CN115300537A - 一种治疗阴道炎的药物、含该药物的凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗阴道炎的药物及其含该药物的凝胶，属于生物制药技术领域。所述治疗阴道炎的药物，由如下重量份的原料药组成：占芭花提取液10~30份、金缕梅提取液10~30份和间充质干细胞外泌体10~30份。本发明提供的治疗阴道炎的药物既能改善女性阴道微环境，通过修复阴道粘膜层来阻止病菌的黏附、繁殖，从根本上以阻断炎症进程为目标来治疗阴道炎，又避免了使用抗生素引发的耐药性、二重感染、过敏反应以及对机体的毒副作用等弊端。

Description

一种治疗阴道炎的药物、含该药物的凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物药物技术领域，具体涉及一种治疗阴道炎的药物、含该药物的凝胶及其制备方法。
背景技术
阴道炎是临床常见的妇科感染性疾病，具有较高的发病率及复发率，严重影响女性患者的健康生活。阴道炎主要是由于支原体、细菌等感染引起，病原体主要包括滴虫性细菌、白色念珠球菌等，不同微生物导致的阴道感染发病机理存在某些差别，但大致都要经过“进居→粘附→增殖→释放毒素或炎症因子破坏宿主细胞和局部免疫系统→致病”等过程。临床治疗该病症多采取药物口服治疗、阴道塞药或药水清洗，但治疗药物多使用抗生素类，长期使用不但影响疗效，而且在一定程度上还抑制了乳酸杆菌的生长，不利于阴道正常内环境的恢复。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种治疗阴道炎的药物、含该药物的凝胶及其制备方法，该药物既能改善女性阴道微环境，通过修复阴道粘膜层来阻止病菌的黏附、繁殖，从根本上以阻断炎症进程为目标来治疗阴道炎，又避免了使用抗生素引发的耐药性、二重感染、过敏反应以及对机体的毒副作用等弊端。
本发明提供了一种治疗阴道炎的药物，由如下重量份的原料药组成：占芭花提取液10~30份、金缕梅提取液10~30份和间充质干细胞外泌体10~30份。
优选的，由如下重量份的原料药组成：占芭花提取液20份、金缕梅提取液20份和间充质干细胞外泌体15份。
优选的，所述间充质干细胞外泌体中蛋白浓度为38~42mg/ml。
优选的，所述间充质干细胞外泌体的制备方法包括如下步骤：
1）将间充质干细胞进行超声破碎后加入生理盐水，将得到的混合液再次进行超声后，以250×g~350×g的转速离心8~12min，得到上清液；
2）将所述步骤1）的上清液以2200×g~2800×g的转速离心25~35min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；
3）将培养间充质干细胞时得到的培养上清液以1800×g~2200×g的转速离心8~12min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；
4）将所述步骤2）和3）得到的外泌体沉淀混合，用纯化水调整浓度，即得间充质干细胞外泌体；
所述间充质干细胞外泌体的制备过程在0~5℃条件下进行。
优选的，所述步骤1）中间充质干细胞的细胞融合率在95%以上。
优选的，所述占芭花提取液采用回流萃取法进行制备，具体包括如下步骤：
A.将占芭花鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:10~15的质量比于50~90℃水浴中回流提取1~15h，得到占芭花提取物；
B.将占芭花提取物趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；
C.将占芭花滤液上清在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂，得到占芭花浓缩提取物；
D.将占芭花浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，即得占芭花提取物。
优选的，所述金缕梅提取液采用回流萃取法进行制备，具体包括如下步骤：
I.将金缕梅鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:5~20的质量比于50-90℃水浴中回流提取1-10h，得到金缕梅提取物；
II.将金缕梅提取液趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；
III.将金缕梅滤液上清在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂，得到金缕梅浓缩提取物；
IV.将金缕梅浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，即得金缕梅提取物。
