JP2017514642A - 光硬化性接着剤を用いた硬化療法のための組成物およびデバイス - Google Patents

Abstract

本発明は硬化療法のための新規組成物に関する。特に、本発明は光活性化生体適合性の接着剤の使用および前記接着剤の適用のためのカテーテルに関する。本発明のカテーテルは前記接着剤の活性化のための光源を含む。

Description

本発明は、医療の分野であり、特に、ヒトおよび動物における静脈不全、静脈瘤、拡張症または動脈瘤などの静脈疾患の分野である。本発明は、また、そのような疾患を治療するための医薬品および医療機器の分野でもある。

ヒトおよび動物の血管は、その中の血液が心臓から離れるように流れている（動脈）か、または心臓に向かって流れている（静脈）かどうかによって決定され、動脈と静脈とに分類される。静脈は臓器、筋肉、結合組織および皮膚から血液を集める。静脈血は、酸素および栄養素の含有量が低いが、二酸化炭素および老廃物のような他の成分に富んでいる。

活性の欠如による後天的な機能の弱さ、またはや先天性の欠陥に起因して、多くの人が脚の静脈うっ血を示す。うっ血は生理的レベルより上の血液の存在を意味する。習慣に変化が生じていない場合は、うっ血は数年以内に機能不全に転ずる。機能不全は、静脈弁が不能になり逆の血流が生じることを意味する。悪循環では、機能不全はさらに静脈の血のうっ血を増加させ、時間とともに病気を増加させる。

静脈瘤は機能不全から発生する。静脈瘤は何年もの血液の過負荷によって強化され、それ故、大きな直径と蛇行したコースを示す表在静脈である。35歳以上の人の２１〜２５％で不能脚静脈は発見されており、クモ状静脈は５０％までである。（Maurinsら、一般集団における表在および深部静脈系における逆流の分布と有病率−ドイツ、ボン静脈研究の結果。血管外科学会誌（Journal of Vascular Surgery）、第48巻、第3号、2008年9月、680〜687）。

美容上の問題のほかに、静脈不全および静脈瘤は、うっ血および患肢を介した血行不良により、主要な合併症を引き起こす。合併症としては、痛み、重苦しさ、長い時間歩いたり立ったりできないこと、皮膚の炎症、特に足関節の近くを皮膚喪失または皮膚潰瘍にさせやすくする、通常、静脈性潰瘍と呼ばれる皮膚の損傷、軽度の外傷から重度の出血、影響を受けた静脈内の血液凝固（血栓性静脈炎、血栓症、塞栓症）が含まれる。

拡張した静脈のために、標的構造、例えば静脈瘤を外科的除去することは、何十年もの間広く使用されている治療法となっている。しかし、すべての外科的治療のように、これはいくつかの、部分的に重篤な副作用、すなわち、隣接する動脈、神経、もしくはリンパ管の損傷、創傷および瘢痕の発生、創傷感染、または麻酔薬に対する患者の過敏症を伴うことがある。また、特に鼠径部または膝窩のような接合領域における、すべての手術に伴う組織損傷が、新しいが病変している静脈の成長を誘導するようである。

外科的除去の代替として、静脈内閉鎖方法の様々な方法が開発されている。用語、静脈内手段は、治療が、静脈系を介してアクセスすることによって、かつ罹患静脈内で、行われることを意味する。これらの方法の目的は、治療された静脈または静脈セグメントを永久閉鎖することである。効果は、熱処理（例えば、レーザー、高周波、蒸気による）することによって、または化学剤（液体、フォーム）の注入によって得ることができる。カテーテルおよびプローブの使用により、熱処理は、比較的直線状の血管に制限される一方で、化学剤は、湾曲したり蛇行したりしているセグメントまたは分枝状（網状）静脈にも達し得る。

多くの用途では、今日のカテーテル技術はまだ十分ではない。例えば、生理食塩水すすぎを必要とする技術は、特定のすすぎカテーテルを提供していない。その代わりに、医師は、動脈アクセスのために構築された止血シースを使用しなければならない。もう一つの例は、硬化療法、８１０〜１５００ｎｍの静脈内レーザー、蒸気または高周波、のように、治療する静脈内の血液の不在から利益をうける技術である。これらの方法については、血液の不在を達成するための特段の技術は、これまでに提示されてきていない。その間広く普及しているフォーム硬化療法のためにさえ、特にフォームを配給するカテーテルは市販されていない。重要なことに、単純な管状のカテーテルを使用することにより、偶発的フォーム誤配置が頻繁にあり、成功率は熱閉塞技術のものに敵わない。

危険な出血の合併症を伴う、肝疾患に起因する静脈うっ血の結果である食道の静脈瘤のような他のタイプの静脈疾患に関連している他の治療モダリティはほとんど報告されていない。これらの出血は生命を脅かす。緊急検査は、内視鏡検査（光ファイバを有する大きな可変翼管）によって行われ、これらの内視鏡の作業チャネルが硬化性剤または接着剤を注入するために使用されてきている。表示は出血を停止することであり、機能不全の治療ではない。これらのモダリティは、血管内ではなく、末梢静脈に適用することはできない。

カテーテルのような単純な管を介した末梢静脈における医療接着剤の使用は、２００７年以来、本発明者によって評価されてきた。しかし、接着剤の高い粘度のため、接着剤から免れた内皮の部分により静脈内での接着剤の配給は不規則である。接着剤の粘度が高いほど、静脈内配給は悪い。あまりにも多くの接着剤の蓄積を伴う部分が炎症反応を引き起こしている。特に、接着剤の柔軟性を維持するためのアイデアに従って、非常にゆっくり硬化する粘性の接着剤を使用する場合、内皮の変性は不完全である。また、急速に重合する性質が静脈に沿って一様に低量で配給することを阻害するので、低粘度のアクリル接着剤は、静脈内適用には役に立たない。さらに、このような接着剤の適用は、最も重要であるが、より深い伏在静脈の接合領域、または穿孔静脈（深部静脈系に表在血管を結ぶ静脈）のための使用を排除する外部手動圧迫に依存する。しかし、適切に実行可能であれば、接着は静脈の閉鎖を即時の直径の減少に結びつけることができる。

