CN115429863A - 一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲10‑20克，熟地10‑20克，女贞子10‑20克，白芍20‑30克，天麻5‑15克，钩藤20‑30克，当归5‑15克，僵蚕10‑20克，酸枣仁15‑20克，煅牡蛎20‑30克、郁金10‑20克、益智仁20‑30克。其制备方法如下：步骤1：称取炙鳖甲、熟地、女贞子、白芍、天麻、钩藤、当归、僵蚕、酸枣仁、煅牡蛎、郁金和益智仁，除去各个原料药中的杂质；步骤2：然后将各个原料依次加入砂锅中，并加入500ml水，煎煮半个小时，一日一剂，分两次服用。

Description

一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物。

背景技术

帕金森病((Alzheimer’s disease PD)是世界上最常见的严重运动障碍性疾病，约1％的60岁以上成年人患有帕金森病。发病率随着年龄的增加而明显升高，预计到2030年PD患者人数将增加一半以上。帕金森病的临床表现分为运动性症状和非运动性症状两大类。运动症状以行动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态异常四主征为临床特点。非运动症状较多，可以表现为抑郁焦虑、认知功能障碍、睡眠障碍及自主神经功能障碍等多种症状和体征。多数学者对于帕金森病研究已经逐渐转移到非运动症状的研究上。帕金森病的非运动症状其伴随PD的整个过程，对于患者的生活质量的影响超过运动症状，影响患者对帕金森病治疗的信心，还会引发自杀等负性事件，对家庭甚至社会都存在着不可估计的消极影响。并且日益受到人们的广泛关注。因此，非运动症状的早诊断、早治疗对于改善帕金森病患者的生活质量极具意义。目前对于PD患者出现非运动症状的原因不明，症状较多且复杂，可能与帕金森病自身的病理基础或运动症状有关，另外衰老与非运动症状的发展可能也有一定关系。西医对于帕金森病非运动症状的治疗手段有限，PD的治疗包括药物、手术、基因治疗及细胞移植治疗等，但仍以药物治疗为主，并且药物主要针对运动症状，在改善非运动症状方面疗效欠佳，不能延缓病程，容易导致运动并发症，且不良反应多。PD的手术、基因、细胞移植等治疗手段对技术水平要求高，费用昂贵，难以普及，对非运动症状的疗效不确切。由此可见，无论是药物治疗、手术治疗、基因治疗及细胞移植治疗，这些治疗手段对非运动症状的改善十分局限。患者往往难以坚持治疗，另外西药量和品种在不断增加，病人在不断加大西药的品种和药量的作用下，不仅不能最终治愈震颤综合征，增加患者的肝肾负担的用药风险，使患者苦不堪言，最终导致脑功能不断萎縮和褪化。中药制剂具有靶点多、不良反应少等优势，因此，从传统中医药中挖掘治疗PD非运动症状的方法成为目前的研究热点之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有治疗的不足，而提供一种治疗帕金森非运动症状的中药组合物。针对帕金森综合症所出现的非运动症状类型和特点辨证施治，有显著疗效。

帕金森病属于中医学中“颤证”范畴，早在几千年前的医学典籍中就有相关记载，如《素问·至真要论》曰:“诸风掉眩，皆属于肝”，“诸寒收引，皆属于肾。”《华氏中藏经》有“行步奔急，淫邪伤肝，肝失其气……则使人筋急而不能行步舒缓也”的描述。原文形象生动地描述了行走时的慌张步态，指出颤证的病机为“淫邪伤肝，肝失其气”，涉及病变脏腑为肝，病位为筋。帕金森病伴发非运动症状尚无中医病名，可单独成病，归属于“郁证”、“不寐”、“便秘”等。中医认为帕金森病的病因病机是肾精亏虚、肝肾不足，筋脉失养，风气内动所致。本病又多见于中老年人，或负重劳伤、气血运行失和、经络流行失畅者。发病多因肝肾阴不足、虚实错杂逐渐累及或同时兼及肝脾肾诸脏，病情由轻转重，终致气血两虚，阴阳俱伤，因此躯干活动不能自如，身体抖动，四肢颤动等症状。针对本病的病因病机，治疗上应从发病者为老人、虚人这一特点着眼，以温肾养肝，调和气血为主，益气健脾，平肝息风，散瘀通络。本方共奏温肾养肝、熄风活血及益智安神之功效。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲10-20克，熟地10-20克，女贞子10-20克，白芍20-30 克，天麻5-15克，钩藤20-30克，当归5-15克，僵蚕10-20克，酸枣仁15-20克，煅牡蛎20-30克、郁金10-20克、益智仁20-30克。