优选的，所述药物的剂型为凝胶。
优选的，还包括如下重量份的辅料：甘油1~10份、丙二醇1~5份、乳酸0.1~2份、水20~50份、羟丙基甲基纤维素0.5~1.5份、透明质酸钠0.1~1份和苯氧乙醇0.1~0.3份。
本发明还提供了一种所述治疗阴道炎药物的凝胶的制备方法，包括如下步骤;
①将乳酸、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素加入温度为70~85℃的纯化水中，进行搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液；
②将占芭花提取液、金缕梅提取液、间充质干细胞外泌体、甘油、丙二醇、苯氧乙醇加入至凝胶液中，进行搅拌，得到凝胶剂型的治疗阴道炎的药物。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明提供的治疗阴道炎的药物中，核心活性成分间充质干细胞外泌体可对阴道粘膜进行修复，并提高局部免疫及改善阴道内环境状态。同时利用金缕梅提取液、占芭花提取液成分内含有的萜类化合物以及黄酮类物质进行抗菌抗氧化消炎作用。三者结合，共同达到治疗阴道炎的功效。本发明提供的药物能够改善女性阴道内环境状态，通过修复阴道微损伤来阻止病菌的黏附、繁殖，从根本上以阻断炎症进程为目标来治疗阴道炎。也避免了使用抗生素引发的耐药性、二重感染、过敏反应及对机体的毒副作用等弊端。
进一步的，本发明将该治疗阴道炎的药物利用羟丙基甲基纤维素制作成凝胶剂，很好地解决了阴道给药存在给药后药物易流失、滞留时间短、给药困难等问题。同时，在凝胶剂中添加乳酸，乳酸可作为阴道内免疫调节剂，抑制病原微生物导致的炎症反应维持阴道正常微生态。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种治疗阴道炎的药物，由如下重量份的原料药组成：占芭花提取液10~30份、金缕梅提取液10~30份和间充质干细胞外泌体10~30份。
本发明提供的治疗阴道炎的药物包括占芭花提取液。在本发明中，按重量份计，所述占芭花提取液为10~30份，优选为20份。在本发明中，所述占芭花提取液优选采用索氏回流萃取法进行制备，具体包括如下步骤：
A.将占芭花鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:10~15的质量比于50~90℃水浴中回流提取1~15h，得到占芭花提取物；
B.将占芭花提取物趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；
C.将占芭花滤液上清在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂，得到占芭花浓缩提取物；
D.将占芭花浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，即得占芭花提取物。
本发明优选将占芭花鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:10~15的质量比于50~90℃水浴中回流提取1~15h，得到占芭花提取物。在本发明中，所述乙醇的质量分数优选为80%。在本发明中，所述占芭花鲜花与乙醇的质量比优选为1:12；所述提取的时间优选为12h；所述提取的温度优选为80℃。
在本发明中，采用回流萃取的方法能更好的提取出占芭花环烯醚萜等萜类化合物以及黄酮类、脂肪酸类化合物。本发明提供的占芭花提取液中含有萜类化合物及多糖，可发挥抗病毒抗氧化抑菌作用。
本发明提供的治疗阴道炎的药物包括金缕梅提取液。在本发明中，按重量份计，所述金缕梅提取液为10~30份，优选为20份。在本发明中，所述金缕梅提取液优选采用回流萃取法进行制备，具体包括如下步骤：
I.将金缕梅鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:5~20的质量比于50-90℃水浴中回流提取1-10h，得到金缕梅提取物；
II.将金缕梅提取液趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；
III.将金缕梅滤液上清在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂，得到金缕梅浓缩提取物；
IV.将金缕梅浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，即得金缕梅提取物。
本发明优选将金缕梅鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:5~20的质量比于50-90℃水浴中回流提取1-10h，得到金缕梅提取物。在本发明中，在本发明中，所述乙醇的质量分数优选为60%。在本发明中，所述金缕梅鲜花与乙醇的质量比优选为1:12；所述一次提取的时间优选为5h；所述提取的温度优选为75℃。
