CN115645593A - 使用光硬化胶水的硬化疗法用组合物和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用光硬化胶水的硬化疗法用组合物和装置。特别是，本发明涉及应用光活化的生物相容性胶水和施用所述胶水的导管。本发明的导管包含用于胶水活化的光源。

Description

使用光硬化胶水的硬化疗法用组合物和装置
本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/EP2015/056760，国际申请日为2015年03月27日，中国国家申请号为201580016729.0，进入中国国家阶段的进入日为2016年09月27日，发明名称为“使用光硬化胶水的硬化疗法用组合物和装置”。
技术领域
本发明属于医药领域，更特别是属于诸如静脉机能不全、静脉曲张、扩张症或动脉瘤等人或动物的静脉疾病的领域。本发明还属于用于治疗所述疾病的药物和医疗装置领域。
背景技术
人和动物的血管分为动脉和静脉，其由其中的血液是从心脏流出(动脉)还是流向心脏(静脉)而确定。静脉收集来自器官、肌肉、结缔组织和皮肤的血液。静脉血具有低含量的氧气和营养物，但是富含二氧化碳和诸如废弃产物等其它成分。
由于缺乏活动导致的获得性功能缺陷或先天性缺陷所引起，大量的人显示腿中静脉淤血。淤血指存在超过生理水平的血液。如果没有发生习惯变化，淤血在几年内将变为机能不全。机能不全指静脉瓣膜机能不全，其导致血流反转。在恶性循环中，机能不全进一步增加静脉血淤血，且随着时间的推移疾病增加。
静脉曲张由机能不全发展而来。它们是受到多年的超负荷血液压力的浅表静脉，因此显示大直径和扭曲的轨迹。在21％～25％的35岁以上的人群中发现腿静脉机能不全，患有蜘蛛状血管病的甚至占50％(Maurins等，Distribution and prevalence of refluxin the superficial and deep venous system in the general population–resultsfrom the Bonn Vein Study，德国.Journal of Vascular Surgery，第48卷，第3期，2008年9月，680-687)。
除了表面美观问题，由于淤血和通过患肢的不良血液循环，机能不全和静脉曲张导致了严重的并发症。所述并发症包括疼痛、沉重、无法行走或长时间站立、皮肤炎症、皮肤损伤诱发的皮肤损失或皮肤溃疡(尤其是脚踝附近，通常被称为静脉溃疡)、来自微小创伤的严重出血、受累静脉内的血液凝结(血栓性静脉炎、血栓、栓塞事件)。
对于静脉扩张，手术切除目标结构例如曲张静脉是已广泛使用数十年的治疗。然而，与所有的手术治疗类似，这可能会伴随着数种、部分严重的副作用，即相邻的动脉、神经和淋巴管的损坏，创伤和疤痕的产生，伤口感染，或患者对麻醉药物的不耐受。此外，随着每一次手术，特别是在如腹股沟或腘等交界区，组织损伤似乎会诱导新的患病静脉生长。
作为手术切除的替代性选择，已开发不同方式的静脉内封闭法。术语静脉内指，治疗通过进入静脉系统，在病变静脉内进行。这些方法的目的在于永久性封闭被治疗的静脉或静脉区段。其效果可以通过热处理(例如获得通过激光、射频、蒸汽)，或通过注射化学试剂(流体、泡沫)获得。由于导管和探针的使用，热处理限于相对是线性的血管，而化学试剂也可以到达弯曲和扭曲的区段，或分支(网状)静脉。
对于许多应用，现在的导管技术尚未令人满意。例如，要求盐水冲洗的技术不提供特别的冲洗导管。相反，医生不得不使用为进入动脉生产的止血鞘。另一个实例是从如硬化疗法、810nm～1500nm的静脉内激光器、蒸汽或射频等静脉无血治疗中获利的技术。对于这些方法，目前为止没有出现获得无血的特定技术。即使在泡沫硬化疗法广泛传播的同时，也没有市售的特定的泡沫递送导管。值得注意的是，通过使用简单的管状导管，频繁发生偶然的泡沫错位，其成功率无法与热堵塞技术相竞争。
对于其它类型的静脉疾病诸如食管静脉曲张等，几乎没有报道其它的治疗方式，食管静脉曲张由静脉淤血引起的肝脏疾病导致，其并发症是危险性出血。这些出血是危及生命的。使用内窥镜(具有光纤的大型可操纵管)进行急救检查，并已经使用这些内窥镜的工作通道来注入硬化剂或胶水。其指证是止血，而不是对机能不全的治疗。这些方式都不是血管内的并且不能应用在外周静脉。
自2007年开始，本发明人已经评价过医学胶水通过如导管等简单管道在外周静脉内的应用。然而，因为胶水的高粘度，胶水在静脉内的分布是不规则的，部分内皮细胞不具有胶水。胶水的粘度越高，其在静脉内的分布越差。太多胶水聚集的部分会引发炎症反应。特别是，当使用设法保持胶水的柔性而硬化非常缓慢的粘性胶水时，内皮细胞的变性是不完全的。同时具有低粘度的丙烯酸胶水不能在静脉内施用，因为它们快速聚合的性质干扰了沿静脉的均匀和低剂量分布。此外，这种胶水的应用取决于外部手动压缩，从而不能用于隐静脉、或穿支静脉(将表面血管与深静脉系统连接的静脉)的最重要但更深的连接区。然而，如果适当可行，粘合可以与即时减小直径的静脉封闭结合。