优选的，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲20克，熟地20 克，女贞子20克，白芍20克，天麻15克，钩藤20克，当归15克，僵蚕10克，酸枣仁20克，煅牡蛎25克、郁金15克、益智仁15克。

一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：称取炙鳖甲、熟地、女贞子、白芍、天麻、钩藤、当归、僵蚕、酸枣仁、煅牡蛎、郁金和益智仁，除去各个原料药中的杂质；

步骤2：然后将各个原料依次加入砂锅中，并加入500ml水，煎煮半个小时，一日一剂，分两次服用。

药理作用

炙鳖甲、熟地、女贞子，入肝、肾经。补肝肾，强腰膝。治阴虚内热，头晕，目花，耳鸣，腰膝酸软，须发早白。滋补肝肾，明目乌发。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软、须发早白、目暗不明。

芍药：有养血和营、缓急止痛、敛阴平肝的功效。主治：崩漏；自汗；盗汗；胁肋脘腹疼痛；四肢挛痛；头痛；眩晕。

天麻味辛，温。入肝经。息风，定惊。治眩晕眼黑，头风头痛，肢体麻木，半身不遂。

钩藤：性味甘，微寒。入肝、心包经。具有息风止痉，清热平肝的功效。钩藤甘而微寒，入肝经，有和缓的息风止痉的作用，治疗肝风内动惊痫抽搐之常用药，也多用于小儿。如用于治疗小儿惊风，手足抽搐等症，常与天麻等同用。钩藤清肝热又平肝阳，故可用于治疗肝火上攻或者肝阳上亢之头痛眩晕等。。

当归：甘辛，温。入心、肝、脾经。补血和血，调经止痛，润燥滑肠。治月经不调，经闭腹痛，癥瘕结聚，崩漏；血虚头痛，眩晕，痿痹；肠燥便难，赤痢后重；痈疽疮窃，跌扑损伤。

僵蚕：味咸、辛，性平。能息风止痉，祛风止痛，消痰散结。能化痰息风止痉，故对惊风、癫痫夹有痰热者尤为适宜，可治破伤风痉挛抽搐，角弓反张，也可治疗小儿痰热急惊风。可用于风中经络，口眼歪斜，痉挛抽搐。治疗风热上攻，咽喉肿痛、声音嘶哑。治肝经风热上攻之头痛、目赤肿痛、迎风流泪等。

酸枣仁：养心补肝、宁心安神、敛汗生津的功效。它主治虚烦不眠、惊悸多梦、体虚多汗、伤津口渴。简单的说，酸枣仁在失眠当中，是应用的最多的，还有一个是有敛汗补虚的作用。

煅牡蛎：收敛固涩，制酸止痛，重镇安神，软坚散结。临床上煅牡蛎可以缓解精神压力，使人达到精神放松，同时改善焦虑和抑郁等精神问题。

郁金：辛苦，凉，入心、肺、肝经。行气解郁，凉血破瘀，治胸腹胁肋诸痛，失心癫狂，热病神昏。吐血，黄疸。

益智仁：促发育，抗衰老，补肾壮阳，固精缩尿，温脾止泻，悦色延年，提高记忆力。可以提高免疫力和提高性能力，主治腹胀纳少、大便溏薄、四肢不温、腰膝冷痛、酸软无力、畏寒肢冷、遗精、遗尿等。

本发明的有益效果是：本发明将炙鳖甲、熟地、女贞子、白芍、天麻、钩藤、当归、僵蚕、酸枣仁、煅牡蛎、郁金和益智仁药物组合后，各个药物之间具有协同作用，该种治疗帕金森非运动症状的中药组合物，在治疗帕金森非运动症状方面具有见效快，疗程短、治疗方法简单、费用低、对身体无任何副作用、不会对患者的健康有任何不利影响等优点。应用该方治疗帕金森病非运动症状100余例，取得了良好的疗效，有效率达到80％以上。

具体实施方式

为了使本领域的普通技术人员能更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的描述。

实施例1

一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲15克，熟地20克，女贞子15克，白芍25克，天麻10 克，钩藤25克，当归10克，僵蚕15克，酸枣仁20克，煅牡蛎20克、郁金10 克、益智仁20克。

实施例2

一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲20克，熟地20克，女贞子20克，白芍20克，天麻15 克，钩藤20克，当归15克，僵蚕10克，酸枣仁20克，煅牡蛎25克、郁金15 克、益智仁15克。

实施例3

一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲20克，熟地10克，女贞子20克，白芍30克，天麻15 克，钩藤30克，当归15克，僵蚕20克，酸枣仁20克，煅牡蛎30克、郁金20 克、益智仁30克。

其制备方法如下：

步骤1：称取炙鳖甲、熟地、女贞子、白芍、天麻、钩藤、当归、僵蚕、酸枣仁、煅牡蛎、郁金和益智仁，除去各个原料药中的杂质；

步骤2：然后将各个原料依次加入砂锅中，并加入500ml水，煎煮半个小时，一日一剂，分两次服用。

下面结合实验数据说明本发明的有益效果：

本发明益肾养肝丸对帕金森病非运动症状的实验研究：

1材料与方法

1.1实验动物和分组

成年雄性C57/BL6小鼠40只，10周龄，体质量25-30g，将40只小鼠随机分为对照组、模型组、多巴丝肼组和治疗组，每组10只。

1.2帕金森病伴抑郁动物模型制作 对照组正常饲养，不给予任何干预措施。帕金森病模型制备:采用腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢毗咤(30mg/kg x7d)，通过帕金森病震颤麻痹评分选出帕金森病模型小鼠。帕金森病伴抑郁模型制作：帕金森病模型建立后，帕金森病伴抑郁模型组、多巴丝肼组、治疗组小鼠接受慢性不可预知温和应激诱导产生帕金森病伴抑郁小鼠模型，刺激周期为21 天。

1.3给药方法 多巴丝肼组小鼠给予多巴丝肼(6.25mg/kg/天)灌胃治疗，1 次/d，持续3周；治疗组小鼠则联合应用多巴丝肼(剂量同前)和益肾养肝汤组小鼠分别灌胃(根据动物体表面积折算小鼠给药量32g/kg/天)；对照组和模型组小鼠灌胃等体积生理盐水，每日1次，连续3周。

1.4行为学检测

1.4.1震颤麻痹评分：共分为0、1、2、3、4分，其中0分表示小鼠未出现任何不良反应：1分表示小鼠出现束毛、弓背或细小震颤等反应，但不影响活动； 2分表示小鼠出现频繁吞咽、四肢震颤或颤尾等反应，且活动受影响；3分表示小鼠出现持续性四肢震颤且僵硬、流涎等；4分表示小鼠全身麻痹且致死。