末梢静脈に適用されたすべての名づけられた血管内の方法の効果は最も内側の組織層（内皮細胞層）内で永続的に機能性タンパク質を変性させることである。上記変性プロセスは、静脈壁で、血液細胞、特に血小板、の凝集を誘発する。これは、人工血栓症の一種である。消散することが期待できる偶発的血栓症に反して、治療的アプローチにおいて目的は治療されるセグメント内のすべての内皮を完全に変性することである。損傷していない内皮は活性化し再発病的な血液の流れにつながるため、熱または硬化性の効果によって十分に伸びた血管壁の部分だけが永久に閉鎖されることが期待できる。したがって、粘性のアクリル接着剤を使用することにより接着することによって最初は静脈が閉鎖されるかもしれないが、完全に広がってすべての内皮に接触することはなく、静脈不全の再発をもたらす。

すべての静脈内の処理は内皮層を通過して筋層に達する効果により、局所の静脈痙攣と関連している。痙攣は、筋肉細胞の収縮を意味する。静脈内技法によって誘発された静脈痙攣は、一般に、モダリティが活動して存在している時間を超えて数分より長く持続することはない。しかし、一つの重要な目的は血管径を減少させることであるため、痙攣を、または痙攣により減少した静脈サイズを永続的に、維持することが望ましいであろう。効果が繊維の恒久的な短縮により筋層の奥深くまで到達した場合、実際の初期収縮のみが得られるであろう。一方、筋層への影響が増すとともに静脈穿孔増加の危険性が増し、また（外膜と呼ばれる）神経支配外壁層にマイクロメートルの距離しかないため治療中および治療後の痛みが増す。したがって、すべての硬化薬または熱閉塞技術は、最初に十分な内腔減少を達成していない。それは単に偶発的な副作用であるだけでなく、より効果的な静脈治療のための主要なステップとして使用し得るため、静脈痙攣自体が注目に値する。

既知の液体硬化薬は、例えば、ポリドカノールまたはテトラデシル硫酸ナトリウムのような洗剤特性を有するアルコールである。最も初期のモダリティにおいて、液体硬化薬は血管に直接注入される。その高い流動性によって、液体硬化薬は血流で流れ、すぐに血液と混合され、すぐに希釈されて効果が無くなる。加えて、タンパク質の結合が、流体硬化薬剤の効果を制限する。

液体硬化薬のいくつかの欠点を回避するために、通常、液体硬化薬をガスと混合することによって硬化薬フォーム（泡）を作る。得られた硬化薬フォームは、標的構造、例えば静脈瘤、の中に注入される。フォームとするために、硬化薬（例えば、テトラデシル硫酸ナトリウムまたはポリドカノール）は注射器内で、または機械的ポンプを使用して、無菌空気または生理ガス（二酸化炭素）と混合される。

フォームとすることにより薬剤の表面積が増加する。その高い粘度により、硬化薬フォームは液体硬化薬よりも硬化を引き起こすことについて、より効率的である（血管壁を厚くし血流を封鎖する；山木ら（2004）、表在静脈不全の治療のための二重ガイドフォーム硬化療法と二重ガイド液体硬化療法との比較研究、DermatolSurg 30（5）：718-22；ハメル−デスノス（Hamel-Desnos）ら、大伏在静脈の硬化療法における液体の形態と比較したフォームの形態のポリドカノールの有効性の評価：Initial Results DermatolSurg 29 (12): 1170-1175 (2003))。

すべてのフォームは、どのように製造されているかに関わらず、いくつかの欠点がある。十分に速く注入した場合、フォームは、秒単位から数分単位の様々な一定時間で血液と置き換わることができる。この時点では、静脈壁への接触は、ただ通り過ぎる液体ボーラスの場合よりも強い。内皮（最も内側の壁層）上での硬化薬の化学反応は、媒体層に拡大し、筋肉の痙攣が誘発される。したがって、静脈は痙攣によって、その元の直径の５〜８０％ の割合に縮小される。痙攣は、隣接血管にフォームの大部分を置換し、同時に増加した流動抵抗によって治療されたセグメントを関連する灌流から防ぐ。静脈筋肉組織は５〜６０分の後に緩和し、およびフォームの残りは、その後洗い流される。静脈痙攣が消滅すると、血液が標的血管に戻る。外部圧迫（靴下、包帯）により治療した静脈に戻る血液の量をある程度減少させることができるが、完全に回避することはできない。標的静脈は、所望の直径に調整することはできない。これは特により深い静脈に当てはまり、効果的に圧縮するために、同時に近くの主な静脈を圧縮する必要があり、遠位鬱血の結果となる。それにもかかわらず、フォーム硬化療法は、その領域がカテーテルによってアクセス可能である限りほとんどすべての病気の静脈に適用可能であり、また、膨潤麻酔または全身麻酔さえ必要としないため、重要なモダリティであるようである。

静脈内治療中または治療後に静脈内の血液の量を減少させる別の方法は、単に心臓レベル以上に脚を持ち上げることでありうる。しかし、これは一時的に作用するものであり、連続的動脈流入による側副血流が常に存在するため、あまり有効ではない。短期脚挙上はさらに、治療を遅らせ、血栓症の危険性を増加させる。患者の脚の長期的な挙上（数時間から数日）は、固定化の結果となり、抗凝固療法（例えばヘパリンの注射）を必要とする。静脈内治療のいくつかの利点、特に仕事やスポーツのための即時のモビリゼーションと能力は打ち消されてしまう。

すべての内皮が完全に変性されている場合は、血液細胞の付着を防止する能力が失われる。そのため、静脈は、血栓形成によりその後１〜２４時間以内に閉鎖する。いくつかの方法（例えば、レーザー８１０〜９８０ｎｍ）は、即時の血栓形成を達成することができるが、初期内腔減少、さらにその後の、開いた前置血管（vasa privata）、または側枝に沿って横断する血液量による内腔充填を達成することはできない。これらの効果により静脈径が大きくなり、限界流れが数日間検出され得るが、静脈は、その後、より長い期間または永遠に閉鎖する。端末静脈閉塞のこの時点で、この血管内にそれ以上の灌流はなく、病理学的な逆流がなくなる。これは手術によって達成されるような同じ血行動態効果（「逆流の排除」）であり、治療の質の主要な終点である。