在本发明中，采用回流提取方法更容易提取出金缕梅中槲皮素等酮类物质。本发明提供的金缕梅提取液中含有槲皮素等酮类物质，具有局部免疫调节而且对阴道微环境相关激素水平也有一定的影响作用。
本发明提供的治疗阴道炎的药物包括间充质干细胞外泌体。在本发明中，按重量份计，所述间充质干细胞外泌体为15~30份，优选为15份。在本发明中，所述间充质干细胞外泌体中蛋白浓度优选为38~42mg/ml，更优选为40mg/ml。
在本发明中，所述干细胞为从从脐带血中分离的间充质干细胞。本发明对所述分离方式没有特殊限定，采用本领域常规分离方式即可。
在本发明中，所述间充质干细胞外泌体的制备方法优选包括如下步骤：
1）将间充质干细胞进行超声破碎后加入生理盐水，将得到的混合液再次进行超声后，以250×g~350×g的转速离心8~12min，得到上清液；
2）将所述步骤1）的上清液以2200×g~2800×g的转速离心25~35min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；
3）将培养间充质干细胞时得到的培养上清液以1800×g~2200×g的转速离心8~12min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；
4）将所述步骤2）和3）得到的外泌体沉淀混合，用纯化水调整浓度，即得间充质干细胞外泌体；
所述间充质干细胞外泌体的制备过程在0~5℃条件下进行。
本发明将间充质干细胞进行超声破碎后加入生理盐水，将得到的混合液再次进行超声后，以250×g~350×g的转速离心8~12min，得到上清液。
在本发明中，在制备间充质干细胞外泌体前优选对间充质干细胞进行扩大培养。在本发明中，所述扩大培养的方式优选为按照GMP常规细胞培养操作流程，使用细胞工厂（十层GMP级）设备扩增间充质干细胞，待到细胞融合率达95%以上时即可收获得到3×108的间充质干细胞。
在本发明中，将培养后收集的间充质干细胞进行超声波破碎。在本发明中，优选按1×108细胞数量加100ml生理盐水。在本发明中，所述超声的功率优选为600W；所述超声的方式优选为工作2s间歇2s；超声时间优选为10min。在本发明中，超声完成后，优选以250×g~350×g的转速离心8~12min，得到上清液，更优选以300×g的转速离心10min。在本发明中，在此转速下进行离心可去除细胞碎片。
得到上清液后，本发明优选将所述上清液以2200×g~2800×g的转速离心25~35min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；更优选将所述清液以2500×g的转速离心30min，将得到的上清液以13000×g的转速离心60min，将得到的上清液以100000×g的转速离心70min，得到外泌体沉淀。在本发明中，通过上述三次离心，可依次去除细胞凋亡小体、血小板杂质，最终得到外泌体沉淀。
本发明优选将培养间充质干细胞时得到的培养上清液以1800×g~2200×g的转速离心8~12min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；更优选以2000×g的转速离心10min，将得到的上清液以13000×g的转速离心60min，将得到的上清液以100000×g的转速离心70min，得到外泌体沉淀。
本发明将间充质干细胞和上清培养液中得到的外泌体沉淀混合，用纯化水调整浓度，即得细胞外泌体。在本发明中，所述细胞外泌体的制备过程优选在0~5℃条件下进行，更优选在4℃下进行。
本发明提供的间充质干细胞外泌体一方面具有修复损伤的阴道粘膜上皮细胞，增强粘膜屏障作用；另一方面，还能够刺激细胞释放细胞因子来控制炎症强度，改善阴道炎症，从而达到消除阴道炎症、降低妇科阴道炎复发率的目的。本发明将间充质干细胞外泌体、金缕梅提取物、占芭花提取物进行配伍，形成良好阴道黏膜恢复环境，并协同发挥抗菌、抗炎及免疫调节作用，从而有效治疗阴道炎。
在本发明中，所述治疗阴道炎的药物的剂型优选为凝胶。
在本发明中，当药物剂型为凝胶时，优选还包括如下重量份的辅料：甘油1~10份、丙二醇1~5份、乳酸0.1~2份、水20~50份、羟丙基甲基纤维素0.5~1.5份、透明质酸钠0.1~1份和苯氧乙醇0.1~0.3份，更优选为甘油5份，丙二醇3份，乳酸1份，透明质酸钠0.3份，水34.7份，羟丙基甲基纤维素0.8份，苯氧乙醇0.3份。
