改善，均可作为抗氧剂使用。
处方量筛选
采用亚硫酸钠作为抗氧剂，在赖氨酸磷酸氢钙颗粒原处方基础上，分别添加0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.5％的亚硫酸钠进行制粒，考察第0天与60℃放置60天后的颗粒性状及盐酸赖氨酸含量。
由上表可见，添加0.1％、0.25％、0.5％的亚硫酸钠所制得颗粒长期放置后的性状、赖氨酸含量变化较大，未能起到抗氧化作用；而添加0.75％、1％、1.5％的亚硫酸钠所制得颗粒都具有明显改善，且差异较小，从成本角度选用0.75％的亚硫酸钠作为抗氧剂使用。
3、矫味剂与食用香精的筛选
在可药用的低热量矫味剂限定范围内，低倍量矫味剂无法有效替代原处方中高达80％的蔗糖并有效改善颗粒的苦味，故重点考察常用的阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜4种强力矫味剂，其中三氯蔗糖与纽甜均含有可能发生美拉德反应的还原性糖，故选择阿斯巴甜与安赛蜜进行筛选。
按照现行工艺，在10％盐酸赖氨酸、10％磷酸氢钙的基础上，分别添加2.5％、5％、7.5％的阿斯巴甜与安赛蜜，其余以硫酸钙补足至100％进行制粒，比较颗粒口感。
矫味剂筛选结果
| 矫味处方 | 口感 |
| 颗粒+2.5％阿斯巴甜 | 苦味较重 |
| 颗粒+5.0％阿斯巴甜 | 对苦味改善不明显 |
| 颗粒+7.5％阿斯巴甜 | 对苦味改善明显 |
| 颗粒+2.5％安赛蜜 | 苦味较重 |
| 颗粒+5.0％安赛蜜 | 对苦味改善不明显 |
| 颗粒+7.5％安赛蜜 | 对苦味有改善 |
由上表可见，添加2.5％、5％的阿斯巴甜与安赛蜜苦味较明显，未能起到矫味作用；而添加7.5％的阿斯巴甜与安赛蜜均对颗粒苦味有改善，其中7.5％的阿斯巴甜改善较明显，故选用其作为矫味剂使用。
为提高儿童患者的顺应性，使用樱桃香精、橙子香精、草莓香精、西瓜香精等水果味香精。在10％盐酸赖氨酸、10％磷酸氢钙、7.5％的阿斯巴甜的基础上，分别添加0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.6％的樱桃香精，其余以硫酸钙补足至100％进行制粒，比较颗粒口感。
香精筛选结果
由上表可见，添加0.1％、0.2％、0.3％的香精水果香味不明显，0.6％的香精水果香味过重；故选用0.5％的香精用量较为合适。
4、崩解剂的筛选
选取较常使用的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、交联聚维酮(PVPP)进行考察。
称取盐酸赖氨酸粉100g、磷酸氢钙粉20g、亚硫酸钠5g，分别加入低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮各50g，混合5min后加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.2mm，干法制粒，过24目筛整粒，得到颗粒A。称取磷酸氢钙粉80g、无水硫酸钙640g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g混合5min,加入颗粒A后继续混合5min，喷入20％乙醇约100g，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒。
采用2015年版《中国药典》附录溶出度测定第二法浆法，以蒸馏水为溶出介质，于50r/min转速下在(37±0.5)℃下进行颗粒的溶出测定。分别于1、3、5min取样测定盐酸赖氨酸含量，计算溶出度。
崩解剂筛选结果
由上表可见，添加低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮所制得颗粒的溶出情况差异较小，符合制剂要求，均可作为崩解剂使用。
5、润滑剂的筛选
选取较常使用的滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000进行考察。
按照现行工艺，在10％盐酸赖氨酸、10％磷酸氢钙、0.5％亚硫酸钠、5％低取代羟丙基纤维素、7.5％的阿斯巴甜、0.5％樱桃香精的基础上，分别添加1％的滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，其余以硫酸钙补足至100％进行制粒，制备颗粒样品6份。测定颗粒休止角、密度及10min时盐酸赖氨酸的溶出度。
润滑剂筛选结果
由上表可见，添加六种润滑剂所制得的颗粒的休止角、密度差异较小，都符合制剂要求，考虑到硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000所制得的颗粒的溶出度较大，决定使用硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000作为的润滑剂。
以填充剂、崩解剂、润滑剂用量为考察因素，建立3因素3水平正交实验。
因素水平表
以第0天与60℃放置60天后的颗粒性状及盐酸赖氨酸含量、颗粒休止角、颗粒溶出度等为指标进行评分，评分权重见下表：