手術と反対に、静脈はまだ所定の位置にある。最適な結果としては、それはすでに見えもせず、触知可能でもないはずである。動作時も安静時も患者がその存在を感じるべきではない。しかし、この目標は、今日の技術では達成されない。

記載された種類の硬化療法または熱閉塞後、痙攣がなくなって血液が標的静脈に再度入るとき、静脈内に含まれる凝固血液の総量は、再編成プロセスの期間と症状を決定する。血管内の凝固血液は、代謝によって除去され、血栓から磨き上げられた結合組織へ変化させていかなければならない。実際、痛みを伴う炎症、茶色がかった変色、長期的な硬結と可視静脈瘤のような望ましくない副作用の発生率は、末端血栓閉鎖時の静脈径とともに上昇する。

臨床現場で硬化療法の大半および熱閉塞の治療も、全周内皮変性の意味で完全ではない。例えば、遅い注入の場合には、また、注入速度を制限する複雑で蛇行している静脈瘤形成の場合には、フォームは血液を置き換えるのではなく、血液の上部に浮かぶ。内皮の部分変性のみが達成される。試験により、患者の向きを変えることが助けになることが示されている。不完全な内皮の破壊の場合、致命的な内皮の島によって痛みを伴う静脈炎が起こりやすくなり、閉鎖は安定しておらず、早期の再発を示す。

故に、従来技術の硬化薬フォームは、痛みを伴う炎症反応または標的構造の閉塞に関する持続的な効果の欠如を頻繁に引き起こすため、より大きな標的構造の治療のためにはあまり適していない。

高周波、レーザーまたは蒸気（熱閉塞技術として要約）のような非外科的静脈閉塞の他の手段ではこの欠点は小さいがそれでもまだ顕著に現れる。これらすべてが標的静脈の閉鎖を達成することができるが、いずれも迅速にかつ十分に静脈を縮小することはできない。これは、特に、大きな直径（＞１２ｍｍ）の静脈にも当てはまる。静脈の直径が大きいほど、不十分なエネルギー移動により致命的な内皮の島を残す危険性が高い。これ以外にも、熱閉塞技術は局所麻酔、および時間のかかる方法で注入しなければならない冷却液を必要とする。大きな直径を有する静脈は、崩壊時に、内皮がレーザー、蒸気または高周波エネルギーから保護される折り目を形成する傾向がある。さらに、これらの技術の効果は、側枝および穿孔静脈を含まず、致命的な内皮、それ故、不完全な結果と再発の源を残す。

熱閉塞方法は１〜１０ｍｍの精度で作用することができるが、硬化療法は、注入量に応じて、および内腔を減少させ多かれ少なかれ離れた領域に硬化薬を広げる誘発痙攣に応じて、流体またはフォームが伝播するため、精度がより低い。非常に経験豊富な医師でさえ数センチメートル未満の精度で硬化剤の効果を制御することはできない。副作用は血栓症（症例の１〜３％）、静脈炎（３〜１８％）、健康静脈の閉塞（通常は症状がなく、大幅に過小評価されている）である。精度の欠如はまた失敗の増加に繋がり、それ故、硬化療法は世界中で多段階治療であると言われている。払戻金は低い。

静脈不全の治療において静脈内接着の方法は代替となっている。しかし、すべての技術的な解決策はほとんど再吸収性できないアクリル系接着剤を使用している、または大きな直径の静脈では信用できないといった欠点を有している。本発明は、標的静脈内の選択されたスポットに新たに開発されたカテーテルを介して、好ましくは生分解性および／または生体適合性のある光活性化接着剤を適用することによって、これらの問題を解決する。配給の間、適切な時に接着剤を活性化するための光を伝える素子である以外に、カテーテルは、カテーテルから配給された接着剤を分離するための手段を含む。接着の結果、静脈壁がしっかりと適合され、疾患直径を最高の臨床および光学的結果のために十分である７５％超小さくする。

本発明は、ａ）薬学的に許容される組織接着剤、ｂ）好ましくはフォームの形態の硬化薬、および任意にｃ）医療ガスを含む、静脈瘤の治療に使用するための組成物であって、上記薬学的に許容される組織接着剤が、注入可能であって、光硬化性または光活性化性であり、生分解性および／または生体適合性であり、および好ましくは硬化後柔軟である組成物に関する。

カテーテル壁（１）、内径ＩＤ（２ａ）、外径ＯＤ（２ｂ）、光発生素子または光伝送素子（３）、およびカテーテル内腔（４）を有する断面として示される光活性化可能な接着剤の配給のためのカテーテル。 カテーテル壁は、１つまたは複数の光発生素子または光伝送素子（５）を様々な位置に含むことができる。 光発生素子または光伝送素子（３）は、カテーテル内腔に一体化されていてもよく、またはカテーテル内腔（４）に突出していてもよい。 光発生素子または光伝送素子（３）は、カテーテル壁の大部分として提供されていてもよく、またはカテーテル自体が光伝送性材料から作製されていてもよい。 カテーテル内腔は、ガイドワイヤのために、または接着剤注入（５）、血液吸引、流体または気体によるすすぎ、負圧の生成もしくは硬化性媒体の注入（５ａ）の独立または同時の適用を可能にする機能単位に分割されていてもよい。 １つまたは複数の任意の側孔（６）を有する主管（１）と、主管内に位置して接着剤を移動させる別個の小さな管とからなるカテーテル系とを用いた、静脈内（１０）の硬化療法での光活性化接着剤の適用。この実施形態では、接着剤移送のための管は再配置可能である。治療の開始時に、カテーテル系は標的静脈内に導入される。 任意に、１つまたは複数の管は、接着剤部分の配置を監視するセンサを含んでいてもよい。 カテーテルを標的領域内に配置した後、硬化剤媒体（７）を先端開口部から、または１つまたは幾つかの側部孔から展開する。 硬化剤媒体により、静脈（１０）は攣縮して収縮し、最終的にカテーテルに密着する。静脈崩壊は、負圧によって増加し得る。 痙攣の段階では、接着剤（８）が接着剤送達管（５）から展開される。 この実施形態では、接着剤送達管（５）は、接着剤デポジット（８）とカテーテル（１）との間の接着剤ブリッジを避けるために引っ込められる。 接着剤デポジットおよびカテーテルの分離後、接着剤活性化用の光（９）は、静脈の不可逆的閉鎖および静脈壁の緊密な適合を得るために必要な時間だけ電源が入れられる。 患部静脈（１０）が完全に治療されるまで、部分硬化（７）および点状接着（８）によって処置が続けられる。 数週間後の治療した静脈。硬化療法と点状光活性化接着の効果のために収縮している。 別のカテーテル実施形態は、固定された接着剤導体（５）を使用する。 硬化剤媒体（７）を適用し、接着剤部分（８）を展開した後、接着剤導管（５）内の接着剤カラムは、接着剤活性化光の届かない位置に引き込まれる。 接着剤部分は光活性化によって硬化する（９）。 別のカテーテル実施形態は、主管（１）を超えない固定された接着剤導体（５）を使用する。 光活性化（９）の間、意図された接着剤デポジット以外に光ビームの届く範囲に接着剤はない。