在本发明中，采用乳酸作为辅料，乳酸能很好的起到调节阴道局部生理环境（正常为3.8~4.4呈弱酸性），促进乳酸杆菌的生长。可以理解的是，乳酸的添加量过高则导致pH过低，添加量过低，则pH较高，而阴道分泌液对制剂的缓冲能力有限，因此，过高或过低均效果较差。本申请提供的重量范围内的乳酸，可以使得制剂的pH值在3.0~4.5范围内。
在本发明中，选用羟丙基甲基纤维素制作成凝胶剂，羟丙基甲基纤维素的性质呈微酸性，不受微生物影响，作为基质材料载药后凝胶物理性质稳定。很好地解决了阴道给药存在给药后药物易流失、滞留时间短、给药困难等问题。
本发明中，选用的透明质酸钠，它也是细胞外基质的重要成分，促进新生细胞生成，加速黏膜愈合。此外，还可以在体内发挥保水、润滑的重要功能，具有缓解阴道干涩的功能。
苯氧乙醇为常用的抑菌防腐剂，广谱抗菌，稳定性强，在酸性和碱性情况下都能抗菌，与人体具有很好的生物相容性。
本发明还提供了一种所述治疗阴道炎的药物的凝胶的制备方法，包括如下步骤：
①将乳酸、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素加入温度为70~85℃的纯化水中，进行搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液；
②将占芭花提取液、金缕梅提取液、间充质干细胞外泌体、甘油、丙二醇、苯氧乙醇加入至凝胶液中，进行搅拌，得到凝胶剂型的治疗阴道炎的药物。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
制备占芭花提取液
取占芭花鲜花，回流提取：将占芭花与80%乙醇以质量比为1:12于80℃进行提取12h；趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；将浓缩提取物在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂；将浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，得到占芭花提取液。
制备金缕梅提取液
取金缕梅鲜花，回流提取：将金缕梅与60%乙醇以质量比为1:12于75℃进行提取5h；趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；将浓缩提取物在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂；将浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，得到金缕梅提取液。
制备间充质干细胞外泌体
（1）干细胞体外规模化培养：按照GMP常规细胞培养操作流程，使用细胞工厂（十层GMP级）设备扩增间充质干细胞，待到细胞融合率达95%以上时即可收获得到3×108的间充质干细胞；
（2）将步骤（1）培养后收集的间充质干细胞需进行超声波破碎：按1×108细胞数量加到100ml生理盐水， 600W；4℃；工作2s间歇2s超声10min，300×g离心10min 4℃去除细胞碎片，收集上清；然后4℃ 2500×g离心30min以去除细胞凋亡小体，收集上清；13000×g离心1h去除血小板杂质，收集上清，最后4℃ 100000×g离心70min得到外泌体沉淀，
（3）收集步骤（1）的间充质干细胞培养上清液，2000×g离心10min 4℃去除细胞碎片，收集上清；13000×g离心1h去除血小板杂质，收集上清；然后100000×g离心70min 4℃得到外泌体沉淀；
（4）将步骤（2）所述的破碎后间充质干细胞外泌体与步骤（3）所述的干细胞培养上清液外泌体混合并溶于纯化水后，搅拌均匀即可制得间充质干细胞外泌体组合物（终蛋白浓度为40mg/ml）。
实施例2
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、3g透明质酸钠以及7g羟丙基甲基纤维素，加入347g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g占芭花提取液、200g金缕梅提取液、150g间充质干细胞外泌体组合物以及50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
实施例3
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、1g透明质酸钠以及5g羟丙基甲基纤维素，加入399g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g占芭花提取液、200g金缕梅提取液、100g间充质干细胞外泌体组合物以及50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
实施例4