1.4.2强迫游泳测试：准备5L容器，加温水，水温25℃，将小鼠置于烧杯中，观察6min，察看小鼠的不动时间并统计。

1.4.3悬尾测试：将小鼠尾部后1/3处用医用胶带挂在测试箱内钩上，持续悬挂6min，观察后4min中的小鼠不动时间。

1.4.4糖水偏好实验：小鼠单笼饲养，给予2％糖水3d，在进行实验前禁水 16～18h，称重2％糖水及纯净水，测试2h，检测糖水消耗量与水总消耗量的比值。

1.5脑组织取材

行为学检测后，腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，将小鼠大脑剥离，分离黑质和纹状体，-80℃储存。组织匀浆后取50μL上清液，按照既往文献描述的方法，测定DA、HVA和DOPAC含量。

2结果

2.1各组小鼠抑郁行为学比较 模型组强迫游泳不动时间及悬尾静止时间长于对照组，糖水偏好率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。多巴丝肼组及治疗组强迫游泳不动时间及悬尾静止时间短于模型组，糖水偏好指数高于模型组，以治疗组更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见下表。

各组小鼠抑郁行为学指标比较(x±s)

与正常对照组比较，*P＜0.05；与帕金森病伴抑郁模型组比较，^ΔP＜0.05；与多巴丝阱治疗组比较，^＊P＜0.05

2.2各小鼠大脑纹状体DA能神经元功能 与对照组相比，模型组小鼠纹状体中DA，DOPAC和HVA含量明显降低(P＜0.05)，DOPAC/DA和HVA/DA明显升高(P＜0.05)，而治疗组可明显提高DA、DOPAC和HVA含量(P＜0.05)， DOPAC/DA和HVA/DA明显降低(P＜0.05)，与多巴丝肼组比较，治疗组能明显减轻MPTP致PD小鼠纹状体DA的损失(P＜0.05)。

各组小鼠DA能神经元功能比较(x±s)

与正常对照组比较，*P＜0.05；与帕金森病伴抑郁模型组比较，^ΔP＜0.05；与多巴丝肼治疗组比较，^＊P＜0.05

本发明益肾养肝丸对帕金森非运动症状的临床研究：

1.1一般资料

2019年10月-2021年9月于本院神经内科门诊及病房的PD患者102例采用随机、双盲、安慰剂平行对照法分为治疗组和对照组。

1.2西医诊断标准

在我院神经内科门诊及住院期间确诊，符合下列标准：①2016版运动障碍及帕金森病学组制定的帕金森病诊断标准；②H-Y分期2～4期。排除标准：特发性震颤、接受过PD外科及DBS治疗者、精神分裂症、继发性PD及叠加综合征、精神病病史及有相关家族史、药物滥用、1月内应用过抗抑郁抗焦虑等治疗及合并严重的肝、心、肺、脑、肾脏疾病的患者。神志清楚，沟通正常，无明显的语言障碍及智能障碍，能配合完成相关检查及抽血者。

1.3中医辫证标准

参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》制定颤证肝肾不足型中医辨证标准。表情呆板，肢体颤振或头摇日久，震颤幅度大，或肢体拘痉，活动笨拙，上肢协调不能，步态拖拉，言语赛涩，或智力减退，形体消瘦，头晕耳鸣，失眠多梦，或头痛，或盗汗，急躁时颤振加重，腰酸腿笨，小便频数，大便秘结，舌体瘦小，舌质黯红，舌苔少或剥苔或微黄，脉象细弦或细数。

1.4退出及剔除标准

退出(脱落)标准：患者自行退出；失访；研究者劝其退出(依从性差、出现严重的合并症或并发症、严重不良事件)；虽然完成试验，但用药量不在应服量的80％-120％范围内；泄盲或紧急揭盲者。

剔除标准:未按要求服用试验药物；治疗开始后发现患者不符合纳入、排除标准；依从性<80％或>120％；观察期间服用方案规定的禁用药物。

2.1治疗方法

尚未服用西药者暂缓应用西药，直接予中药治疗，已经服用西药者在原有服药剂量及用法的基础上加服中药。治疗组予益肾养肝丸(炙鳖甲20克，熟地20 克，女贞子20克，白芍20克，天麻15克，钩藤20克，当归15克，僵蚕10克，酸枣仁20克，煅牡蛎25克、郁金15克、益智仁15克)，对照组予中药安慰剂颗粒(淀粉、糊精和苦味剂等辅料，形状、颜色、气味、味道、口感及包装外观与滋肾平颤颗粒相同，我院制成免煎颗粒剂，8g/袋)，每次1袋，每日2次，早晚冲服。2组疗程均为12周。治疗4、8、12周分别进行随访。