フォーム硬化療法は、注射器−ここでは本発明のカテーテル−を用いて血管内に「フォーム硬化薬」を注入することを含む技術である。硬化薬（例えば、テトラデシル硫酸ナトリウムまたはポリドカノール）は、機械的もしくは電気機械的ポンプ、またはガス圧を使用することにより、注射器の対の中の生理学的なガス（例えば、二酸化炭素、酸素）または空気と混合する。フォームとすることにより、薬剤の表面積が増加する。フォーム硬化薬は、血管内の血液とより混合しにくく、その代わりに置き換わることにより、薬剤の希釈を回避し、硬化薬の作用を最大に引き起こすため、液体よりも有効である。

理想的には、接着剤は、ゲル、フォームまたはエマルジョンの形態である。
好ましい態様では、上記組成物は、治療される静脈セグメント１００ｍｍにつき、０．００１〜１．０ｇの接着剤、好ましくは０．００１〜０．５、さらに好ましくは、０．００１〜０．１ｇ／１００ｍｍを含む。
より好ましい態様では、上記組成物は、治療される静脈セグメント１００ｍｍにつき、０．０１〜１．０ｇの接着剤、好ましくは０．０５〜０．５、さらに好ましくは、０．００５〜０．１ｇ／１００ｍｍを含む。

医療ガスは、二酸化炭素、酸素、空気、またはそれらの混合物のリストから選択される。好ましい実施形態では、医療ガスは二酸化炭素である。

本発明はさらに、静脈疾患の治療に使用するための光硬化または光活性化接着剤に関するものである。

好ましくは、接着剤は、膨張性のまたは拡張症の静脈疾患を治療するために使用される。したがって、本発明はまた、静脈疾患を有する患者を治療する方法に関する。
好ましくは、静脈疾患は静脈不全、膨張静脈、静脈瘤、拡張症または動脈瘤の群から選択される。

本発明の組成物の好ましい実施形態では、接着剤およびガスはデバイスに負荷されおよび/またはその後の塊（boli）で適用される。

光硬化または光活性化接着剤とは対照的に、医薬において開発された接着剤のほとんどは肺のシーラントとしての使用のためのフィブリンベースの混合物に対する皮膚閉鎖のためのシアノアクリレートのような、他の用途のために開発されている。フィブリンベースの接着剤は、感染（ＨＩＶ）の潜在的なリスクとともにプールされた血漿から来るか、または自家供給源に由来するときに高価であるかのいずれかである。一方、一般的なアクリレートはほとんど生分解性ではない。しかしながら、アクリレートは、生体適合性および／または生分解性であるように設計することができる。生分解性のアクリレートもまた、本発明のために使用することができる。このようなアクリレートは2年未満の組織半減期を有しているほうがよい。

光活性化接着剤は、適切な位置に対象を持っていき、その後、迅速かつ不可逆的にそれらを硬化するために一定の時間を必要とする課題のための技術および医薬でも使用されている。接着強度は、活性化前は低く、一定の最大値までの活性化時間とともに増加する。例えば、紫外線活性化接着剤は人工歯部を接着するために使用される。生物学的接着剤でさえよく知られている（Photon activated biological adhesives in surgery（手術における光子活性化生物学的接着剤）；Mandleyら、International Journal of Adhesion and Adhesives、20巻、2号、2000年4月1日、97〜102頁）。

光または他のエネルギーによって活性化される接着剤を使用するとき、いくつかの手順は必須である。１）標的物の準備、例えば、干渉粒子または流体の除去、２）接着剤の適用、３）接着剤の近くへの光源の供給、４）接着剤と適用機器との分離を確実にするように光またはエネルギーを活性化する適用。工程４を達成するために、接着剤デポジットを展開機器から確実に分離しなければならないか、または、予定通りのデポジットと展開機器との間の接着剤を活性化させないように、すなわち、特定の空間ビーム形成を維持することによって、活性化エネルギーを適用しなければならない。したがって、これらの工程は、カテーテルを用いて行われる必要がある。

本発明はさらに、急速硬化または接着剤の活性化を促進するための光源を含むカテーテルに関する。本発明の文脈において、光源は、所望の位置に、例えば、電力用コンダクターを含むＬＥＤによって光を発生する手段を包含するが、また、グラスファイバーもしくはポリマーファイバーのような所望の位置に光を伝送もしくは伝導するための手段を包含する。好ましくは、光源は、光ファイバーまたは他の光伝送素子であり、またはカテーテルの壁は透明で、光を伝える材料から作られる。

光源が発生した光は、任意の波長であればよい。好ましくは、光源は、紫外光、可視光、または赤外光を発光、伝送、または伝導する。本発明の文脈では、紫外光は１０〜３８０ｎｍの間の波長の光、可視光は３８１〜７８０ｎｍの間の波長の光、赤外光は、７８１ｎｍ〜１ｍｍの間の波長の光である。

好ましくは、カテーテルは、少なくとも一つの内腔と０．６〜２．２ｍｍの内径、０．８〜２．８ｍｍの外径、および１５〜８５ｃｍの長さを有する。さらに、カテーテルは、好ましくは、カテーテルの壁内またはカテーテルの一つの内腔内に一体化された光伝導素子である光源を含む。

カテーテルのためのサンプル配置を図１ａ〜ｅに示す。

本発明の一実施形態では、光源または光伝導体は、カテーテル壁内に一体化されている。一実施形態では、カテーテルの壁は、単一の光源（図１ａ）を含む。別の実施形態では、カテーテルの壁は、複数の光源（図１ｂ）を含む。光源は異なる波長または単一波長の光を伝送するか、発光することができる。複数の光源が存在する場合、各光源の波長は、互いに独立に選択されていてもよい。

本発明の特定の実施形態では複数の光源が使用され、光源は、互いに独立している。

代替実施形態では、光源は、カテーテルの内腔に一体化されている。さらなる実施形態では、光源は、カテーテル内腔に突出している。（図１ｃ、１ｅ）

別の実施形態では、光源は、カテーテル壁の大部分を含むか、または好ましい実施形態では、カテーテルの壁が光源である。（図１ｄ−ｅ）

好ましい実施形態において、カテーテルは、接着剤用の管状容器を含む。より好ましい実施形態において、容器は、光不透明である。

好ましい実施形態において、カテーテルはさらに、接着剤がカテーテルに付着することを防止するための分離システムを含む。

好ましい実施形態では、カテーテルは、接着剤の展開のために再配置可能な管を含む：管は主カテーテルの前の０．５〜２０ｍｍ位置に進み、接着剤の意図された量は、この位置に展開される。そして、再配置可能な管は、主カテーテル内の位置に退避される。接着剤の活性化のための光は、主カテーテル内の接着剤を含む管の露出を避けるようにして接着剤デポジットに向けられる。光の焦点のための手段は、レンズ、またはＬＥＤもしくはグラスファイバー先端の形の特定の幾何学的形状のような光学であればよい。

別の実施形態では、カテーテルは、接着剤の展開のための固定管を含む。本発明の好ましい実施形態において、カテーテルは、接着剤カラムの引き込みを可能にする。一実施形態では、固定管は、カテーテルの主管を超える（図３ａ、ｂ、ｃ）。別の実施形態では、固定管は、カテーテルの主管を超えない。

一実施形態では、カテーテルは、さらに、圧力、流量、管の中身、静脈の中身、または中身の色を表示することによって、注入した接着剤の量および／または分離手段の機能を監視するためのセンサシステムを含む。好ましい実施形態では、センサシステムは、圧力センサおよび／または流量センサを含む（図２ｂ）。

好ましい実施形態では、注入カテーテルは、二重管カテーテルである。
さらに好ましい実施形態では、接着剤およびガスは、本発明の注入カテーテル装置に負荷され、その後のボーラスに適用される。好ましくは、接着剤は、薬学的に許容される組織接着剤である。好ましくは、接着剤はまた、光硬化または光活性化接着剤であり、ガスは、静脈内使用のために許容される医療ガスである。

特定の一実施形態では、カテーテルは、二重管注入カテーテル装置であり、
ａ．より小さい管をより大きな管内に配置して機能ユニットを形成する、大きな管および小さな管であって、
ｂ．両方の管は、任意に再配置可能および取り外し可能であり、
ｃ．両方の管は、両端に開口部を有し、
ｄ．一つの開口部が先端から５ｍｍと４０ｍｍとの間の距離に位置する外管の壁に設けられるか、またはいくつかの開口部が先端から５ｍｍ〜２５０ｍｍのセグメントに位置し、ここで一つの開口の直径は外管の内径の７０％と１２０％との間であり、またはいくつかの開口部の場合には各開口部につき、外管の内径の３０％〜６０％であり；いくつかの開口部の場合には：サイズ、形状および配給は、（フォーム）硬化薬の均一な展開を提供するように設けられているもの、
ｅ．および光源または光伝導体を含み、
ｆ．内管の外径は０．６ｍｍと２．０ｍｍとの間であり、内径は０．３〜１．６ｍｍ、より好ましくは０．４〜１．０ｍｍ、さらにより好ましくは０．５〜０．８ｍｍであり、
ｇ．外管の外径は、１．３ｍｍと３．３ｍｍとの間であり、内径は１．１〜３．０ｍｍ、好ましくは１．１〜２．８ｍｍ、さらにより好ましくは１．１〜２．７ｍｍであり、内管の外壁と外管の内壁との間の距離は、０．１ｍｍから３．０ｍｍとの間であり、好ましくは１．１〜２．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．１〜２．０ｍｍである。

特定の実施形態では、カテーテルは、次の寸法の１つ以上を有する：
・外管の外径：１．３〜２．８ｍｍ、好ましくは１．５〜２．６ｍｍ、より好ましくは１．７〜２．４ｍｍ。
・外管の内径：１．０〜２．４ｍｍ、好ましくは１．４〜２．０ｍｍ、より好ましくは１．２〜１．８ｍｍ。
外管の壁の直径／厚み：０．１〜１．５ｍｍ、０．１〜０．３ｍｍ、好ましくは０．１２５〜０．２５ｍｍ、より好ましくは０．１５〜０．２ｍｍ。

先端穴と側面の穴の間の距離は、外管の内径の１〜５０×、好ましくは２〜５０×、好ましくは５〜４０×、さらにより好ましくは１５〜２５×であればよい。

光源で発生した光は、任意の波長であってよい。好ましくは、光源は、紫外−可視光または赤外光を発光、伝送、または伝導する。

本発明の一実施形態では、光源は、カテーテル壁内に一体化されている。一実施形態では、カテーテルの壁は、単一の光源を含む。別の実施形態では、カテーテルの壁は、複数の光源を含む。光源は異なる波長または単一波長の光を伝送または発光していればよい。複数の光源が存在する場合、各光源の波長は、互いに独立に選択されてもよい。

本発明の特定の実施形態では複数の光源が使用され、光源は、互いに独立している。

代替実施形態では、光源は、カテーテルの内腔に一体化されている。さらなる実施形態では、光源は、カテーテルの内腔に突出している。

別の実施形態では、光源は、カテーテル壁の大部分を含むか、または好ましい実施形態では、カテーテルの壁が光源である。

理想的には、両方の管は、超音波画像で可視化でき、または別の実施形態では、蛍光透視法、静脈造影、ＣＴもしくはＭＲＩでも可視化できる。

いくつかの実施形態では、外管の先端領域は、流動抵抗が先端で生じるように修飾される。流動抵抗は、先端に向かって外管の内径を狭くすることによって達成することができる。外径は変わらなくてもよく、先端領域で同様に減少して先細の外管が得られていてもよい。先細の外管を使用する場合は、カテーテル装置は、より血管損傷のリスクなく、好都合に静脈に導入することができる。先端領域における流動抵抗が側孔を通る流れを増加させる。これは、硬化薬、特に硬化薬フォームの適用のために推奨される。本発明のほとんどの用途は、側孔を介したフォームの１００％の流れを望ましくする。好ましくは、外管の先細の先端部によって形成された流出領域は、側孔によって形成された流出面積よりも小さい。

カテーテルの寸法は、特に、側孔は、非常に重要である。以前に製造されたいわゆる吸引カテーテルはすべて、動脈または静脈の血栓の集合体を狙ったものである。いくつかは、単に比較的薄い壁を有する管であり、故に大きな内腔を提供している。他のカテーテルは、造影剤（血管造影）または溶解剤（血栓）を配給するために小さな寸法の孔を提供する。本発明は、特に静脈内使用のために設計されている。静脈は非常に薄くて柔らかい壁の管である。血管がしばしば蛇行している。静脈カテーテルは、血管の屈曲に追従しなければならず、故に、かなり柔軟である必要がある。同時に、カテーテルは、すべての対象領域に達するように、一定の押圧性または剛性を提供しなければならない。カテーテルは、」ガイドワイヤがなくても、静脈内に前進させることができることが有利である。

側孔は、２つの目的のために、比較的大きくなければならない：大きな孔は単純な排出を可能とし、さらに重要なことには、大きな孔は、小さな孔がやってしまうようにフォームの泡を破壊することなく、フォーム硬化薬の適用を可能にする。「大きな」は、平均フォーム泡径の少なくとも２０倍、好ましくは平均フォーム泡径の５０倍より大きいとして定義されうる。

短いセグメントを扱うときに一つの大きな単一の側孔を持つカテーテルは適している。硬化薬媒体の配給がより均一になるので、複数の側孔を有するカテーテルは、より長い静脈セグメントを治療するためにより良く機能する。マルチ側孔カテーテル上に負圧を適用するとき、排気領域内では、静脈壁は、バルブのように側孔を閉じ、接着の対象である領域に負圧を集中させる。

均一かつ正確なフォーム硬化薬展開の目的を達成するために、側孔の設計はフォーム粘度に適合させた。例えば、特定のフォームのため、先端まで１０ｃｍの遠位の位置で側面の穴の大きさは、カテーテル内腔に対して５０％の直径で始まり、＋２．５％で段階的に直径を減少させながら、さらに１１の側孔で先端に向かって続くことができる。

この種のカテーテルの使用は、これまで未知の品質で、フォーム硬化薬の非常に均一で正確な適用を提供する。しかし、追加の接着なしでは、それは目的とするサイズの血管を固定しないであろう。

カテーテル／複数のカテーテルの位置は、正に表在する静脈（皮膚レベル）で、視力または触診によって監視することができる。超音波検査の監視下でも蛇行する血管を追跡することができる。超音波イメージングを制限したほうがよい場合（肥満症、瘢痕、ガスエコー）には、カテーテルの監視は、蛍光透視法または静脈造影により行うことができる。Ｘ線造影剤を用いた撮像方法が選択された場合、これらの媒体は、血液交換の所望量および程度に応じて、内側または外側カテーテルを介して適用することができる。

機能性プローブ（接着用カテーテル、レーザーもしくは高周波プローブ、蒸気、または硬化療法カテーテル）が所定の位置にある間、外側カテーテルは、造影剤の投与を可能にする。大量の造影剤は外側カテーテルの吸引機能を用いて取り出すことができ、これは造影剤に対して感受性を有する患者において特に有利である。造影剤の不耐性または増加したリスクを有する患者では、通常ヨウ素を含有する液体造影剤は、二酸化炭素により置換することができる。また、二酸化炭素は吸引により、または外側カテーテルを介して出口を開くことによって取り出すことができる。

特定の実施形態では、外管は２つの再配置可能な層または管からなり、０．１〜０．６ｍｍの壁の厚さの追加管を外管に加えて、０．１〜０．５ｍｍ離間させる。この追加管の仕事は前後にスライドすることにより、外側カテーテルの壁の開口部を閉めたり開けたりすることである。一実施形態では、それは容易に再配置するための近位のグリップ、またはハンドルを有する。別の実施形態では、外側カテーテル壁開口部の開閉状態を示すために、管上の近位のマーキング、または管上もしくは管内の信号装置がある。さらなる実施形態では、開口部を覆う管は、先細の先端を有する。その最大長さは、外側カテーテルの長さマイナス側孔領域の長さによって定義される。

外管の幾つかまたは全ての側孔を閉めたり開けたりするために追加管を使用したモダリティは、単一のアクセスを使用した同じカテーテル介入で罹患血管および単一側枝や穿孔性病変をそのまま治療するように、いくつかの目的のために同じカテーテルを使用するオプションを提供する。それは、さらに、側穴を閉めることにより、側孔吸収から正面孔吸収に変更するための独特なオプションを与える。

好ましくは、内管および外管の長さは６ｃｍと１２０ｃｍとの間である。内管の長さは、０．１〜１４０ｃｍの様々な超過長さで、常に外管より長い。

長さは、治療される最大長のセグメントの長さによって定義される。鼠径部から足首までの距離が最大治療長さを定義するが、表示のほとんどははるかに短いセグメントを有する。