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取5g乳酸、3g透明质酸钠以及15g羟丙基甲基纤维素，加入397g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取100g占芭花提取液、100g金缕梅提取液、300g间充质干细胞外泌体组合物以及50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
对比例1
与实施例2的区别在于，未添加金缕梅提取液，具体操作如下：
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、3g透明质酸钠以及7g羟丙基甲基纤维素，加入347g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g占芭花提取液、150g间充质干细胞外泌体组合物、50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
对比例2
与实施例2的区别在于，未添加占芭花提取液，具体操作如下：
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、3g透明质酸钠以及7g羟丙基甲基纤维素，加入347g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g金缕梅提取液、150g间充质干细胞外泌体组合物、50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
对比例3
与实施例2的区别在于，未添加间充质干细胞外泌体，具体操作如下：
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、3g透明质酸钠以及7g羟丙基甲基纤维素，加入347g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g占芭花提取液、200g金缕梅提取液、50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
对比例4
与实施例2的区别在于，间充质干细胞外泌体的添加了为500g，具体操作如下：
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、3g透明质酸钠以及7g羟丙基甲基纤维素，加入347g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g占芭花提取液、200g金缕梅提取液、500g间充质干细胞外泌体组合物以及50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
对比例5
与实施例2的区别在于，间充质干细胞外泌体的添加了为50g，具体操作如下：
步骤1：以1kg凝胶剂计算，称取10g乳酸、3g透明质酸钠以及7g羟丙基甲基纤维素，加入347g加热80℃的纯化水中，快速搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液。
步骤2：量取200g占芭花提取液、200g金缕梅提取液、50g间充质干细胞外泌体组合物以及50g甘油、20g丙二醇，加入3g苯氧乙醇至凝胶液中，搅拌使其充分分散均匀，即得本发明所述的凝胶剂（5g/支）。
性能测试
1.凝胶剂体外评价
性状：通过目视及涂展于皮肤表面的触感，考察本发明阴道炎凝胶的性状（成型性、细腻性）。
表1 不同羟丙基甲基纤维素浓度对凝胶性状的影响
Figure 482510DEST_PATH_IMAGE002
由结果可知，本发明制备得到的凝胶均合格，但相较于实施例2，实施例3的凝胶中凝胶剂浓度较低，制得的凝胶较稀，黏度较小；而实施例4中浓度相对较高，虽成型性好，但凝胶易结块，流动性不强。
2.凝胶制剂的PH值
阴道局部生理环境的酸度值为3.8~4.4，呈弱酸性，由于阴道分泌液对制剂的缓冲能力有限，故阴道用制剂的pH值在3.0~4.5较适宜。对本发明实施例及对比例的凝胶剂进行pH值检测，将上述不同凝胶分别用适量纯化水稀释，使其形成溶液，用精密PSD-3D pH计（上海精密科学仪器有限公司）具体如表2所示。
Figure 196388DEST_PATH_IMAGE003
由表2可以看出，本发明制备得到的凝胶制剂的pH值均在适宜范围内。
3.凝胶中活性成分稳定性考察
将实施例及对比例制备的外泌体凝胶，分别于阴凉柜和室温下贮存存放1、6、12个月后进行含量测定，具体结果见表3。
Figure 507284DEST_PATH_IMAGE004
由表3可以看出，上述对比例与实验例的凝胶制剂在阴凉处和室温下放置1年时间，测得外泌体含量下降比例相同，分别下降了8%和12%。虽然外观等无明显改变，但活性成分含量还是有所降解，表明本发明凝胶制剂保存在阴凉处（4~8℃）较适宜。
