CN115715779A - 地黄苷d在制备用于调节pi3k-akt通路的产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地黄苷D在制备用于调节PI3K‑AKT通路的产品中的应用，涉及医药制品技术领域。地黄苷D通过调节PI3K‑AKT通路促进了葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗。
Description
技术领域
本发明涉及医药制品技术领域，具体而言，涉及一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用。
背景技术
2型糖尿病(T2DM)是一种代谢性疾病，占糖尿病总数的90％以上，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康。胰岛素抵抗(IR)是T2DM发病的主要原因之一，主要表现为机体对胰岛素的敏感性和反应性降低，导致利用葡萄糖能力下降，血糖水平升高。目前西药治疗主要采用磺脲类、双胍类改善胰岛素抵抗，但随着病程的进展以及对药物的依赖逐渐增加，容易出现肾功能不全等并发症，不良反应明显。因此，寻找安全有效的降糖药物具有重要意义。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用。
在可选的实施方式中，调节PI3K-AKT通路包括提高PI3K-AKT通路对胰岛素的敏感性。
在可选的实施方式中，提高PI3K-AKT通路对胰岛素的敏感性包括抑制糖异生基因mRNA的表达。
在可选的实施方式中，糖异生基因包括G6PC3、AKT1、SREBP1和FOXO1中的任一种。
在可选的实施方式中，糖异生基因选择为G6PC3、AKT1、SREBP1和FOXO1。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，地黄苷D的浓度为1.5～200μM。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，地黄苷D的浓度为200μM。
在可选的实施方式中，产品包括药物、药物组合物、保健品中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种地黄苷D在制备治疗由Ⅱ型糖尿病导致的PI3K-AKT通路胰岛素拮抗的产品中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用，地黄苷D通过调节PI3K-AKT通路促进了葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的不同浓度的地黄苷D对应的细胞毒性关系图；
图2为本发明实施例提供的不同浓度和不同种类的药物与细胞的葡萄糖消耗量之间的关系图；
图3为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达火山图；
图4为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达GO富集图；
图5为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达KEGG通路图(up)；
图6为本发明实施例提供的转录组测序结果中差异基因表达KEGG通路图(down)；
图7～8为本发明实施例提供的不同浓度和不同种类的药物对胰岛素抵抗相关因子的影响关系图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
第一方面，本发明提供一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用。
地黄苷D是生地黄中含量较高且相对较稳定的环烯醚萜类化合物。地黄在我国药用历史悠久且药理作用广泛，现代药理学研究表明地黄对人体血液系统、心脑血管系统、中枢神经系统和免疫系统有显著作用，但是其在治疗糖尿病中的应用仍不成熟。发明人通过长期研究发现地黄苷D通过调节PI3K-AKT通路促进了葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗。
PI3K-AKT通路是胰岛素的主要下游分子通路。当细胞外的胰岛素通过胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRS)传递到细胞内以后，磷酸化的胰岛素受体底物激活PI3K，并进一步将PIP2催化成PIP3，PIP3再激活AKT。AKT激活后可以抑制GSK3、降低糖原合成酶GS磷酸化来增加糖原合成。
AKT激活后可以磷酸化FoxO1使其出核失活，从而抑制糖异生基因葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)及磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶1(PEPCK1)的表达，减少糖异生。
在可选的实施方式中，调节PI3K-AKT通路包括提高PI3K-AKT通路对胰岛素的敏感性。
在可选的实施方式中，提高PI3K-AKT通路对胰岛素的敏感性包括抑制糖异生基因mRNA的表达。
在可选的实施方式中，糖异生基因包括G6PC3、AKT1、SREBP1和FOXO1中的任一种。
在可选的实施方式中，糖异生基因选择为G6PC3、AKT1、SREBP1和FOXO1。
