CN115611861A - 一种克唑替尼的制备方法 - Google Patents
一种克唑替尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115611861A CN115611861A CN202110786901.8A CN202110786901A CN115611861A CN 115611861 A CN115611861 A CN 115611861A CN 202110786901 A CN202110786901 A CN 202110786901A CN 115611861 A CN115611861 A CN 115611861A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound shown
- grignard reagent
- boron trifluoride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 halogenated pyrazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical group FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DQZLQYHGCKLKGU-UHFFFAOYSA-N magnesium;propane Chemical compound [Mg+2].C[CH-]C.C[CH-]C DQZLQYHGCKLKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 4
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IONGFFYQZADMPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-iodopyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=CC(I)=C1 IONGFFYQZADMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZQXEOSNFMMMRD-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC(C)[Mg+].C1CCOC1 Chemical compound [Cl-].CC(C)[Mg+].C1CCOC1 OZQXEOSNFMMMRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URFUZAZEKBBCEY-ZCFIWIBFSA-N 5-bromo-3-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C1=CC(Br)=CN=C1N URFUZAZEKBBCEY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种克唑替尼的制备方法，具体制备方法如下：步骤1，以式I卤代吡唑化合物为起始原料与格氏试剂反应，生成吡唑基格氏试剂；步骤2，将所得的吡唑基格氏试剂与三氟化硼反应生成式Ⅴ二芳基硼酸化合物；步骤3，式Ⅴ二芳基硼酸化合物与式III进行suzuki反应；得到式IV化合物；步骤4，式IV化合物经脱保护得（R）‑3‑（1‑（2,6‑二氯‑3‑氟苯基）乙氧基）‑5‑（1‑（哌啶‑4‑基）‑1H‑吡唑‑4‑基）吡啶‑2‑胺。本发明克服了现有技术中硼酸酯价格较贵，成本较高的问题，利于工业化生产；同时利用二芳基硼酸中间体（II)发生suzuki反应时，具有更高的原子经济性；因此该方法是一种价格低廉，操作简便，收率高且适于工业化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种克唑替尼的制备方法。
背景技术
克唑替尼(Crizotinib)是一种白色晶状粉末，是一种化学原料药。
克唑替尼是美国辉瑞研发治疗肺癌的新药，是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药物，可用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。其化学名为：(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
结构式如下：
目前专利WO2006021881a2,WO2007066187A2，CN101735198A，CN20120009870.6等均报道了克唑替尼的合成路线。
在上述文献中，克唑替尼的合成主要是通过下述类似的路线合成：
该路线以4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ-1)与格氏试剂反应后与频哪醇硼酸甲酯反应生成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)；化合物Ⅱ与(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(Ⅲ)反应生成(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)，化合物IV经酸脱Boc并重结晶后得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(Crizotinib)。
该路线使用的中间体芳基硼酸酯(Ⅱ)，发生suzuki反应时，其硼酸酯部分不构成该步产物(IV)的骨架，不符合原子经济性；且频哪醇硼酸甲酯价格较为昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种克唑替尼的制备方法；本发明使用价廉的三氟化硼代替频哪醇硼酸甲酯制备得二芳基硼酸，二芳基硼酸与芳基硼酸酯相比有更高的原子经济性；本发明的方法简便易于操作，可满足工业化生产要求。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：