4.凝胶制剂对阴道炎的治疗效果
1）一般性资料
（1）依据阴道炎临床诊断标准选取混合性阴道炎确诊患者，所有患者知情并自愿参与。（2）将自愿者随机分为，9组，各组120例。其中1~8组为观察组，分别依次使用实施例2~4及对比例1~5的凝胶剂，第9组为对照组，使用市售克霉唑阴道片（广西宝瑞坦制药有限公司，国药准字H20066002）。9组患者睡前用碳酸氢钠洗液（四川西昌杨天制药有限公司，国药准字H51021024）清洁外阴及双手。避开月经期，在治疗期间不得进行性生活。（3）观察组：使用阴道给药器插入阴道深处并将凝胶推出，使用后保持仰卧体位10~15min，1次1支。连续使用6d为一个疗程。（4）对照组：使用市售克霉唑阴道片（广西宝瑞坦制药有限公司，国药准字H20066002），戴上指套，把阴道片放入阴道深部，1次1片，连续使用6d为一个疗程。
2）观察指标：
疗效评价：（1）阴道分泌物检查评价阴道清洁度。Ⅰ°大量阴道杆菌和上皮细胞、白细胞0~5/HPF无杂菌或极少，属正常。Ⅱ°部分阴道杆菌和上皮细胞、白细胞10~15/HPF、少量杂菌，亦属正常。计算Ⅰ°+Ⅱ°的患者数量。（2）总有效率：各项临床症状均消失则为治愈。各项症状均有明显减轻，病原体检查结果提示为阴性则为有效。症状并未得到明显改善且病原体检查结果仍为阳性则为无效。治愈和有效合计为总有效，据此计算总有效率。（3）复发率：两组患者均在治疗结束后进行为期6个月的随访，统计并对比复发率。
临床症状评分：采用VVC评分法，表中共分为5个评分项目（瘙痒、疼痛、充血或水肿、外阴和分泌物），每个项目均设有0~3分不等分值选项，分数越高则表示临床症状越重。
血清炎症因子水平评价：取患者治疗前和治疗一个疗程后清晨空腹静脉血5ml，采取血清离心处理，保持3000r/min，维持8min，使用酶联免疫吸附法对血清炎性因子水平（IL-8、IL-2、IL-13）进行测定。仪器选用德国罗氏CO-BAS C501型全自动生化分析仪，试剂盒购自北京生物科技有限公司。
阴道免疫球蛋白水平评价：取患者治疗前和治疗一个疗程后阴道冲洗液，利用酶联免疫吸附法对分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、免疫球蛋白G（IgG）以及IgM水平进行检测，试剂盒购自美国Adi公司，最小可测浓度<2 IU/ml，所有操作均按照药盒说明进行。
3）实验数据统计学分析
采用SPSS21.0软件校对全组数据，计数资料用频数（n）、率（%）描述，采用x2检验；计量资料以（
Figure 964810DEST_PATH_IMAGE005
）描述，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。
疗效比较，具体结果如表4所示。
Figure 310340DEST_PATH_IMAGE006
由表4可以看出，与常规药物治疗（9组）相比，观察组（除了6组）阴道炎痊愈率、总有效率、（Ⅰ+Ⅱ）°清洁率显著高于它。差异有统计学意义（P<0.05），说明外泌体凝胶在改善阴道微环境优于对照组，而由于6组（对比例3）不含外泌体成分，单依靠植物提取物共同作用下，不能起到显著的效果。且1~3组（实施例2~4）的效果整体高于4~8组。表明本发明提供的治疗阴道炎的药物三者配伍下，能够协同促进治疗效果。
治疗后阴道pH值情况，具体结果如表5所示。
Figure 165426DEST_PATH_IMAGE007
由表5可以看出，阴道pH值能反映阴道的微生态状况。两组治疗前后测得阴道pH值均有下降，本发明阴道凝胶治疗效果更好，且治疗前与治疗后相比较差异有统计学意义（P<0.05）。
免疫功能比较
Figure 229197DEST_PATH_IMAGE008
Figure 959256DEST_PATH_IMAGE009
由表6和7可以看出，结果显示，治疗后，观察组炎性细胞因子水平均低于于对照组（P<0.05），观察组的免疫球蛋白水平均高于对照组（P<0.05），差异有统计学意义。而且观察组6（未添加外泌体）与对照组相比治疗效果不明显。说明本发明外泌体凝胶能够阻止高敏炎性反应发生，降低炎性因子水平，改善阴道内环境，增强阴道抗菌免疫抵抗能力。
临床症状评分的对比
Figure 159293DEST_PATH_IMAGE010
由表8可以看出，观察组炎性细胞因子水平均低于于对照组（P<0.05），且1~3组（实施例2~4）的效果整体高于4~8组。表明本发明提供的治疗阴道炎的药物三者配伍下，能够协同促进治疗效果。
以上临床试验结果显示：本发明中药组在改善阴道内环境、临床症状与体征评分、阴道内分泌物清洁度、综合疗效方面优于对照组，对阴道炎有明显的治疗作用。且本发明凝胶剂的外用刺激性小，不会加重阴道炎症患者的病情。