合并用药:治疗期间可添加或减少能够换算成左旋多巴剂量的PD药物(如多巴丝肼片、卡左双多巴控释片、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、COMT 抑制剂)。

2.2观察指标

自主神经症状量表(SCOPA-AUT)，帕金森病睡眠量表(PDSS)。

2.3疗效标准

根据SCOPA-AUT量表减分率判定临床疗效。减分率(％)＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分X 100％。减分率75％为痊愈，减分率50％-74％为显效，减分率25％-49％为好转，减分率<25％为无效。

结果：

3.1 2组SCOPA-AUT评分有效率比较

治疗12周治疗组显效率为56.86％，对照组为：21.57％；治疗组总有效率为82.35％，对照组为50.98％，治疗组优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1两组患者疗效比较

注：与对照组相同时点比较，△P＜0.05

3.2 2组SCOPA-AUT各系统症状疗效比较

治疗后2组便秘、流涎、夜尿多、多汗比较，差异有统计学意义(P＜0.05，治疗组的平均秩次分别为51.35，37.82，56.32，28.36，对照组分别为68.25，81.24， 63.82，21.22，表明这4个方面治疗组疗效优于对照组。

3.3 2组帕金森病睡眠量表评分比较

与治疗前比较，对照组各时点PDSS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗组PDSS评分明显升高(P＜0.05)。治疗组治疗PDSS评分明显高于对照组 (P＜0.05)。见表2。

表2两组患者疗效比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相同时点比较，△P＜0.05，

下面再结合相关经典病例进一步说明本发明的效果：

典型病例

例1：赵某，女，62岁，河南人。三年前患者出现震颤症状，先以上肢为主，后逐渐发展到下肢，后出现便秘、头晕及抑郁等症状，诊断为帕金森病及合并非运动症状，用药物可暂时控制症状。

随着病情的不断发展，非运动症状越来越重，药物的作用效果越来越差。经服用本发明药物治疗两个疗程后，便秘、头晕及抑郁等症状现象减轻，继续服药两个疗程痊愈。至今停药两年，未见复发。

例2:刘某，男，河南人，66岁。两年前突然感觉肢体僵硬，行动迟缓，诊断为帕金森病，后出现抑郁，痴呆等症状。长期服西药治疗无显效。经服用本发明药物治疗两个疗程后，患者精神好了，痴呆症状均略减轻，情绪稳定，治疗初见成效。继续服药两个疗程，病人恢复良好，肢体运动灵活，头晃，手抖现象很少出现，至今停药一年未见复发。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (3)

1.一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲10-20克，熟地10-20克，女贞子10-20克，白芍20-30克，天麻5-15克，钩藤20-30克，当归5-15克，僵蚕10-20克，酸枣仁15-20克，煅牡蛎20-30克、郁金10-20克、益智仁20-30克。

2.根据权利要求1所述的一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：炙鳖甲20克，熟地20克，女贞子20克，白芍20克，天麻15克，钩藤20克，当归15克，僵蚕10克，酸枣仁20克，煅牡蛎25克、郁金15克、益智仁15克。

3.根据权利要求1-2任一一项所述的一种治疗帕金森相关的非运动症状的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：称取炙鳖甲、熟地、女贞子、白芍、天麻、钩藤、当归、僵蚕、酸枣仁、煅牡蛎、郁金和益智仁，除去各个原料药中的杂质；

步骤2：然后将各个原料依次加入砂锅中，并加入500ml水，煎煮半个小时，一日一剂，分两次服用。