一种克唑替尼的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1，以式I卤代吡唑化合物为起始原料与格氏试剂反应，生成吡唑基格氏试剂；
步骤2，将所得的吡唑基格氏试剂与三氟化硼反应生成式Ⅴ二芳基硼酸化合物；
步骤3，式Ⅴ二芳基硼酸化合物与式III进行suzuki反应；得到式IV化合物；
步骤4，式IV化合物经脱保护得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(Crizotinib)。
制备路线如下：
其中X0为F﹑Cl﹑Br或I中的任一种，优选为Br或I。
作为本申请的优选技术方案，步骤1中，所述格氏试剂可选自化学反应中常规使用的格氏试剂，包括异丙基氯化镁﹑异丙基溴化镁﹑异丙基氯化镁-氯化锂﹑二异丙基镁等，优选异丙基氯化镁。
作为本申请的优选技术方案，步骤1中，格氏试剂为过量，与卤代吡唑化合物I卤代吡唑化合物的摩尔比为1.05～1.50：1；优选为1.10～1.30：1，更优选为1.13：1。
作为本申请的优选技术方案，步骤1中，卤代吡唑化合物I与格氏试剂反应温度为-20-30℃，优选为0-20℃。
作为本申请的优选技术方案，步骤2中，所述三氟化硼使用三氟化硼乙醚络合物。
作为本申请的优选技术方案，步骤2中，三氟化硼乙醚络合物与卤代吡唑化合物I的摩尔比为0.50～2.00：1；优选为0.55～1.15：1，更优选为1.10：1。
作为本申请的优选技术方案，步骤2中，卤代吡唑化合物I与三氟化硼的反应温度为-20～30℃，优选为-10～0℃。
步骤3为suzuki偶联反应。
作为本申请的优选技术方案，步骤3中，二芳基硼酸化合物Ⅴ与式III的摩尔比为0.50～1.50：1；优选为0.55～0.65：1。
作为本申请的优选技术方案，步骤3中，二芳基硼酸化合物Ⅴ与式III的反应温度为60～90℃；优选为70～80℃。
有益效果
本发明提供的一种克唑替尼的制备方法，与现有技术相比，具体如下有益效果：
(1)本发明的方法简便易于操作，可满足工业化生产要求；
(2)二芳基硼酸与芳基硼酸酯相比有更高的原子经济性；
因此该方法是一种价格低廉，操作简便，收率高且适于工业化生产的制备方法。
附图说明
图1为化合物Ⅴ的核磁图谱；
图2为化合物IV的核磁图谱；
图3为化合物TM的核磁图谱。
具体实施方式
以下实施实施例用于进一步说明本发明，但不对本发明做进一步限制。所用试剂或者仪器设备未注明生产厂商的，均视为可以通过市场购买的常规产品。
实施例1：二芳基硼酸化合物Ⅴ的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃50mL，4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯10g(0.0265mol,1.0eq)，搅拌溶解，氮气保护下，滴入2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液20mL(0.0398mol,1.5eq)，控制温度在0-20℃，滴加完毕，室温下搅拌2小时。滴加47％三氟化硼乙醚溶液4.27g(0.530mol,2.0eq)，控制温度在-10-10℃，滴加完毕，继续搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭。加入乙酸乙酯，静置，分液，洗涤，浓缩有机相得固体5.80g(0.0109mol)，即得二芳基硼酸化合物Ⅴ,纯度95％，收率82％。
实施例2：二芳基硼酸化合物Ⅴ的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃500mL，4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯100g(0.265mol,1.0eq)，搅拌溶解，氮气保护下，滴入2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液150mL(0.30mol,1.13eq)，控制温度在20℃以下，滴加完毕，室温下搅拌2小时。滴加47％三氟化硼乙醚溶液21g(0.145mol,1.1eq)，控制温度在-10-0℃，滴加完毕，继续搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭。加入乙酸乙酯，静置，分液，洗涤，浓缩有机相得固体63g(0.119mol)，即得二芳基硼酸化合物Ⅴ,纯度95％，收率89％。HNMR(CDCl3,400MHz)：7.87(s，2H)，7.81(s，2H)，6.63(s，1H)，4.35-4.24(m，6H)，2.26-2.22(m，4H)，,2.14-2.12(m，4H)，,1.94-1.90(m，4H)，1.46(s，18H).
实施例3：化合物IV的制备
向反应瓶中加入甲苯200mL，纯化水200mL，化合物Ⅴ50g(0.095mol，1.0eq)，化合物III 71g(0.187mol，0.99eq)，碳酸钾50g(0.36mol，3.8eq)，四丁基溴化铵0.8g，Pd(dppf)Cl20.8g，氮气保护下加热至80℃，反应4h。反应完毕，静置，分液，洗涤，，加入正庚烷，降温，析晶，过滤，干燥得即得化合物IV 90g(0.16mol)；纯度96％，收率84％。HNMR(CDCl3,400MHz)：7.76(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.87(s，1H)，6.09-6.04(m，1H)，4.91(s，2H)，4.28-4.12(m，3H)，2.90(t，2H)，2.14-2.12(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.85-1.84(m，2H)，1.48(s，9H).