上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗阴道炎的药物，其特征在于，由如下重量份的原料药组成：占芭花提取液10~30份、金缕梅提取液10~30份和间充质干细胞外泌体10~30份。
2.根据权利要求1所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，由如下重量份的原料药组成：占芭花提取液20份、金缕梅提取液20份和间充质干细胞外泌体15份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，所述间充质干细胞外泌体中蛋白浓度为38~42mg/ml。
4.根据权利要求1所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，所述间充质干细胞外泌体的制备方法包括如下步骤：
1）将间充质干细胞进行超声破碎后加入生理盐水，将得到的混合液再次进行超声后，以250×g~350×g的转速离心8~12min，得到上清液；
2）将所述步骤1）的上清液以2200×g~2800×g的转速离心25~35min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；
3）将培养间充质干细胞时得到的培养上清液以1800×g~2200×g的转速离心8~12min，将得到的上清液以12000×g~14000×g的转速离心50~70min，将得到的上清液以90000×g~110000×g的转速离心65~75min，得到外泌体沉淀；
4）将所述步骤2）和3）得到的外泌体沉淀混合，用纯化水调整浓度，即得间充质干细胞外泌体；
所述间充质干细胞外泌体的制备过程在0~5℃条件下进行。
5.根据权利要求4所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，所述步骤1）中间充质干细胞的细胞融合率在95%以上。
6.根据权利要求1所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，所述占芭花提取液采用回流萃取法进行制备，具体包括如下步骤：
A.将占芭花鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:10~15的质量比于50~90℃水浴中回流提取1~15h，得到占芭花提取物；
B.将占芭花提取物趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；
C.将占芭花滤液上清在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂，得到占芭花浓缩提取物；
D.将占芭花浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，即得占芭花提取物。
7.根据权利要求1所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，所述金缕梅提取液采用回流萃取法进行制备，具体包括如下步骤：
I.将金缕梅鲜花与质量分数为20~95%的乙醇按照1:5~20的质量比于50-90℃水浴中回流提取1-10h，得到金缕梅提取物；
II.将金缕梅提取液趁热过滤，滤液静置12h后抽滤2次，除去沉淀物，取滤液上清；
III.将金缕梅滤液上清在70℃下旋蒸20min，除去残留乙醇溶剂，得到金缕梅浓缩提取物；
IV.将金缕梅浓缩提取物在12000r/min离心15min，除去不溶物，即得金缕梅提取物。
8.根据权利要求1所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，所述药物的剂型为凝胶。
9.根据权利要求8所述的治疗阴道炎的药物，其特征在于，还包括如下重量份的辅料：甘油1~10份、丙二醇1~5份、乳酸0.1~2份、水20~50份、羟丙基甲基纤维素0.5~1.5份、透明质酸钠0.1~1份和苯氧乙醇0.1~0.3份。
10.权利要求9所述的治疗阴道炎的药物的凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①将乳酸、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素加入温度为70~85℃的纯化水中，进行搅拌，水合，呈透明状，室温放置，待其充分溶胀分散，得到凝胶液；
②将占芭花提取液、金缕梅提取液、间充质干细胞外泌体、甘油、丙二醇、苯氧乙醇加入至凝胶液中，进行搅拌，得到凝胶剂型的治疗阴道炎的药物。
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