所有应用于外周静脉的已知血管内方法的作用是最内层组织层(内皮细胞层)功能性蛋白的永久性变性。所述变性过程在静脉壁处触发血细胞聚集(特别是血小板)。这是一种人工血栓形成。与希望解决的偶然血栓形成相反，在该治疗方法中，其目的是将被治疗区段的所有内皮细胞完全变性。仅有热或硬化作用充分达到的血管壁部分可以期望是永久性封闭的，未破坏的内皮细胞将复活并导致复发的病理性血流。因此，使用粘性丙烯酸胶水的粘合最初可以封闭静脉，但其不是完全扩散到与全部内皮细胞接触并导致静脉机能不全的复发。
所有的静脉内方法与局部静脉痉挛相关，这是由于通过内皮细胞层并达到肌肉层的效应。痉挛指肌肉细胞收缩。通常，通过静脉内技术引发的静脉痉挛不会持续超过所述方式积极存在的几分钟时间以上。然而，理想的是保持所述痉挛或通过痉挛永久性减小静脉尺寸，因为一个重要的目的是减少血管直径。如果该效应深入到达肌肉层内并使纤维永久缩短，仅会得到真正的初始收缩。另一方面，因为距受神经支配的外壁层(被称为血管外膜)仅有微米距离，随着在肌肉层上作用的增加，静脉穿孔的危险性增加，在治疗过程和治疗后的痛苦也会增加。因此，全部硬化或热堵塞技术均不能初始获得足够的内腔减少。静脉痉挛本身是值得关注的，因为其不仅是偶然的副作用，也可以作为更有效的静脉治疗的主要步骤。
已知的液体硬化剂药物例如为具有去垢剂性质的醇，如聚多卡醇或十四烷基硫酸钠等。在最早的方式中，液体硬化剂药物是直接注入血管的。由于其具有高流动性，液体硬化剂药物与血液一起流动，并与血液迅速混合，很快达到无效稀释。另外，蛋白质结合限制了液体硬化剂的作用。
为了规避液体硬化剂药物的一些弊端，通常通过混合液体硬化剂药物与气体制造硬化剂泡沫。将由此产生的硬化剂药物泡沫注入到目标结构例如曲张静脉中。为了发泡，硬化剂药物(例如十四烷基硫酸钠或聚多卡醇)在注射器中或通过机械泵与无菌空气或生理气体(二氧化碳)混合。
发泡增加药物表面积。由于其具有较高的粘度，与液体硬化剂药物相比，所述硬化剂药物泡沫更有效地引起硬化(血管壁的增厚和血流的封闭；Yamaki等(2004)Comparativestudy of duplex-guided foam sclerotherapy and duplex-guided liquidsclerotherapy for the treatment of superficial venous insufficiency,DermatolSurg 30(5):718–22；Hamel-Desnos等.Evaluation of the Efficacy ofPolidocanol in the Form of Foam Compared With Liquid Form in Sclerotherapy ofthe Greater Saphenous Vein:Initial Results DermatolSurg 29(12):1170-1175(2003))。
不论它们是如何产生的，所有的泡沫均有几个缺点：如果注射速度足够快，泡沫可以在一定时间内(几秒到几分钟)代替血液。在这段时间内，其与静脉壁的接触比仅通过静脉壁的液体注射剂更强。硬化剂在内皮细胞(最内层壁层)上的化学反应将扩大到中间层并触发肌肉痉挛。因此，通过痉挛，静脉将收缩至其原直径的5％～80％。所述痉挛将大部分泡沫取代至相邻血管，同时通过增加的流阻来防止治疗区段的相关灌注。所述静脉肌肉将在5分钟～60分钟后松弛，然后剩余的泡沫将被冲走。当静脉痉挛消失时，血液返回到目标血管。虽然通过外部压缩(袜、绷带)可一定程度减少返回到治疗静脉的血液量，但其是不能完全避免的目标静脉。不能调节至期望直径。特别是对于深静脉尤其如此，为了有效压缩深静脉，必须同时压缩附近的主要静脉，后果是远端淤血。然而，泡沫硬化疗法似乎是一个重要的方式，因为它几乎适用于远至导管可到达的区域的所有患病静脉，并且其不需要肿胀麻醉或甚至全身麻醉。
在静脉内治疗期间或之后减少血液量的另一种方式可以是简单地将腿抬到高于心脏水平。然而，其暂时起作用且不是很有效，因为由于连续动脉流入，总有分支血流。短期的腿抬高将进一步延迟治疗，增加血栓形成的风险。患者腿的长期抬高(几小时到几天)意味着固定，其需要抗凝治疗(例如注射肝素)。静脉内治疗的一些优势，特别是即时移动以及工作和运动的能力会被抵消。