理想的には、外管の壁の厚さは０．１〜０．６ｍｍの間である。好ましくは、外管の壁の厚さは０．１〜０．３ｍｍであり、より好ましくは０．１２５〜０．２５ｍｍであり、最も好ましくは０．１５〜０．２ｍｍである。内管の壁の厚さは理想的には０．１ｍｍと０．４ｍｍとの間である。

外管は、内管のためのガイダンスを提供するために、完全にまたは部分的に内腔の直径が減少する端子先端領域を有していることが好ましい。あるいは、外管内での内管の容易なスライド性を維持しながら外側カテーテル内に内カテーテルを固定する目的で、壁の厚さを増加させ、または増加させずに、内管は端末が拡大していてもよい。

好ましくは、外管および／または内管は、その末端にオスもしくはメスのルアーロックコネクタ、または他のコネクタタイプが装備されているか、および／または、一つの実施形態では容易なスライド運動のためのグリップゾーンまたはハンドルで、外管が入り外管による出水と排水がされることにより内管の導通を可能にする、内蔵のもしくは別のＹ字型またはＴ字型のピースに接続されている。

上記ルアーテーパーは、皮下注射器の先端および針または栓および針などの医療や実験器具において、オステーパー接続器具とその相手側のメス部との、漏れのない接続を行うために使用される小規模な流体接続器具の標準システムである。ルアーテーパーは１９世紀のドイツの医療機器メーカーHermann Wulfing Luerにちなんで名付けられ、ガラス瓶栓用の６％テーパー接続器具として考案された。ルアーテーパーコネクタの主要な特長は、ＩＳＯ ５９４規格に定められている。また、ＤＩＮおよびＥＮ規格１７０７：１９９６および２０５９４−１：１９９３でも定められている。

好ましくは、１つ、幾つかまたは全ての管は、先細の先端を有する。すべての管が標的静脈への容易な導入のための先細の遠位先端を有することが最も好ましい。

好ましくは、内管および／または外管は、テフロンまたはペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）としても知られているポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のような抗粘着材で作られているか、または覆われている。内管および外管が、テフロン、ＰＦＡ、またはＦＥＰとして知られているポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）または任意物に付着してしまうことから材料を保護する特性を有する類似のプラスチック材料で作られているか、または覆われていることが好ましい。これは、接着剤および残る可能性のある血液画分がデバイスに付着しないことを確実にするため非常に重要であることが示されている。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）は、多数の用途が見つかるテトラフルオロエチレンの合成フッ素ポリマーである。ＰＴＦＥの中で最も知られたブランド名は、デュポン社のテフロンである。ＰＴＦＥはそれが完全に炭素とフッ素からなる高分子化合物であるため、フッ化炭素固体である。ＰＴＦＥは疎水性である：フッ化炭素は、フッ素の高い電気陰性度に起因して軽減したロンドン分散力を示すため、水も水含有物質もＰＴＦＥを湿らさない。

ＰＴＦＥは、任意の固体に対する最も低い摩擦の係数の一つを有する。ＰＴＦＥは、平鍋および他の調理器具のための非粘着コーティングとして使用される。これは、炭素−フッ素結合の強さを部分的な理由として、非常に非反応性であり、そのため、多くの場合、反応性および腐食性の化学薬品用の容器や配管に使用される。また、カテーテルのためにも使用される。ペルフルオロアルコキシまたはＰＦＡは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）と類似の特性を有するフッ素ポリマーの一種である。それは、従来の射出成形およびスクリュ押出技術を使用して溶融加工可能であることにおいてＰＴＦＥ樹脂とは異なっている。ＰＦＡは、デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）によって発明され、テフロンＰＦＡのブランド名で販売されている。テフロンはＰＴＦＥの商品名としてよりよく知られている。顆粒のための他のブランド名は、ダイキン（Ｄａｉｋｉｎ）からのネオフロンＰＦＡ（Ｎｅｏｆｌｏｎ ＰＦＡ）またはソルベイソレクシス（Ｓｏｌｖａｙ Ｓｏｌｅｘｉｓ）からのハイフロンＰＦＡ（Ｈｙｆｌｏｎ ＰＦＡ）である。ＰＦＡは、フッ素ポリマーのＰＴＦＥおよびＦＥＰ（フッ素化エチレンプロピレン）と組成が非常に類似している。ＰＦＡおよびＦＥＰは、いずれも低い摩擦係数と非反応性というＰＴＦＥの有用な性質を有するが、より容易に成形可能である。ＰＦＡはＰＴＦＥよりも軟質であり、３０５℃で融解する。

内管および／または外管は、ブロードニング、フックまたはロックのような、互いに対して２つの導管の位置を固定するための手段を含むことが好ましい。

内側および／または外側の導管は、以下のサイズの設定（外径）で組み合わされることが好ましい：

フレンチスケールまたはフレンチゲージシステムは、一般に、カテーテルのサイズ（外側の直径）を測定するために使用される。これは、最も頻繁にはFrと略記されるが、多くの場合、FRまたはFと略記することができる。また、フランス語圏の国ではCHまたはCｈ（Charriere、その発明者のため）と略記することがある。1 Fr = 0.33 mmであり、それ故ミリメートル単位のカテーテルの直径は、フレンチサイズを３で割ることによって決定することができる：
D (mm) = Fr/3または、Fr = D (mm) × 3

例えば、フレンチサイズが９である場合、直径は３ｍｍである。

増加したフレンチサイズは、直径のより大きいカテーテルに相当する。これは、増加ゲージがより小さい直径のカテーテルに対応する針のゲージサイズに反している。フランスのゲージは、「直径の3倍」の関係を定義したジョセフ・フレデリック・ブノワ・シャリエール（Joseph-Frederic-Benoit Charriere）、手術器具の19世紀パリのメーカー、によって考案された。表２を参照のこと。