正交实验表
由上表可知，通过正交实验得到的最佳填充剂、崩解剂、润滑剂用量最佳配比为A2B2C1
二、制备方法筛选实验
1、干法制粒
称取盐酸赖氨酸粉100g和磷酸氢钙粉100g，混合5min后加入无水硫酸钙625g、亚硫酸钠5g、硬脂富马酸钠15g、低取代羟丙基纤维素75g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g，继续混合5min。将上述物料加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.25mm，干法制粒，过16目筛整粒。
2、湿法制粒
称取盐酸赖氨酸粉100g、磷酸氢钙粉100g、无水硫酸钙625g，在混合机中混合5min；加入亚硫酸钠5g、硬脂富马酸钠15g、低取代羟丙基纤维素75g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g，继续混合5min，喷入20％乙醇约100g，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒。
3、喷雾制粒
称取盐酸赖氨酸粉100g、磷酸氢钙粉100g、无水硫酸钙625g置于沸腾制粒机中作为底料，亚硫酸钠5g、硬脂富马酸钠15g、低取代羟丙基纤维素75g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g配制为10％的水溶液进行顶喷，设置温度60℃，雾化压力0.2MPa，喷雾速度0.2kg/h，物料温度控制在70℃以下，设置引风频率20-30Hz，温度升至50℃开始计时，制粒10分钟，温度降至40℃以下，停机收料，过16目筛整粒。
4、干法分次制粒
称取盐酸赖氨酸粉100g、磷酸氢钙粉20g(1/5处方量)、亚硫酸钠5g、低取代羟丙基纤维素75g，混合5min后加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.2mm，干法制粒，过24目筛整粒，得到颗粒A。
称取磷酸氢钙粉80g(4/5处方量)、无水硫酸钙625g、硬脂富马酸钠15g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g混合5min,加入颗粒A后混合5min。将上述物料加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.25mm，干法制粒，过16目筛整粒。
5、干法+湿法分次制粒
称取盐酸赖氨酸粉100g、磷酸氢钙粉20g(1/5处方量)、亚硫酸钠5g、低取代羟丙基纤维素75g，混合5min后加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.2mm，干法制粒，过24目筛整粒，得到颗粒A。
称取磷酸氢钙粉80g(4/5处方量)、无水硫酸钙625g、硬脂富马酸钠15g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g混合5min,加入颗粒A后继续混合5min，喷入20％乙醇约100g，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒。
6、湿法分次制粒
称取盐酸赖氨酸粉100g、磷酸氢钙粉20g(1/5处方量)、亚硫酸钠5g、低取代羟丙基纤维素75g，混合5min后喷入20％乙醇约50g，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过24目筛整粒，得到颗粒A。
称取磷酸氢钙粉80g(4/5处方量)、无水硫酸钙625g、硬脂富马酸钠15g、阿斯巴甜75g、樱桃香精5g混合5min,加入颗粒A后继续混合5min，喷入20％乙醇约100g，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒。
观察上述颗粒性状，按照《中国药典》2015版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法，以稀盐酸24mL加水至1000mL为溶出介质,转速50r/min,溶出取样点为3min检测对盐酸赖氨酸的含量；并分别在常温放置90天与60℃放置30天后观察其性状。
结果显示干法+湿法分次制粒方式效果最佳。
对干法+湿法分次制粒所制得的颗粒各500g进行不同干燥方式比较研究1、热风循环干燥：设定热风温度60℃
2、微波干燥：微波强度800W
3、真空干燥：干燥温度设为60℃，真空度60Pa
4、沸腾干燥：设置温度60℃，物料温度控制在70℃以下，设置引风频率20-30Hz，温度升至50℃开始计时，干燥时间10min，温度降至40℃以下，停机收料5、冷冻干燥:冻干机冷阱温度－40℃，真空度60Pa
6、微波联合热风循环干燥:微波强度600W预干燥5min，然后进行热风干燥，热风干燥温度为60℃
7、微波联合真空干燥:平铺厚度2.5cm，真空度维持60Pa，600W功率微波加热10min，暂停加热5min；重复操作3次
8、微波联合冷冻干燥:微波强度800W预干燥5min后进行真空冷冻干燥，冷阱温度－40℃，真空度60Pa