如果全部内皮细胞已经完全变性，其防止血细胞附着的能力丧失。因此，静脉将在随后的1小时～24小时内通过血栓形成而封闭。某些方法可以获得即时血栓形成(例如激光810nm～980nm)，但它们不能获得最初的内腔减小，此外随后通过开放的旁路(vasaprivata)或分支的横向连接而使内腔充盈血量。这些作用使静脉直径增大，可以在几天内检测到边际血流，但是静脉随后将在很长一段时间内或者永远封闭。在此末端静脉封闭的点处，此血管不会有灌注，并且其消除了病理性回流。这与通过手术(“消除回流”)获得的血流动力学效应相同，且它是治疗质量的主要终点。
与手术相反，所述静脉仍在原处。作为最佳结果，目前其应该是既不可见也不明显的。当移动或静止时，患者应该感觉不到它的存在。然而，利用目前的技术不能实现这个目标。
在所描述的硬化疗法或热堵塞后，一旦痉挛消失，血液重新进入目标静脉，保留在静脉中的凝结血液的总量将决定重组过程的时间和症状。血管内凝结的血液将不得不通过代谢移除，从而导致了从血栓变为明显的结缔组织。事实上，如疼痛炎症、褐色斑点、持久硬结和可见静脉曲张等有害副作用的发生率在末端血栓性封闭时随着静脉直径而上升。
在临床实践中，大多数硬化疗法和热堵塞治疗就总的外周内皮细胞变性而言不完全。例如，在缓慢注射的情况下，及在限制注射速度的复杂和曲折的静脉曲张形成的情况下，泡沫是浮在血液上面的，而不是取代它。仅实现了内皮细胞的部分变性。试验表明反转患者是有帮助的。在不完全破坏内皮细胞的情况下，由于致病的内皮细胞岛，疼痛性静脉炎频繁，因此所述封闭是不稳定的并显示早期复发。
因此，现有技术的硬化剂药物泡沫不是很适合较大目标结构的治疗，因为其经常引起疼痛性炎症反应或者相对于目标结构的堵塞缺乏持续效果。
诸如射频、激光或蒸汽(概括为热堵塞技术)等非手术静脉封闭的其它方式较少但仍然显著地显示此缺点。它们都可以实现目标静脉的封闭，但其中没有一种方法可以立即且充分地收缩静脉。特别是对于大直径(>12mm)的静脉尤其如此。静脉直径越大，由于能量转移不充分而留下致病内皮细胞岛的风险更高。除此之外，热堵塞技术需要局部麻醉和不得不以耗时方式注入的冷却液。具有大直径的静脉在塌陷时将趋于形成皱褶，其保护内皮细胞免于受激光、蒸汽或射频能量影响。此外，这些技术的效果将不包括分支和穿支静脉，留下致病的内皮细胞，因此导致不完全的结果和复发的来源。
而热堵塞方法能够以1mm～10mm的精度工作，硬化疗法较不精确，因为流体或泡沫的传导将会取决于注入量，并取决于降低内腔的诱导痉挛及将硬化剂传播到较多或较少的远端区域。即使是非常有经验的医生也无法将硬化剂的作用控制在小于几厘米的精度。其副作用为血栓形成(1％～3％的病例)、静脉炎(3％～18％的病例)，健康静脉堵塞(通常没有症状，从而被大大低估)。精度缺乏也导致了频繁的失败，因此，硬化疗法在世界范围内也是多步骤治疗。其回报很低。
在机能不全静脉的治疗中，静脉内粘合法已成为另一种选择。然而所有技术方案均具有缺陷，如使用难以吸收的丙烯酸粘合剂，或在大直径静脉中不可靠。本发明通过新开发的导管将光活化胶水施用到目标静脉内选定的点而解决了这些问题，所述光活化胶水优选具有生物可降解性和/或生物相容性。除了在分布过程中以适当的次数活化胶水的光传输元件外，所述导管包括将分布的胶水与导管分离的装置。在粘合的结果中，静脉壁紧密适应，其患病处直径减少超过75％，这对于最佳临床和视觉结果是足够的。
发明内容
本发明提供了一种双管注射导管装置，其包含：
a.外侧管，其中，所述外侧管包括壁、至少一个孔和尖端，
b.内侧管，
c.至少一个容器，其包含药学上可接受的组织胶水，
其中，在所述外侧管的所述壁中设置的所述至少一个孔位于距所述尖端约5mm～40mm处，或多个孔位于距尖端5mm～250mm的区段中。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置包含光源。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置中，所述光源为光纤或其它光传输元件。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置中，所述光源整合到导管壁中或导管的一个内腔内。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置还包含分离系统。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置还包含含有医用气体的容器。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置中，所述外侧管的外径为1.3mm～3.3mm，并且内径为1.1mm～3.0mm。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置中，单个孔的直径为外侧管内径的70％～120％，或在具有多个孔的情况下，每个孔的直径为外侧管内径的30％～60％。
本发明一个实施方式的双管注射导管装置中，调节所述外侧管的尖端区域，从而在尖端发生流阻。
本发明还提供了一种包含药学上可接受的组织胶水、硬化剂药物和医用气体的组合物在制备用于治疗静脉疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：
a.权利要求1至8中任一项所述的双管注射导管装置，
b.药学上可接受性和/或生物相容性光硬化胶水，
c.硬化剂药物，和
d.医用气体。
附图说明
图1a：显示了具有导管壁(1)、内径ID(2a)、外径OD(2b)、产生光或传输光的元件(3)、和导管内腔(4)的用于光活化胶水分布的导管的横截面。
图1b：所述导管壁可以在不同部位包括一个或多个产生光或传输光的元件(5)。
图1c：所述产生光或传输光的元件(3)可以整合在导管内腔中或突出至导管内腔中(4)。
图1d：所述产生光或传输光的元件(3)可以作为导管壁的主要部分提供，或者所述导管本身由传输光材料制成。
图1e：所述导管内腔可以分为可独立或同时进行胶水注射(5)、血液吸引、用流体或气体冲洗、产生负压或注射硬化剂介质(5a)或用于导线的功能性单元。
图2a：以导管系统在静脉(10)硬化疗法中施用光活化胶水，该导管系统由具有一个或多个可选侧孔(6)的主管(1)和位于主管内用于传送胶水的分离的较小的管组成。在此实施方式中，用于传送胶水的管是可重定位的。在治疗开始时，将所述导管系统引入目标静脉内。
图2b：可选地，一个或多个管可以包含用于监测胶水部分分布的感受器。
图2c：在将所述导管放置到目标区域内之后，从尖端开口或从一个或多个侧孔分配硬化剂介质(7)。
图2d：由于此硬化剂介质，静脉(10)会在痉挛中收缩并最终紧密附着到所述导管上。可通过负压增加静脉塌陷。
图2e：在痉挛阶段中，从胶水传送管(5)中分配胶水(8)。
图2f：在此实施方式中，所述胶水传送管(5)是可回缩的，以防止胶水沉着物(8)和导管(1)之间的胶水桥接。
图2g：在胶水沉着物和导管分离后，打开用于胶水活化的光(9)，持续获得静脉不可逆封闭和静脉壁彻底适应所需的时间。
图2h：通过区段性硬化(7)和逐点粘合(8)继续进行所述过程，直到患病静脉(10)得到完全治疗。
图2i：几周后的被治疗的静脉。其由于硬化疗法和逐点光活化粘合的作用而收缩。
图3a：另一导管实施方式使用固定的胶水导管(5)。
图3b：在施用硬化剂介质(7)并分配胶水部分(8)后，胶水导管(5)内的胶水柱回缩至胶水活化光范围以外。
图3c：所述胶水部分通过光活化而硬化(9)。
图4a：另一导管实施方式使用不超过主管(1)的固定的胶水导管(5)。
图4b：在光活化(9)过程中，除了所需胶水沉着物，光束范围之内没有其它胶水。
具体实施方式
本发明涉及一种用于治疗静脉曲张的组合物，所述组合物包含：a)药学上可接受的组织胶水，b)硬化剂药物(优选为泡沫形式)，及可选的c)医用气体，其中，所述药学上可接受的组织胶水具有可注射性，具有光硬化或光活化性，具有生物可降解性和/或生物相容性，并且优选在硬化后具有柔性。
泡沫硬化疗法是一种涉及使用注射器(此处为本发明的导管)将“发泡硬化剂药物”注射入血管的技术。使用医用或电机泵、或气压，使所述硬化剂药物(例如十四烷基硫酸钠或聚多卡醇)与空气或生理气体(例如二氧化碳、氧气)在一对注射器中混合。发泡增加了药物的表面积。与液体硬化剂药物相比，所述泡沫硬化剂药物更有效，因为其与血管中的血液较少混合，而是替换血液，因此避免了药物的稀释并引起硬化剂作用的最大化。
理想状态下，所述胶水为凝胶、泡沫或乳液形式。
在优选的实施方式中，相对于每100mm待治疗的静脉区段，所述组合物包含0.001g～1.0g，优选包含0.001g～0.5g，甚至更优选包含0.001g～0.1g的胶水。
在更优选的实施方式中，相对于每100mm待治疗的静脉区段，所述组合物包含0.01g～1.0g，优选包含0.05g～0.5g，甚至更优选包含0.05g～0.1g的胶水。
所述医用气体选自二氧化碳、氧气、空气、或其混合物的列表。在优选的实施方式中，所述医用气体为二氧化碳。
本发明进一步涉及用于治疗静脉疾病的光硬化或光活化胶水。
所述胶水优选用于治疗扩张或膨胀静脉疾病。因此，本发明还涉及一种用于治疗患有静脉疾病患者的方法。
所述静脉疾病优选选自由静脉机能不全、静脉扩张、静脉曲张、扩张症或动脉瘤组成的组。
在根据本发明的组合物的优选的实施方式中，将胶水和气体加载到装置中和/或施用到随后的boli中。