G6PC3基因即为葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基3，是一种蛋白质编码基因。G6PC3基因编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的催化亚基。G6P酶位于内质网中，并在糖异生和糖原分解途径的最后一步催化葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖和磷酸盐。
AKT1即蛋白激酶B，AKT1的过表达会导致机体空腹或非空腹血糖的升高并诱导胰岛素抵抗的产生。
FOXO1是糖异生基因启动子的共激活因子，胰岛素通过激活AKT-FoxO1磷酸化提高糖酵解和降低糖异生水平。FOXO1的mRNA在脑和肝脏中表达高，在肌肉中表达低。激活FoxO1-S267和S329位点的磷酸化会导致FoxO1从细胞核向细胞质转运，磷酸化的FoxO1在胞质中水解失活，从而下调FOXO1表达水平。
SREBP1是调控脂合成的重要转录调控因子，SREBP1合成后以非活性前体的形式存在于内质网。当胰岛素信号通路激活后，SREBP1以依赖于COPII的方式从内质网转运到高尔基体，并在高尔基体受蛋白酶加工剪切，成熟后的N-SREBP1进入细胞核诱导脂合成相关基因的表达。SREBP1激活后可以引起脂质合成增加。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，地黄苷D的浓度为1.5～200μM。
在可选的实施方式中，当产品被配置为溶液状态时，地黄苷D的浓度为200μM。
上述浓度应当理解为地黄苷D的使用浓度，当浓度超过200μM时，地黄苷D会对细胞产生较强的细胞毒性。
在可选的实施方式中，产品包括药物、药物组合物、保健品中的至少一种。
本发明提供一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用。其中，地黄苷D通过调节PI3K-AKT通路，抑制糖异生基因的表达，促进了葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗。
第二方面，本发明提供一种地黄苷D在制备治疗由Ⅱ型糖尿病导致的PI3K-AKT通路胰岛素拮抗的产品中的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
1)细胞活性分析
将处于对数生长期的HepG2细胞按6×103个/孔接种于96孔培养板中，待细胞完全贴壁后，吸弃培养基，加入地黄苷D药液，使其终浓度为0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50、100、200和400μM，每个浓度设6个平行孔。加入地黄苷D药液培养24h后，使用CCK-8试剂盒检测细胞活性，得到如图1所示结果。
由图1可知，地黄苷D显示较强的细胞毒性，当地黄苷D的使用浓度为1.5～200μM时，细胞毒性较小。
2)葡萄糖消耗实验
将HepG2细胞以8000每孔的密度种植于96孔板之中，高糖完全培养基于培养箱中孵育24h。将上述细胞分为空白对照组(con)和实验组。
实验组的HepG2细胞暴露于18mM葡萄糖胺中，低糖完全培养基培养18h，获得具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型。空白组的HePG2细胞置于低糖完全培养基中培养。
将实验组的细胞再次分组，分别为模型组(mod)、药物高剂量组、药物中剂量组、药物低剂量组和罗格列酮组(Ro 20)，每组设置6个复孔，给予药物处理24h后，取上清液1μl用葡萄糖检测试剂盒检测上清中的葡萄糖含量，同时每孔加入MTT孵育4h后测细胞活力，计算细胞对葡萄糖的消耗量，得到如图2所示结果。
其中，模型组为不添加任何药物的具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型，药物低、中、高剂量组加入的药物均为地黄苷D，低剂量组的地黄苷D浓度为50μM，中剂量组的地黄苷D浓度为25μM，高剂量组的地黄苷D浓度为12.5μM，罗格列酮组的给药剂量为20μM。
由图2可知，用葡萄糖胺诱导18h后，与空白组相比，模型组的葡萄糖消耗量明显下降，模型组产生明显的胰岛素拮抗现象。当给予不同剂量地黄苷D分别处理细胞24h后，与模型组相比，地黄苷D可以促进HePG2细胞对葡萄糖的吸收利用。
3)转录组测序
将HepG2细胞接种于6cm培养皿之中，5×105个细胞/孔，放置于37℃培养箱中孵育24h后，将上述细胞分为空白对照组(con)和实验组。
实验组的HepG2细胞采用18mM葡萄糖胺处理，低糖完全培养基培养18h，获得具有胰岛素抵抗的HepG2细胞模型。空白组的HePG2细胞置于低糖完全培养基中培养。
将实验组的细胞再次分组，分别为模型组(mod)、药物高剂量组(ReD40μM)、药物中剂量组(ReD 20μM)、药物低剂量组(ReD 10μM)和罗格列酮组(Ro 20μM)，处理24h。PBS洗涤两遍后收集细胞，用Trizol试剂提取总RNA，用于转录组测序，得到如图3～6所示结果。
由图3～6可知，地黄苷D在基因水平上抑制了葡萄糖胺诱导的HepG2细胞中，糖异生基因G6PC3及AKT1、SREBP1和FOXO1的mRNA表达，从而促进了葡萄糖的吸收。
4)实时荧光定量PCR
将HepG2细胞在6孔板中培养，PBS洗涤两遍后收集细胞，按Trizol试剂说明书提取总RNA，加无酶水溶解，按5×All-In-One RT MasterMix试剂盒说明书进行逆转录。使用SYBR GREEN Mix试剂(TSINGKE)在qPCR系统中进行实时扩增。用actin作为内参进行相对表达丰度，得到如图7～8所示结果。
由图7～8可知，地黄苷D可以通过PI3K-AKT通路改善细胞的胰岛素抵抗。
5)地黄苷D对小鼠血糖的影响
将36只KM雄性小鼠平均分成6组，每组6只小鼠，6组分别为空白组、模型组、药物高剂量组、药物中剂量组、药物低剂量组和格列美脲组。
对上述6组小鼠分别进行饲养和给药，其中，空白组小鼠正常饮食不给药；模型组、药物高剂量组、药物中剂量组、药物低剂量组和格列美脲组的小鼠进行灌胃给予高脂乳剂(猪油25.0g、胆固醇10.0g、葡萄糖40.0g、吐温20.0mL、丙二醇30.0mL、水30.0mL、去氧胆酸钠2.0g、丙基硫氧嘧啶1.0g，配制成200mL乳剂)，每天1次，灌胃高脂乳剂4周。第四周末次灌胃后小鼠禁食不禁水12h，造模组小鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)溶液100mg/kg，(STZ临用前用0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配制成2％溶液，调pH至4.21，操作均在冰浴中进行)，建立Ⅱ型糖尿病小鼠模型。
空白组腹腔注射等剂量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液；模型组小鼠不给药，药物高剂量组按60mg/kg/d给药地黄苷D，药物中剂量组按30mg/kg/d给药地黄苷D，药物低剂量组按15mg/kg/d给药地黄苷D，格列美脲组按2mg/kg/d给药格列美脲，连续给药25天，分别在给药前、给药第5、10、15、20和25天检测小鼠的空腹血糖，得到如表1所示结果。
表1地黄苷D对小鼠空腹血糖的影响(mean±SD，n＝6)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
由表1可知，与空白组比较，模型组、药物高剂量组、药物中剂量组、药物低剂量组和格列美脲组小鼠的空腹血糖均明显升高(P＜0.001)。
与模型组比较，给药前各药物干预组空腹血糖明显升高，差异无统计学意义(P＞0.05)；格列美脲组从给药第5天起至给药第25天FBG显著降低(P<0.05或P<0.001)；药物高剂量组从给药第5天起FBG降低(P<0.05或P<0.01)；药物中剂量组从给药第5天到第10天FBG差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；药物低剂量组FBG降低不明显(P<0.05)。
在给药第25天时检测小鼠的糖化血红蛋白(HbA1C)，得到如表2所示结果。
表2地黄苷D对小鼠糖化血红蛋白的影响(mean±SD，n＝6)
注：与空白组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.01；与模型组比较，*P<0.05。
由表2可知，与空白组比较，模型组小鼠糖化血红蛋白明显升高(P＜0.001)；与模型组比较，药物高、中剂量组和格列美脲组小鼠的糖化血红蛋白降低，差异有统计学意义(P<0.05)。
综上所述，本发明提供的一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用，地黄苷D通过调节PI3K-AKT通路，抑制糖异生基因的表达，促进了葡萄糖的吸收，促进细胞内肝糖原的生成，从而改善肝细胞胰岛素抵抗。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种地黄苷D在制备用于调节PI3K-AKT通路的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，调节PI3K-AKT通路包括提高PI3K-AKT通路对胰岛素的敏感性。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，提高PI3K-AKT通路对胰岛素的敏感性包括抑制糖异生基因mRNA的表达。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述糖异生基因包括G6PC3、AKT1、SREBP1和FOXO1中的任一种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述糖异生基因为G6PC3、AKT1、SREBP1和FOXO1。
6.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，当所述产品被配置为溶液状态时，所述地黄苷D的浓度为1.5～200μM。
7.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，当所述产品被配置为溶液状态时，所述地黄苷D的浓度为200μM。
8.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述产品包括药物、药物组合物、保健品中的至少一种。
9.一种地黄苷D在制备治疗由Ⅱ型糖尿病导致的PI3K-AKT通路胰岛素拮抗的产品中的应用。
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