CN115536582A - 一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药中间体6‑氯烟腈的制备方法，该合成方法是以6‑氯烟酸为起始原料，在催化剂作用下于有机溶剂中与氯代试剂二(三氯甲基)碳酸酯进行氯代反应得到中间体，所得中间体再经过酰胺化、二(三氯甲基)碳酸酯脱水反应，经分离纯化合成目标产物，即式（I）所示的医药中间体6‑氯烟腈。本发明的制备方法原料价廉易得、环境友好、过程三废少，符合“绿色制药”的理念，其反应条件温和、工艺简单、操作简便，收率和纯度都较高，且容易放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体为一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法。
背景技术
烟酸是一种重要的医药原料和化工中间体，烟酸的衍生物烟腈的用途也极其广泛，可以作为如医药、染料中间体、食品添加剂、饲料添加剂、农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等化合物的中间体。新烟碱类杀虫剂由于具有高效、低毒、无交互抗性和内吸性等特点，成为杀虫剂领域新的研究热点，目前有多种烟腈类新农药在投入到应用中，其中就包含新烟碱类药物，如吡虫啉和烯啶虫胺等，
新烟碱类杀虫剂为昆虫乙酰胆碱受体激动剂,是继有机磷类、氨基甲酸酯类和拟除虫菊酯类等杀虫剂之后的第四大类杀虫剂。吡虫啉是其代表性药剂,主要用于防治水稻、小麦、棉田中的蚜虫、叶蝉、飞虱等 30 多种刺吸式口器害虫、地下害虫。6-氯烟腈是新烟碱类杀虫剂一种重要的医药中间体，作为化工中间体可用来合成烟酸酰肼，以烟酸酰肼出发合成的许多化合物具有潜在的生物与医药活性。因此，6-氯烟腈在食品、农药和生物医学领域中存在着巨大的发展潜力。
目前，6-氯烟腈的国内外合成路线主要有以下几条：
1987年，Hiroshi等人在研究3-取代吡啶-1-氧化物和磷酰氯反应的位点选择性时，根据文献先在过氧化氢和间氯过氧苯甲酸作氧化剂的条件下生成3-氰基吡啶氮氧化物，然后将3-取代吡啶1-氧化物加入POCl3中进行氯代，得到目标产物。（Chem. Pram.Bull. 1988, 36(6) 2244-2247.）
这个方案原料简单易得，操作简便，但此方案温度过高，用到过氧化物和POCl3等易爆炸试剂，不易控制，不适宜工业生产。在3-氰基吡啶氮氧化物的氯代过程中，生成2-氯-3-氰基吡啶与2-氯-5-氰基吡啶的混合物及部分大极性杂质，后处理也较困难，
2012年，Peter Bach等人在设计合成2，6-二氯-3-氰基吡啶时，方法与Tao课题组十分类似，其中将氨水替换为一水合氨。从反应条件来看，用到的试剂及溶剂都较为常见，这为实现工业化提供了可能性，但酰胺化和脱水收率较低且反应时间过长，脱水步骤时间长达18h，这样的收率和反应时间对实现工业化来说都不理想。（Eur. J. Org. Chem.2012, 6940–6952.）
针对以上合成方法中产率较低、步骤繁琐，分离困难，环境不友好等问题。本发明专利开发出一条原料易得、工艺简单、经济环保的6-氯烟腈的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以6-氯烟酸为原料制备6-氯烟腈的方法。该方法具有工艺简单、操作方便、条件温和、收率较高、纯度较高、成本较低等特点。
一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，所述医药中间体6-氯烟腈的结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于其制备方法为：以式（Ⅳ）所示的6-氯烟酸为起始原料，在催化剂作用下于有机溶剂中与BTC进行氯代反应得到式（Ⅲ）所示的中间体，式（Ⅲ）所示的中间体再经过酰胺化、BTC脱水反应合成，经分离纯化合成目标产物，即式（I）所示的医药中间体6-氯烟腈。具体包括以下步骤：
（1）式（Ⅳ）所示的6-氯烟酸加入溶剂A中，并滴加氯代试剂BTC的溶剂A溶液，在催化剂存在作用下，于一定温度下进行酰氯化反应，反应结束后得到式（Ⅲ）所示的6-氯烟酰氯反应液；
（2）将过量氨水加入式（Ⅲ）所示的6-氯烟酰氯中进行酰胺化反应，反应结束后，过滤、氨水浸洗，抽滤烘干后得到式（Ⅱ）所示的6-氯烟酰胺粗品；
（3）将式（Ⅱ）所示的6-氯烟酰胺加入溶剂B中，并加入脱水剂BTC的溶剂B溶液，一定温度下进行反应，由TLC跟踪至原料反应完全，反应结束后，加氨水淬灭多余的BTC，浓缩除去部分溶剂，然后加入冰水，过滤，再用冰水洗涤，抽滤烘干得到式（Ⅰ）所示的化合物，即6-氯烟腈；