与光硬化或光活化胶水相反，大部分医用开发的粘合剂为了其它应用而被开发，如从用于皮肤封闭的氰基丙烯酸酯到用作肺密封剂的基于纤维蛋白的混合物。基于纤维蛋白的胶水来自存在潜在感染(HIV)风险的储集血浆或当其来自自体来源时非常昂贵。另一方面，常见的丙烯酸酯几乎不具有生物可降解性。然而，可以将丙烯酸酯设计为具有生物相容性和/或生物可降解性。生物可降解性丙烯酸酯也可用于本发明。这样的丙烯酸酯应该具有小于2年的组织半衰期。
光活化粘合剂用于需要一定的时间将对象带到适当位置，然后将其迅速和不可逆转地固定的技术和医学任务。活化前，粘合剂强度低，并随活化时间而达到某一最大值。例如，紫外线活化胶水用于粘合人工齿部件。甚至生物粘合剂是众所周知的(Photonactivated biological adhesives in surgery；Mandley等,International Journal ofAdhesion and Adhesives,第20卷,第2期,2000年4月1日，第97–102页)。
在使用可通过光或其它能量活化的粘合剂时，某些步骤是必需的：1.)目标物体的制备，例如干扰颗粒或流体的移除，2.)粘合剂的施用，3)在粘合剂附近提供光源，4)以确保粘合剂和施用装置分离的方式施用活化用光或能量。为了满足步骤4，粘合剂沉着物不得不从分配装置上可靠地分离，或必须以不活化预定沉着物和分配装置之间的胶水的方式施用活化能量，即，通过保持特定的空间波束形成。因此，需要使用导管进行这些步骤。
本发明还涉及一种导管，其包含促进胶水快速硬化或活化的光源。在本发明的语境中，光源包含在期望位置产生光(例如通过包括电力导体的LED)的装置，也可以包含传输或传导光到期望位置的要素(例如玻璃纤维或聚合物纤维)。所述光源优选为光纤或另一光传输元件，或导管壁由透明的光传送材料制成。
由光源产生的光可以是任意波长。所述光源优选发射、传输或传导UV光、可见光、或红外光。在本发明的语境中，UV光是波长为10nm～380nm的光，可见光是波长为381nm～780nm的光，红外光是波长为781nm～1mm的光。
所述导管优选至少具有一个内腔，并且内径为0.6mm～2.2mm，外径为0.8mm～2.8mm，长度为15cm～85cm。所述导管还包含光源，光源优选为整合到导管壁内或在导管的一个内腔内的光传导元件。
图1a-1e中可看到导管的样品排列。
在本发明的一个实施方式中，所述光源或光导体整合到导管壁中。在一个实施方式中，所述导管壁包含单个光源(图1a)。在另一实施方式中，所述导管壁包含多个光源(图1b)。所述光源可以发射或传输不同波长或单一波长的光。如果存在多个光源，每个光源的波长可以彼此独立选择。
在本发明的具体实施方式中，使用多个光源，且这些光源彼此独立。
在替代性实施方式中，所述光源整合到导管内腔中。在另一个实施方式中，所述光源突出到导管内腔中(图1c、1e)。
在另一替代性实施方式中，所述光源包含导管壁的主要部分，或者在优选的实施方式中，所述导管壁为光源(图1d-1e)。
在优选的实施方式中，所述导管包含用于胶水的管状容器。在更优选的实施方式中，所述容器不透光。
在优选的实施方式中，所述导管额外包含分离系统，以防止胶水粘在导管上。
在优选的实施方式中，所述导管包含用于胶水分配的可重定位的管：所述管前进到主导管前0.5mm～20mm的位置，并且在此位置上分配预定量的胶水。然后，将可重定位的管撤回到主导管中的位置。以避免主导管内含胶水的管暴露的方式将用于活化胶水的光直接导向胶水沉着物。用于光聚焦的要素可以是光学装置，如透镜、或特定几何形状的LED或玻璃纤维尖端形式。
在另一实施方式中，所述导管包含用于胶水分配的固定管。在本发明优选的实施方式中，所述导管允许胶水柱回缩。在一个实施方式中，所述固定管超过导管主管(图3a、3b、3c)。在另一实施方式中，所述固定管不超过导管主管。
在一个实施方式中，所述导管还包含通过指示压力、流量、管内容物、静脉内容物或内容物颜色来监测注射胶水量和分离装置功能的传感器系统。在优选的实施方式中，所述传感器系统包含压力传感器和/或流量传感器(图2b)。
在优选的实施方式中，所述注射导管为双管导管。
在另一个优选的实施方式中，加载胶水和气体至本发明所述的注射导管装置中，并施用在随后的boli中。所述胶水优选为药学上可接受的组织胶水。所述胶水还优选为光硬化或光活化胶水，且所述气体为静脉内应用可接受的医用气体。
在一个具体实施方式中，所述导管为双管注射导管装置，其包含：
a.一个较大的管和一个较小的管，其形成较小的管位于较大的管中的功能单元，
b.可选地，两个管均是可重定位的和可拆卸的，
c.两个管均在两端具有孔，
d.在外侧管的壁中设置位于距尖端距离5mm～40mm的一个孔，或位于距尖端5mm～250mm的区段中的多个孔，其中，单个孔的直径为外侧管内径的70％～120％，或在具有多个孔的情况下，每个孔的直径为外侧管内径的30％～60％；在具有多个孔的情况下：以提供(泡沫)硬化剂的均匀分配的方式设置孔尺寸、形状和分布，