管の一つがガイドワイヤを含むことが好ましい（０．１４〜０．３８インチ）。

一実施形態では、外管および／または内管の先端領域は、１〜４ｃｍの距離に５〜４５度の角度をカバーする曲線を形成するために成形または成形可能であり、静脈曲線、接合部、側枝または穿孔静脈を調べるためのツールとして機能する。

本発明は、内管が、二重または三重カット先端を有する金属または金属状の中空針によって、置換され、交換され、置換可能または交換可能である、二重管注入および吸引カテーテル装置に関する。

もし短く小さなカテーテルの構成、例えば、外径（ＯＤ）Ｆ４、長さ６〜２０ｃｍ、を選択すると、好ましくは二重または三重切断先端で、中空針を加え外側カテーテル内に嵌合することによって標的血管への直接導入を達成することができる。

二重管注入は透明吸引チャンバを備えていてもよい。

本発明はさらに、治療された静脈が、接着剤によって、その長さの２０％未満、好ましくはその長さの１５％未満、より好ましくはその長さの１０％未満、最も好ましくはその長さの５％未満で閉塞される硬化療法のための方法に関する。

本発明の一実施形態は、静脈が光硬化性接着剤を用いて閉塞される硬化療法のための方法に関する。好ましくは、接着剤は、接着剤デポジットの形で静脈内に堆積される。接着剤デポジットは、任意の形状を有することができ、好ましくは、それらは球形または円筒形である。接着剤デポジットが円筒形である場合、それらは好ましくは０．１〜０．５ｍｍの半径および０．１〜１０ｍｍの長さを有する。個々の接着剤デポジット間の距離は、好ましくは、１＊Ｄと１０＊Ｄとの間、より好ましくは１＊Ｄ〜５＊Ｄであり、ここでＤは閉塞される静脈の直径である。

好ましい実施形態では、静脈は光硬化性接着剤を用いて閉塞され、上記接着剤は、少なくとも２ｃｍ離間している接着剤ドットの形状で配置されている。好ましくは、上記ドットは５ｃｍ、より好ましくは１０ｃｍ離間している。最も好ましい実施形態では、上記ドットは、互いに５〜１０ｃｍ離間している。

さらなる実施形態において、本発明は、また、本発明による組成物を含むキットであって、接着剤が薬学的に許容されるおよび／または生体適合性の光硬化性接着剤であるキット、ならびに本発明によるカテーテルに関する。

実験室試験は、いずれも近位のルアーアダプターを有しＹコネクターを介して接続されている、ＯＤ１．２ｍｍ、ＩＤ０．８ｍｍ、および長さ４０ｃｍの非透明ＰＴＦＥ内部カテーテルと組み合わせた、長さ３０ｃｍの、ＯＤ２，３ｍｍ、ＩＤ１．６ｍｍの透明ＰＴＦＥカテーテルプロトタイプを、接着剤の展開のために用いて行った。長さ２０ｃｍ、固有直径８ｍｍの新鮮な静脈標本において、外側カテーテルによる注入を使用してフォーム硬化療法を行い、その後０．０５ｍｌの光活性化可能なアクリル接着剤の３スポットを５ｃｍの距離で配置した。ＵＶ照射は、各接着剤配置の後に、カテーテルの壁を通って光を伝送する８ＷのＵＶ源によって２０秒間行った。静脈サンプルを組織学に採取し、組織学では完全な内皮変性が示された。すべての接着剤スポットは静脈壁をしっかりと適応させ、１０Ｎの外乱力に対しても安定していることが分かった。

Claims (18)

1. 硬化療法における使用のための組成物であって、
   ａ）薬学的に許容される組織接着剤、
   ｂ）好ましくはフォームの形態の、硬化薬、および
   ｃ）任意に、静脈内使用のために許容される医療ガスを含み、
   前記薬学的に許容される組織接着剤が、注射可能であり、光硬化性または光活性化性であり、生分解性および／または生体適合性であり、ならびに好ましくは硬化後柔軟である組成物。
2. 前記接着剤が、粘性流体、ゲル、フォームまたはエマルジョンの形態である請求項１に記載の組成物。
3. 静脈セグメント１００ｍｍにつき、０．００１〜１．０ｇの接着剤、好ましくは０．００１〜０．５、さらに好ましくは、０．００１〜０．１ｇ／１００ｍｍの接着剤を含む請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記医療ガスが、二酸化炭素、酸素、空気、またはそれらの混合物のリストから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 光源を含む注入カテーテルデバイス。
6. 前記光源が、光ファイバーまたは他の光伝送素子である請求項５に記載の注入カテーテルデバイス。
7. 前記光源が、紫外光、可視光、または赤外光を発生、伝送、または発光し、紫外光は１０〜３８０ｎｍの間の波長の光であり、可視光は３８１〜７８０ｎｍの間の波長の光であり、赤外光は７８１ｎｍ〜１ｍｍの間の波長の光である請求項５または６に記載の注入カテーテルデバイス。
8. 接着剤およびガスが、前記カテーテル内に負荷され、その後の塊で適用される請求項５〜７のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
9. 前記カテーテルが０．６〜２．２ｍｍの内径、０．８〜２．８ｍｍの外径、および、少なくとも一つの内腔を有する請求項５〜８のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
10. さらに接着剤用の容器を含む請求項５〜９のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
11. 前記カテーテルが二重管カテーテルである請求項５〜１０のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
12. 前記光源が前記カテーテルの壁および／または前記カテーテルの１つの内腔内に一体化されている請求項５〜１１のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
13. さらに分離システムを含む請求項５〜１２のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
14. さらにセンサシステムを含む請求項５〜１３のいずれかに記載の注入カテーテルデバイス。
15. 請求項１〜４のいずれかに記載の組成物を含むキットであって、前記接着剤が薬学的に許容されるおよび／または生体適合性の光硬化性接着剤であるキット、ならびに請求項６〜１４のいずれかに記載のカテーテル。
16. 静脈が光硬化性接着剤を用いて閉塞される硬化療法のための方法。
17. 静脈疾患の治療での使用のための光硬化性接着剤。
18. 静脈疾患が静脈不全、膨張静脈、静脈瘤、拡張症または動脈瘤から選択される請求項１７に記載の使用。