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选为N,N-二甲基甲酰胺或三乙胺。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的氯代试剂BTC、催化剂、与式（Ⅳ）所示的6-氯烟酸的物质的量比为0.4~2.0:0.01~0.5:1，优选为0.5~1.2:0.01~0.3:1；
步骤（1）中的溶剂A为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、氯苯、二甲苯、氯仿或甲苯，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所述溶剂A与步骤（1）中BTC的质量比为2.0~12.0:1，优选为3.0~7.0:1。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度为50~120℃，优选反应温度为70~110 ℃。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（2）中的氨水与式（Ⅲ）所示的6-氯烟酰氯的物质的量比为1.5~8.0:1，优选为2.0~6.0:1。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（2）中的反应温度为-10~50℃，优选反应温度为-5~30℃。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（3）中的脱水剂BTC与式（Ⅱ）所示的6-氯烟酰胺的物质的量比为0.33~4.0:1，优选为0.33~2.0:1。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（3）中的溶剂A为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、环己烷、二甲苯、氯仿或甲苯，优选为二甲苯、甲苯或1,2-二氯乙烷，所述溶剂A与步骤（3）中BTC的质量比为4.0~15.0:1，优选为4.0~8.0:1。
所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（3）中的反应温度为60~150℃，优选反应温度为70~120℃。
本发明的有益效果如下：
1）本发明以6-氯烟腈、BTC及氨水等为原料，进行酰氯化、酰胺化及脱水反应，避免了SOCl2和POCl3等氯化剂的使用，减少含硫废气和含磷废水的排放，后处理更温和安全，有很好的可操作性，其所用原料价廉易得，所用试剂较环境友好；
2）本发明的制备工艺简单，反应条件温和，反应周期短，产生的三废较少；
3）本发明的制备方法所得的产物收率和纯度较高，容易工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用原料和试剂均为市售产品。
实施例16-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂N,N-二甲基甲酰胺（0.365 g,5 mmol）和溶剂1,2-二氯乙烷20mL；另将BTC（11.870 g，40mmol）溶于1,2-二氯乙烷70 mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至80 oC进行酰氯化反应，TLC监测反应结束，冷却得到黄色澄清透明液体6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液。
2）将90mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶中（滴加时有白色产物生成），滴加温度控制在-10 ℃，滴完后有大量白色沉淀生成；氨水滴加完毕后，冰浴保温反应，TLC或液相观察反应进度，若原料反应完毕，停止反应，过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）13.40g，产率为85.6%，纯度为99.51%。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.86 (dd, 1H), 8.26 (dd, 2H), 7.71 (s, 1H),7.63 (dd, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO) δ 172.43, 170.89, 155.80, 130.20,126.73, 115.64, 53.57, 52.45, 37.04, 22.87.