实施例4化合物TM的制备
向反应瓶中加入60g乙酸乙酯，20g化合物IV(0.036mol)，降温至10℃以下；加入盐酸18g；20-30℃下，继续搅拌2小时。反应结束后，反应液中加入纯化水40g，静置，分液；水相用乙酸乙酯20g洗涤一次，弃去有机相。水相中加入异丙醇40g，降温至0-10℃,向其中缓慢加入15％NaOH溶液，调节水相pH>10，在0～10℃条件下搅拌3.0～4.0小时。抽滤，纯化水洗涤滤饼至中性；所得湿品于45-55℃下干燥6-10小时，得到克唑替尼14g，纯度99％，收率90％。HNMR(DMSO,400MHz)：7.917(s，1H)，7.770(s，1H)，7.582-7.533(m，2H)，7.452-7.423(t，1H)，6.902(s，1H)，6.106-6.074(m，1H)，5.653(s，2H)，4.159-4.120(m，1H)，3.347(s，1H)，3.030(d，2H)，2.580(t，2H)，1.932(d，2H)，1.811-1.721(m，5H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求为保护范围。
Claims (10)
1.一种克唑替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，以式I卤代吡唑化合物为起始原料与格氏试剂反应，生成吡唑基格氏试剂；
步骤2，将所得的吡唑基格氏试剂与三氟化硼反应生成式Ⅴ二芳基硼酸化合物；
步骤3，式Ⅴ二芳基硼酸化合物与式III进行suzuki反应；得到式IV化合物；
步骤4，式IV化合物经脱保护得(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
具体合成路线如下：
其中，步骤1中，式I卤代吡唑化合物中的X0为F﹑Cl﹑Br或I中的任一种。
2.根据权利1所述的方法，其特征在于，所述X0选自Br或I。
3.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤1，格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁﹑异丙基氯化镁-氯化锂﹑二异丙基镁中的任一种，优选异丙基氯化镁。
4.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤1中，格氏试剂与卤代吡唑化合物I的摩尔比为1.05～1.50：1；优选为1.10～1.30：1。
5.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤1中，卤代吡唑化合物I与格氏反应温度为-20～30℃，优选为0～20℃。
6.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤2中，三氟化硼使用三氟化硼乙醚络合物；所述三氟化硼乙醚络合物与卤代吡唑化合物I的摩尔比为0.50～2.00:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述三氟化硼乙醚络合物与卤代吡唑化合物I的摩尔比为0.55～1.10：1。
8.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤2中，卤代吡唑化合物I与三氟化硼的反应温度为-20～30℃，优选为-10～0℃。
9.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤3中，二芳基硼酸化合物II与式III的摩尔比为0.50～1.50：1；优选为0.55～0.65：1。
10.根据权利1所述的方法，其特征在于，步骤3中，二芳基硼酸化合物II与式III的反应温度为60～90℃；优选为70～80℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110786901.8A CN115611861A (zh) | 2021-07-12 | 2021-07-12 | 一种克唑替尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110786901.8A CN115611861A (zh) | 2021-07-12 | 2021-07-12 | 一种克唑替尼的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115611861A true CN115611861A (zh) | 2023-01-17 |
Family
ID=84854843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110786901.8A Pending CN115611861A (zh) | 2021-07-12 | 2021-07-12 | 一种克唑替尼的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115611861A (zh) |
-
2021
- 2021-07-12 CN CN202110786901.8A patent/CN115611861A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111770917B (zh) | 两种化合物的制备方法 | |
| CN106928214A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN104876956B (zh) | 一锅法合成硼胺类化合物的工艺 | |
| CN106188116A (zh) | 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法 | |
| EP4140992B1 (en) | Method for preparing s-nicotine | |
| CN110698467A (zh) | 恩格列净的合成方法 | |
| CN115611861A (zh) | 一种克唑替尼的制备方法 | |
| CN110669002B (zh) | 一种2-氟-3-羟基吡啶-4-羧酸的合成方法 | |
| WO2007125750A1 (ja) | 不純物の低減された２－シアノフェニルボロン酸又はそのエステル体、並びにその製造方法 | |
| CN114478611B (zh) | 四乙烯硅烷的合成方法 | |
| EP2483243B1 (en) | Synthesis of (4-fluoro-3-piperidin-4-yl-benzyl)-carbamic acid tert-butyl ester and intermediates thereof | |
| CA2764241C (en) | Disubstituted-aminodifluorosulfinium salts, process for preparing same and method of use as deoxofluorination reagents | |
| CN112575044B (zh) | 一种化学-酶法制备cdk4/6抑制剂关键中间体的方法 | |
| CN112961176B (zh) | 一种双氧硼环中性自由基化合物的制备方法 | |
| CN109020977B (zh) | 一种Acalabrutinib的制备方法 | |
| CN103570762B (zh) | ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法 | |
| JP7094942B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| JP2001247306A (ja) | イオン性金属錯体の合成法及び精製法 | |
| CN104926847B (zh) | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 | |
| CN111892590A (zh) | 一种哌柏西利新中间体及其晶型和制备方法 | |
| CN109232301A (zh) | 一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法 | |
| JP4381220B2 (ja) | 殺菌性ピリジン化合物の製造方法 | |
| JPS597135A (ja) | マロン酸エステルの製造法 | |
| CN115010754A (zh) | （1-氰基乙基）磷酸二乙酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |