CN115340558A - 一种福比他韦 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种福比他韦，其采用的制备方法，包括S‑S型有机硼酸酯化合物和S‑S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；通过控制催化剂PdCl2（dppf）的加入量，可以有效控制最终成品中重金属Pd的含量；提纯时采用液相色谱柱进行提纯，并使用乙酸乙酯作为流动相，其收率不低于70%，且纯度达到99.5%以上，经检测成品中的单个杂质含量均在0.10%以内。
Description
技术领域
本发明涉及福比他韦的研究，特别是一种福比他韦。
背景技术
福比他韦，是一种新型HCV NS5A抑制剂，其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻止HCV的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的Suzuki偶联反应制得。
设计一种成本低廉、易于实现的福比他韦的制备方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低廉的福比他韦的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦粗品。
进一步，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比为5:1:1。
进一步，所述步骤b中，所述缚酸剂为碳酸钠。
进一步，所述步骤b中，催化剂为PdCl2(dppf)。
进一步，所述步骤b中，加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10。
进一步，所述步骤b中，加入的PdCl2(dppf)的质量与S-S型有机硼酸酯化合物的质量比为0.007-0.017：1。
进一步，福比他韦的制备方法还包括液相色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦粗品加入液相色谱柱进行分离，液相色谱柱中的填料为300-400目的硅胶，流动相为乙酸乙酯，将主产品出峰流出液减压浓缩以获得福比他韦成品。
发明的技术效果：本发明的福比他韦的制备方法，相对于现有技术，S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物反应时加入碳酸钠作为缚酸剂，可以很大程度上节省反应时间；溶剂I的体积与S-S型有机硼酸酯化合物的质量之间的比值，需要控制在10倍左右时，反应更为充分，反应后的残留物更少；通过控制催化剂PdCl2(dppf)的加入量，可以有效控制最终成品中重金属Pd的含量；提纯时采用液相色谱柱进行提纯，并使用乙酸乙酯作为流动相，其收率不低于70％，且纯度达到99.5％以上，经检测成品中的单个杂质含量均在0.10％以内。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本发明的一些实现方法。
实施例1
首先对溶剂进行了研究，选取了四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、水等试剂进行了多次试验，具体如下：
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
实施例2
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得140mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：12，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
实施例3
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得480mL的溶剂I并置于容积为1000mL的反应容器中；
步骤b，将48.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和40.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流3小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为20.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为1.2g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
实施例4
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将120mL的1，4-二氧六环作为溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流16小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
实施例5
步骤a，将四氢呋喃和水按照体积比5:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流3小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
实施例6
步骤a，将四氢呋喃和水按照体积比5:1进行混合，获得480mL的溶剂I并置于容积为1000mL的反应容器中；
步骤b，将48.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和40.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流20小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为20.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为1.2g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
实施例7
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将120mL的四氢呋喃作为溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流16小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1。
表1不同类型和用量的溶剂试验数据对比
由表1可毫无疑义的得出，仅用四氢呋喃：水按照5：1的比例混合作为溶剂I，小试10g规模可以进行，但是放大至48g规模则反应不能完全，且在碳酸钠加入后升温，反应液明显分为两相且水层已澄清，影响了缚酸剂碳酸钠进入四氢呋喃反应溶液中；DMF加入后反应液分层不明显，且随着反应的进行有固体吸附在反应瓶壁上，因此，DMF的使用有利于两相之间的互溶。且加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10是最佳选择。
实施例8
由于PdCl2(dppf)为均相催化剂，反应完成后溶解在溶液中难以除去，因此对催化剂用量进行了考察。
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.20g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表2。
实施例9
由于PdCl2(dppf)为均相催化剂，反应完成后溶解在溶液中难以除去，因此对催化剂用量进行了考察。
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.37g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表2。
实施例10
由于PdCl2(dppf)为均相催化剂，反应完成后溶解在溶液中难以除去，因此对催化剂用量进行了考察。
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.08g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表2。
表2催化剂PdCl2(dppf)不同用量的对比数据
由实施例8、9、10的结果对比可知，虽然催化剂当量数为0.031时依然可以获得非常完全的反应，但是其最终成品中的Pd重金属离子含量超标，由于福比他韦为药用，因此重金属含量必须控制在百万分之十(10ppm)以内，在催化剂当量数为0.007时，反应速度很慢，且反应不完全；综上所述，催化剂PdCl2(dppf)与参与反应的S-S型有机硼酸酯化合物的质量比控制在0.007-0.017：1之间。
实施例11
一种福比他韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得120mL的溶剂I并置于容积为250mL的反应容器中；
步骤b，将12.0g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和10.0g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，使得加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
其中缚酸剂为碳酸钠，用量为5.0g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.20g，
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦粗品。
福比他韦的制备方法还包括液相色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦粗品加入液相色谱柱进行分离，液相色谱柱的尺寸为100*400mm(D*H)，加入1Kg300-400目的硅胶作为填料，检测器的型号为NU3000，检测波长为220nm，以乙酸乙酯作为流动相，流速设定为100mL/min，收集主产品出峰流出液，减压浓缩获得福比他韦成品，经检测，其主峰纯度为99.51％，最大未知单杂含量为0.09％。
作为对比，同样由步骤c获得的福比他韦粗品，经手工柱层析方法分离获得的福比他韦成品，其主峰纯度为98.48％，最大未知单杂含量为0.28％。
原工艺采用手工柱层析分离纯化，如果纯度不合格还需要多次柱层析纯化。考虑到工业制备级液相色谱分离纯化技术已在很多大药厂成熟使用于难分离纯化的工艺，因此通过实验选择了合适的填料，并使用液相色谱制备系统成功生产了百克级成品，为后续订购大生产设备提供了可靠的数据支持。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种福比他韦，其特征在于，其采用的制备方法包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦，反应式如下：
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦粗品。
2.根据权利要求1所述的福比他韦，其特征在于，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比为5:1:1。
3.根据权利要求2所述的福比他韦，其特征在于，所述步骤b中，缚酸剂为碳酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的福比他韦，其特征在于，所述步骤b中，催化剂为PdCl2(dppf)。
5.根据权利要求4所述的福比他韦，其特征在于，所述步骤b中，加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位溶剂I的体积V之比为1：10。
6.根据权利要求5所述的福比他韦，其特征在于，所述步骤b中，加入的PdCl2(dppf)的质量与S-S型有机硼酸酯化合物的质量比为0.007-0.017：1。
7.根据权利要求6所述的福比他韦，其特征在于，还包括液相色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦粗品加入液相色谱柱进行分离，液相色谱柱中的填料为300-400目的硅胶，流动相为乙酸乙酯，将主产品出峰流出液减压浓缩以获得福比他韦成品。
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