实施例26-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂吡啶（3.955g,50mmol）和溶剂甲苯30mL；将BTC（29.675 g，100mmol）溶于甲苯120mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至100 oC进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；
2）将225mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴加温度控制在0 ℃，滴加完毕后有大量白色沉淀生成；氨水滴加完毕后，冰浴保温反应，TLC或液相观察反应进度，若反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）13.61g，产率为86.9%，纯度为99.13%。
实施例36-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂三乙胺（1.012 g,10 mmol）和溶剂氯仿20mL，将BTC（59.350 g，200 mmol）溶于氯仿500 mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至回流进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；
2）将125mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴加温度控制在25 ℃，滴完后有大量白色沉淀生成；氨水滴加完毕后，冰浴保温反应。TLC或液相观察反应进度，若原料反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）10.97g，产率为70.1%，纯度为98.80%。
实施例46-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL 三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂N,N-二甲基甲酰胺（0.073 g,1 mmol）和溶剂二氯甲烷20mL，将BTC（14.837 g，50mmol）溶于二氯甲烷150 mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至回流进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；
2）将500 mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴加温度控制在回流反应，滴加完毕后有大量白色沉淀生成；氨水滴加完毕后，冰浴保温反应。TLC或液相观察反应进度，若原料反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）12.23g，产率为78.1%，纯度为97.66%。
实施例56-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂4-二甲氨基吡啶（3.665g,30 mmol）和溶剂氯苯30 mL，将BTC（44.512 g，150 mmol）溶于氯苯360 mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶，滴加完毕后升温至120 oC进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；
2）将380mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴加温度控制在-20 ℃，滴加完毕后有大量白色沉淀生成，冰浴保温反应。TLC或液相观察反应进度，若原料反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）13.11g，产率为83.7%，纯度为96.85%。
实施例66-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、催化剂吡啶（1.978g,25 mmol）和溶剂环己烷30mL，将BTC（23.740g，80mmol）溶于环己烷160mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至70oC进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到黄色澄清透明液体6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；
2）将190mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴加温度控制在10 ℃，滴加完毕后有大量白色沉淀生成，冰浴保温反应。TLC或液相观察反应进度，若原料反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）14.58g，产率为93.1%，纯度为90.07%。
实施例76-氯烟酰胺（Ⅱ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三口瓶中加入6-氯烟酸（Ⅳ）（15.755g,100mmol）、三乙胺（1.518g,15 mmol）和1,2-二氯乙烷20mL，将BTC（17.805 g，60mmol）溶于1,2-二氯乙烷210 mL中，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至70 oC进行酰氯化反应，TLC监测反应结束。冷却得到淡黄色澄清透明液体即6-氯烟酰氯（Ⅲ）反应液；
2）将160mL氨水转入滴液漏斗中，逐滴加入步骤1）的三口烧瓶之中，滴加时有白色产物生成，滴完后有大量白色沉淀生成，滴加完毕后，升高温度至50 ℃，保温反应。TLC或液相观察进度，若原料反应完毕，停止反应。过滤，氨水浸洗，抽滤得到白色晶状固体，真空干燥，得到第二步产物6-氯烟酰胺（Ⅱ）11.76g，产率为75.1%，纯度为98.50%。
实施例86-氯烟腈（Ⅰ）的制备
1）在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL 三颈瓶中加入烘干后的粗品6-氯烟酰胺（Ⅱ）（15.657g，100mmol），加入溶剂1,2-二氯乙烷60 ml，另将BTC（20.772g，70mmol）溶于1,2-二氯乙烷250 mL，反应配比为6-氯烟酰胺（Ⅱ）:BTC的投料摩尔比= 1.0 : 0.7，在20℃下缓慢滴入三口瓶中，BTC滴加完毕后，室温下反应30min，再将体系加热至60 ℃反应至溶液变澄清淡黄色后，TLC或液相观察反应进度；
若原料反应完毕，停止反应，加入过量氨水淬灭多余的BTC，继续搅拌30 min。反应完成后，减压蒸走剩余溶剂1，2-二氯乙烷，不再有液体蒸出时，降温后冰浴下向体系中加冰水30ml，有淡黄色粉末状固体析出，过滤，冰水浸洗，抽滤烘干得产物6-氯烟腈（Ⅰ）12.51g，产率90.3%，纯度为96.96%。
1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.69 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO) δ 155.58, 152.69, 141.42, 124.96, 115.69, 108.84.
实施例96-氯烟腈（Ⅰ）的制备
在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL 三口瓶中，将烘干后的原料6-氯烟酰胺（Ⅱ）（15.657g，100mmol）加入三口烧瓶中，加入溶剂氯苯30 ml，另将BTC（9.793g，33 mmol）溶于氯苯150mL中，反应配比为6-氯烟酰胺（Ⅱ）:BTC的投料摩尔比=1.0 : 0.33，在10℃下缓慢滴入三口瓶中，BTC滴加完毕后，室温下反应30min，再将体系加热至120 ℃进行反应，溶液变澄清淡黄色后，TLC或液相观察反应进度。
若6-氯烟酰胺反应完毕，停止反应，加入过量氨水淬灭多余的BTC，继续搅拌30min。反应完成后，减压蒸走剩余溶剂氯苯，不再有液体蒸出时，降温后冰浴下向体系中加入冰水30mL，有淡黄色粉末状固体析出，过滤，冰水浸洗，抽滤烘干得产物6-氯烟腈（Ⅰ）11.66g，产率84.2%，纯度为98.51%。
实施例106-氯烟腈（Ⅰ）的制备
在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL三口瓶中，将烘干后的原料6-氯烟酰胺（Ⅱ）（15.657g，100mmol）加入三口烧瓶中，加入溶剂氯仿20 ml，另将BTC（29.675 g，100mmol）溶于氯仿240 mL中，反应配比为6-氯烟酰胺（Ⅱ）:BTC的投料摩尔比= 1.0 :1.0，在10℃下缓慢滴入三口瓶中，BTC滴加完毕后，室温下反应30 min，再将体系加热至回流进行反应，溶液变澄清淡黄色后，TLC或液相观察反应进度。
原料反应完毕后，停止反应，加入过量氨水淬灭多余的BTC，继续搅拌30 min。反应完成后，减压蒸走剩余溶剂氯仿，不再有液体蒸出时，降温后冰浴下向体系中加大量冷水30ml，有淡黄色粉末状固体析出，过滤，冰水浸洗，抽滤烘干得产物6-氯烟腈（Ⅰ）11.89 g，产率85.8%，纯度为97.80%。
实施例116-氯烟腈（Ⅰ）的制备
在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三颈瓶中，将烘干后的原料6-氯烟酰胺（Ⅱ）（15.657g，100mmol）加入三颈烧瓶中，加入溶剂甲苯20ml，另将BTC（74.188 g，250mmol）溶于甲苯700mL中，反应配比为6-氯烟酰胺（Ⅱ）:BTC的投料摩尔比= 1.0 : 2.5，在10℃下缓慢滴入三口瓶中，BTC滴加完毕后，室温下反应30 min，再将体系加热至100 ℃进行反应，溶液变澄清淡黄色后，TLC或液相观察反应进度。
原料反应完毕后，停止反应，加入过量氨水淬灭多余的BTC，继续搅拌30 min。反应完成后，减压蒸走剩余溶剂甲苯，不再有液体蒸出时，降温后冰浴下向体系中加大量冷水30mL，有白色粉末状固体析出，过滤，冰水浸洗，抽滤烘干得产物6-氯烟腈（Ⅰ）12.20 g，产率88.1%，纯度为99.36%。
实施例126-氯烟腈（Ⅰ）的制备
在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL三颈瓶中，将烘干后的原料6-氯烟酰胺（Ⅱ）（15.657g，100mmol）加入三颈烧瓶之中，加入溶剂环己烷20ml，另将BTC（29.675g，120mmol）溶于环己烷200mL中，反应配比为6-氯烟酰胺（Ⅱ）:BTC的投料摩尔比= 1.0 :1.0，在10℃下缓慢滴入三口瓶中，BTC滴加完毕后，室温下反应30 min，再将体系加热至80 ℃进行反应，溶液变澄清淡黄色后，TLC或液相观察反应进度。
原料反应完毕后，停止反应，加入过量氨水淬灭多余的BTC，继续搅拌30 min。反应完成后，减压蒸走剩余溶剂环己烷，不再有液体蒸出时，降温后冰浴下向体系中加大量冷水30ml，有淡黄色粉末状固体析出，过滤，冰水浸洗，抽滤烘干得产物6-氯烟腈（Ⅰ）10.56g，产率76.2%，纯度为99.84%。
实施例136-氯烟腈（Ⅰ）的制备
在装有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的1000mL三颈瓶中，将烘干后的原料6-氯烟酰胺（Ⅱ）（15.657g，100mmol）加入三颈烧瓶之中，加入溶剂二甲苯20ml，另将BTC（118.699g，400mmol）溶于二甲苯500 mL中，反应配比为6-氯烟酰胺（Ⅱ）:BTC的投料摩尔比= 1.0 :4.0，在10℃下缓慢滴入三口瓶中，BTC滴加完毕后，室温下反应30 min，再将体系加热至150 ℃进行反应，溶液变澄清淡黄色后，TLC或液相观察反应进度。
原料反应完毕后，停止反应，加入过量氨水淬灭多余的BTC，继续搅拌30 min。反应完成后，减压蒸走剩余溶剂环己烷，不再有液体蒸出时，降温后冰浴下向体系中加大量冷水30ml，有淡黄色粉末状固体析出，过滤，冰水浸洗，抽滤烘干得产物6-氯烟腈（Ⅰ）12.84g，产率92.7%，纯度为95.67%。
最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (10)
1.一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，所述6-氯烟腈的结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于其制备方法为：以式（Ⅳ）所示的6-氯烟酸为起始原料，在催化剂作用下于有机溶剂中与氯代试剂BTC进行氯代反应得到式（Ⅲ）所示的中间体，式（Ⅲ）所示的中间体再经过酰胺化、BTC脱水反应，经分离纯化合成目标产物，即式（I）所示的医药中间体6-氯烟腈。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：
（1）式（Ⅳ）所示的6-氯烟酸加入溶剂A中，并滴加氯代试剂BTC的溶剂A溶液，在催化剂存在作用下，于一定温度下进行酰氯化反应，反应结束后得到式（Ⅲ）所示的6-氯烟酰氯反应液；
（2）将过量氨水加入式（Ⅲ）所示的6-氯烟酰氯中进行酰胺化反应，反应结束后，过滤、氨水浸洗，抽滤烘干后得到式（Ⅱ）所示的6-氯烟酰胺粗品；
（3）将式（Ⅱ）所示的6-氯烟酰胺加入溶剂B中，并加入脱水剂BTC的溶剂B溶液，一定温度下进行反应，由TLC跟踪至式（Ⅱ）所示化合物反应完全，反应结束后，加氨水淬灭多余的BTC，浓缩除去部分溶剂，然后加入冰水，过滤，再用冰水洗涤，抽滤烘干得到式（Ⅰ）所示的化合物，即6-氯烟腈；
3.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选为N,N-二甲基甲酰胺或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的氯代试剂BTC、催化剂、与式（Ⅳ）所示的6-氯烟酸的物质的量比为0.4~2.0:0.01~0.5:1，优选为0.5~1.2:0.02~0.30:1；步骤（1）中的溶剂A为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、氯苯、二甲苯、氯仿或甲苯，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，溶剂A的体积与BTC的质量比为2.0~12.0:1，优选为3.0~7.0:1，体积单位为mL，质量单位为g。
5.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度为50~120℃，优选反应温度为70~110 ℃。
6.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（2）中的氨水与式（Ⅲ）所示的6-氯烟酰氯的物质的量比为1.5~8.0:1，优选为2.0~6.0:1。
7.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（2）中的反应温度为-10~50 ℃，优选反应温度为-5~30 ℃。
8.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（3）中的脱水剂BTC与式（Ⅱ）所示的6-氯烟酰胺的物质的量比为0.33~4.0:1，优选为0.33~2.0:1。
9.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（3）中的溶剂B为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、环己烷、二甲苯、氯仿或甲苯，优选为二甲苯、甲苯或1,2-二氯乙烷，所述溶剂B的体积与BTC的质量比为4.0~15.0:1，优选为4.0~8.0:1，体积单位为mL，质量单位为g。
10.根据权利要求1所述的一种医药中间体6-氯烟腈的制备方法，其特征在于步骤（3）中的反应温度为60~150℃，优选反应温度为70~120℃。
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