e.光源或光导体
f.其中，内侧管的外径为0.6mm～2.0mm，并且内径为0.3mm～1.6mm，更优选为0.4mm～1.0mm，甚至更优选为0.5mm～0.8mm。
g.外侧管的外径为1.3mm～3.3mm，并且内径为1.1mm～3.0mm，优选为1.1mm～2.8mm，甚至更优选为1.1mm～2.7mm，内侧管外壁和外侧管内壁之间的距离为0.1mm～3.0mm，优选为0.1mm～2.5mm，甚至更优选为0.1mm～2.0mm。
在具体的实施方式中，所述导管具有一个或多个下列尺寸：
·外侧管的外径：1.3mm～2.8mm，优选为1.5mm～2.6mm，更优选为1.7mm～2.4mm。
·外侧管的内径：1.0mm～2.4mm，优选为1.4mm～2.0mm，更优选为1.2mm～1.8mm。
外侧管的壁直径/厚度：0.1mm～1.5mm，0.1mm～0.3mm，优选为0.125mm～0.25mm，更优选为0.15mm～0.2mm。
尖端的孔和侧孔之间的距离可以是外侧管的内径的1～50倍，优选为2～50倍，更优选为5～40倍，甚至更优选为15～25倍。
通过光源产生的光可以是任意波长。所述光源优选发射、输送或传导UV-可见光或红外光。
在本发明的一个实施方式中，所述光源被整合在导管壁中。在一个实施方式中，所述导管壁包含单个光源。在另一实施方式中，所述导管壁包含多个光源。所述光源可以发射或输送不同波长或单个波长的光。如果存在多个光源，每个光源的波长可以彼此独立选择。
在本发明的具体实施方式中，使用多个光源且各光源彼此独立。
在替代性实施方式中，所述光源被整合在导管内腔中。在另一个实施方式中，所述光源突出到导管内腔中。
在另一替代性实施方式中，所述光源包含导管壁的主要部分，或者在优选的实施方式中，导管壁为光源。
理想情况下，两种管在超声成像中可见，或者在另一实施方式中，两种管在荧光镜检查、静脉造影术、CT或MRI中也是可见的。
在某些实施方式中，调节所述外侧管的尖端区域，从而在尖端发生流阻。可以通过将朝向尖端的外侧管的内径变窄而获得流阻。外径可以保持不变或也在尖端区域减小从而产生锥形外侧管。如果使用锥形外侧管，可以很方便地以更小的破坏血管的风险将导管装置引入到静脉中。尖端区域的流阻增加了通过侧孔的流量。这对于施用硬化剂，特别是硬化剂泡沫而言是推荐的。本发明的大部分应用使得可以期望泡沫流量100％通过侧孔。由外侧管的锥形尖端形成的外流面积优选小于由侧孔形成的外流面积。
导管尺寸、特别是侧孔非常重要。所有在先制造的所谓吸引导管的目的在于收集动脉或静脉的血栓。某些仅仅是具有相对薄的壁从而提供大内腔的管。其它导管提供小尺寸的侧孔，其目的为分布造影剂(血管造影术)、或溶解剂(血栓溶解)。本发明是特别设计用于静脉的。静脉是具有非常薄和软的壁的血管。所述血管经常是弯曲的。静脉导管必须随着血管弯曲，因此其必须具有相当大的柔性。同时，所述导管必须提供一定的推进性或硬度，以到达全部目标区域。如果导管可以甚至不需要导线而在静脉中前进，其将是有利的。
处于以下两个目的，所述侧孔必须相对大：大的孔允许简单排空，甚至更重要的是，大孔允许施用泡沫硬化剂而不破坏泡沫气泡(而小孔会破坏)。“大”可以定义为平均泡沫气泡直径的至少20倍，优选为超过平均泡沫气泡直径的50倍。
当处理短区段时，具有一个大单个侧孔的导管是适合的。治疗较长的静脉区段时，更多侧孔的导管会表现更好，因为硬化剂介质的分布将会更均匀。当在多侧孔导管上施加负压时，在排空区域，静脉壁将会像阀门一样关闭侧孔，使负压集中在受到粘合的区域。
为了达到均匀和精细的泡沫硬化剂分配，设计适于泡沫粘度的侧孔。对于某些泡沫，例如在距离尖端10cm处的侧孔尺寸可以以相对于内腔导管50％的直径开始，并继续朝向尖端，以+2.5％的梯度减少另外11个侧孔的直径。
此种导管的使用将提供泡沫硬化剂非常均匀且精确的施用，其具有目前未知的质量。然而，没有额外的粘合，其将不会将血管固定至目的尺寸。
导管的位置仅可以通过在非常浅表的静脉(皮肤水平)中的观察或触摸而监测。在超声监测下，甚至可以跟踪弯曲的血管。如果超声成像受限制(肥胖、伤疤、气体回声)，可以通过荧光检查或静脉造影术进行导管的监测。如果选择使用X射线造影介质的成像方法，可以通过内侧导管或外侧导管施用这些介质，其取决于期望量和血液替换的程度。
在放置功能性探针(粘合用导管、激光或射频探针、蒸汽或硬化疗法导管)的同时，所述外侧导管允许施用造影介质。通过利用外侧导管吸引功能，可以收起大量的造影介质，这对造影介质敏感的患者中特别有利。在对造影介质不耐受或风险增加的患者中，含碘的液体造影介质通常可以被二氧化碳替换。同时，可以通过吸引或通过外侧导管的开口收起二氧化碳。