观察上述方式干燥后的颗粒性状，并按照《中国药典》2015版四部通则0832第二法烘干法测定法颗粒水分
从结果可见，真空干燥、冷冻干燥、微波联合真空干燥、微波联合冷冻干燥均可满足颗粒外观不变色的要求，综合考虑干燥效果及耗时，选择微波联合真空干燥方式。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
(1)原料粉碎：将盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料粉碎过筛后备用；
(2)一次制粒：称取盐酸赖氨酸粉5kg、磷酸氢钙粉1kg、亚硫酸钠0.25kg、低取代羟丙基纤维素3.75kg，混合5min后加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.2mm，干法制粒，过24目筛整粒，得到颗粒A；
(3)二次制粒：将磷酸氢钙4kg、无水硫酸钙31.25kg、硬脂富马酸钠0.75kg份、阿斯巴甜3.75kg、樱桃香精0.25kg、A颗粒混合均匀，向其中加入20％乙醇溶液4.5kg，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒；
(4)干燥：将得到的B颗粒放入微波真空干燥箱，平铺厚度2.5cm，真空度维持60Pa，600W功率微波加热10min，暂停加热5min；重复操作3次；
(5)将干燥完成的颗粒整粒、总混后分装即得颗粒约50kg。
Claims (6)
1.一种赖氨酸磷酸氢钙颗粒剂，由盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料制备而成。
其中，所述辅料选自：填充剂、抗氧剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和食用香精。其中，填充剂选自：无水硫酸钙；
抗氧剂选自：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种；润滑剂选自：硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几种；崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、交联聚维酮(PVPP)中的一种或几种；
矫味剂选自：阿斯巴甜；
食用香精选自：樱桃香精、橙子香精、草莓香精、西瓜香精中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的颗粒，由以下重量份的组分制成：
3.根据权利要求1所述的颗粒剂，由以下重量份的组分制成：
4.根据权利要求1所述的颗粒剂，由以下重量份的组分制成：
5.权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)原料粉碎：将盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料粉碎过筛后备用；
(2)一次制粒：将盐酸赖氨酸与1/5磷酸氢钙、抗氧剂、崩解剂混合均匀，干法制粒，得到A颗粒；
(3)二次制粒：将剩余磷酸氢钙与填充剂、润滑剂、A颗粒混合均匀，向其中加入含有矫味剂和食用香精的乙醇溶液，湿法制粒，得到B颗粒；
(4)干燥：将得到的B颗粒进行微波真空干燥；
(5)将干燥完成的颗粒整粒、总混后分装即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)原料粉碎：将盐酸赖氨酸、磷酸氢钙和辅料粉碎过筛后备用；
(2)一次制粒：称取盐酸赖氨酸粉1份、磷酸氢钙粉0.2份、亚硫酸钠0.05份、低取代羟丙基纤维素0.75份，混合5min后加至干法制粒机中，设定送料速度50r/min，滚轮速度4r/min，压力1500kPa，滚轮最小间隙0.2mm，干法制粒，过24目筛整粒，得到颗粒A；
(3)二次制粒：将磷酸氢钙0.8份、无水硫酸钙6.25份、硬脂富马酸钠0.15份、阿斯巴甜0.75份、樱桃香精0.05份、A颗粒混合均匀，向其中加入20％乙醇溶液，制成软材。将软材投入到摇摆式颗粒机中，制成湿颗粒,过16目筛整粒；
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| CN117643576A (zh) * | 2024-01-30 | 2024-03-05 | 江西滕王阁药业有限公司 | 一种含盐酸赖氨酸和葡萄糖颗粒的制备方法 |
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| CN1943594A (zh) * | 2006-09-20 | 2007-04-11 | 张国清 | 一种赖氨酸磷酸氢钙口腔崩解片 |
| CN104688774A (zh) * | 2015-02-17 | 2015-06-10 | 胡梨芳 | 包含手性异构化合物的赖氨酸磷酸氢钙药物组合物及其用途 |
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