在特定的实施方式中，所述外侧管由两个可重定位的层或管组成，将壁厚度为0.1mm～0.6mm的附加管添加到外侧管，间隔为0.1mm～0.5mm。附加管的任务是通过来回滑动，覆盖或露出外侧导管的壁孔。在一个实施方式中，其具有用于更容易重定位的近端握把或手柄。在其它实施方式中，在所述管上具有近端标记，或者在所述管之上或其内具有信号装置，以指示外侧导管壁孔的覆盖状态。在另一个实施方式中，所述孔覆盖的管具有锥形尖端。其最大长度通过外侧导管长度减去侧孔区域长度来限定。
使用附加管来覆盖或露出外侧管的某些或全部侧孔的方式给出使用相同导管用于不同目的的选择，如在一个单次加入中使用同一导管干预治疗直的患病血管和单侧分支或穿支血管病变。其进一步给出通过覆盖侧孔来从侧孔吸收改变为前孔吸收的独特选择。
所述内侧管和外侧管的长度优选为6cm～120cm。内侧管的长度总是比外侧管的长度长0.1cm～140cm。
所述长度由待治疗的具最大长度的区段的长度来定义。将腹股沟到脚踝的距离定义为最大治疗长度，但大部分适应症具有短得多的区段。
理想情况下，外侧管的壁厚度为0.1mm～0.6mm。外侧管的壁厚度优选为0.1mm～0.3mm，更优选为0.125mm～0.25mm，最优选为0.15mm～0.2mm。理想的是，内侧管的壁厚度为0.1mm～0.4mm。
所述外侧管优选具有末端尖端区域，在此内腔直径整体或部分减少以便提供内侧管的引导。作为另一种选择，所述内侧管可以具有壁厚度增加或不增加的末端放大，其目的在于将内侧导管固定在外侧导管内，同时保持内侧管容易在外侧管内滑动的性质。
所述外侧管和/或内侧管优选在其末端装有公或母鲁尔-锁连接器，或另一种连接器类型，和/或与能够使得内侧管通过外侧管进口传导和通过外侧管冲洗或吸引的包含或分离的Y-形或T-形件相连，在一个实施方式中，其具有更容易滑动的抓握部位或手柄。
鲁尔接头是用于在医疗和实验室器械上的公锥形配件和其配对的母配件部分之间产生无泄漏连接的小规模液体配件的标准体系，所述公配件和母配件包括皮下注射器尖和针或者塞阀和针。其以19世纪德国医疗器械制造者鲁尔(Hermann Wülfing Luer)来命名，其原始为用于玻璃瓶塞的6％的锥型配件。鲁尔接头连接器的主要特点在ISO594标准中定义。其也在DIN和EN标准1707：1996和20594-1：1993中定义。
优选地，一个、多个或全部管具有锥形尖端。最优选地，全部管具有更容易引入目标静脉内的锥形远端尖端。
所述内侧管和/或外侧管优选由诸如聚四氟乙烯(PTFE，也被称为特氟隆)或全氟烷氧基(PFA)等抗粘材料组成或被其覆盖。所述内侧管和外侧管优选由也被称为特氟隆的聚四氟乙烯(PTFE)、或PFA、或FEP、或具有防止所述材料与任意材料粘附的类似塑料材料制成或被其覆盖。已表明这是非常重要的，因为其确保了胶水和可能残留的血液部分不会粘附到装置上。聚四氟乙烯(PTFE)是可以用于多种应用的四氟乙烯的合成含氟聚合物。最广为人知的PTFE的商品名名为DuPont Co制造的特氟隆。PTFE是碳氟化合物固体，因为其是全部由碳和氟组成的高分子量化合物。PTFE是疏水性的：无论是水还是含水物质均不能润湿PTFE，因为碳氟化合物由于氟的高电负性而表现出缓和的伦敦色散力。
PTFE是相对于任何固体的摩擦系数最低的物质之一。PTFE用作锅和其它炊具的不粘涂层。它具有非常大的惰性，部分原因是由于碳–氟键的强度，所以常将其用于反应性和腐蚀性化学品的容器和管道中。其也用于导管。全氟烷氧基或PFA是一种性质与聚四氟乙烯(PTFE)类似的氟聚合物。它与PTFE树脂的不同之处在于，它可使用传统的注射成型和螺杆挤出技术熔融加工的。PFA是由杜邦发明的，并以商品名特氟隆PFA销售。特氟隆是更为知晓的PTFE贸易名称。所述颗粒的其它商品名为来自Daikin的NEOFLON PFA或来自SolvaySolexis的hyflon PFA。PFA与含氟聚合物PTFE、FEP(氟化乙稀丙烯)在组成上非常相似。PFA和FEP均具有PTFE的低摩擦系数和惰性等有用属性，但是更容易形成。PFA比PTFE更软，并在305℃熔化。
所述内侧管和/或外侧管优选包含用于使两个导管相对于彼此的位置固定的装置，诸如加宽部(broadening)、钩或锁。
所述内侧管和/或外侧管优选以下列尺寸构成(外径)组合：
表1
外侧管 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10
内侧管 F1-2 F2-3 F2-4 F2-5 F2-6 F2-7 F2-8
通常，使用法式标度或法式规格体系测量导管的尺寸(外径)。其最常被缩写为Fr，但也经常被缩写为FR或F。在法语国家，其也可被缩写为CH或Ch(由其发明人Charrière而来)。1Fr＝0.33mm，因此以毫米计的导管直径可以通过用法式尺寸除以3而测定：
D(mm)＝Fr/3或Fr＝D(mm)×3
例如，如果法式尺寸是9，其直径为3mm。
法式尺寸增加对应于更大直径的导管。其与针规格尺寸相反，在针规格尺寸中规格增加对应于更小直径的导管。法式规格由
Figure BDA0003888644220000152
Charrière(的19世纪巴黎的手术器械制造商)设计，它定义了“3倍直径”关系；参见表2。
表2
Figure BDA0003888644220000151
Figure BDA0003888644220000161
优选的是，一个管包含导线(0.14英寸～0.38英寸)。
在一个实施方式中，所述内侧管和/或外侧管的尖端区域被塑形或可塑形为1cm～4cm的距离以形成角度为5～45度的弯曲，作为探测静脉曲线、静脉结、侧支或穿支静脉的工具。
本发明涉及双管注射和吸引导管装置，其中，所述内侧管是通过具有双切尖或三切尖的金属或金属状中空针替换的、交换的、可替换的或可交换的。
如果选择短而小的导管构成(例如外径(OD)F4，长度为6cm～20cm)，可以通过添加装配在外侧导管中的中空针实现向目标血管的直接引入，该中空针优选具有双切尖或三切尖。
双管注射可以包含透明的吸引室。
本发明进一步涉及一种用于硬化疗法的方法，其中，被治疗的静脉被胶水堵塞小于其20％的长度，优选小于其15％的长度，更优选小于其10％的长度，且最优选小于其5％的长度。
本发明的一个实施方式涉及用于硬化疗法的方法，其中，所述静脉使用光硬化胶水堵塞。所述胶水优选以胶水沉着物的形式沉着在所述静脉中。所述胶水沉着物可以具有任意形状，其优选为球形或圆柱形。如果所述胶水沉着是圆柱形的，其优选具有0.1mm～0.5mm的半径并具有0.1mm～10mm的长度。每个胶水沉着物之间的距离优选在1*D～10*D的范围内，更优选在1*D～5*D的范围内，其中，D是堵塞的静脉的直径。
在优选的实施方式中，所述静脉是使用光硬化胶水堵塞的，其中，所述胶水以至少间隔2cm的胶水点的形式放置。所述点优选间隔5cm，更优选为10cm。在最优选的实施方式中，所述点彼此间隔5cm～10cm。
在另一个实施方式中，本发明还涉及一种包含如本发明组合物以及本发明所述导管的试剂盒，其中，所述胶水是药学上可接受的和/或生物相容性的光硬化胶水。
实施例
使用30cm长的透明PTFE导管原型(OD 2.3mm、ID 1.6mm)结合用于胶水分配的40cm长的不透明PTFE内侧导管(OD 1.2mm且ID 0.8mm)进行了实验室测试，两种导管均具有近端鲁尔接头并通过Y形连接器连接。通过外侧导管注射，对长度为20cm且原直径为8mm的新鲜静脉样本进行泡沫硬化疗法，随后以5cm的距离放置3点0.05ml光活化丙烯酸胶水。在每次胶水放置后，通过8W的UV源通过导管壁传输20秒的光进行UV照射。取出所述静脉样品进行组织学分析，其显示了完全内皮细胞变性。所有的胶水点彻底适应静脉壁并且证明了其对于10N的分离外力是稳定的。

Claims (11)

1.一种双管注射导管装置，其包含：
a.外侧管，其中，所述外侧管包括壁、至少一个孔和尖端，
b.内侧管，
c.至少一个容器，其包含药学上可接受的组织胶水，
其中，在所述外侧管的所述壁中设置的所述至少一个孔位于距所述尖端约5mm～40mm处，或多个孔位于距尖端5mm～250mm的区段中。
2.如权利要求1所述的双管注射导管装置，其包含光源。
3.如权利要求2所述的双管注射导管装置，其中，所述光源为光纤或其它光传输元件。
4.如权利要求2或3所述的双管注射导管装置，其中，所述光源整合到导管壁中或导管的一个内腔内。
5.如权利要求1至4中任一项所述的双管注射导管装置，其还包含分离系统。
6.如权利要求1至5中任一项所述的双管注射导管装置，其还包含含有医用气体的另一容器。
7.如权利要求1至6中任一项所述的双管注射导管装置，其中，所述外侧管的外径为1.3mm～3.3mm，并且内径为1.1mm～3.0mm。
8.如权利要求1至7中任一项所述的双管注射导管装置，其中，单个孔的直径为外侧管内径的70％～120％，或在具有多个孔的情况下，每个孔的直径为外侧管内径的30％～60％。
9.如权利要求1至8中任一项所述的双管注射导管装置，其中，调节所述外侧管的尖端，从而在尖端发生流阻。
10.一种包含药学上可接受的组织胶水、硬化剂药物和医用气体的组合物在制备用于治疗静脉疾病的药物中的应用。
11.一种试剂盒，其包含：
a.权利要求1至8中任一项所述的双管注射导管装置，
b.药学上可接受性和/或生物相容性光硬化胶水，
c.硬化剂药物，和
d.医用气体。
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