CN115245485A - 一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法 - Google Patents
一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯磺酸阿曲库铵注射液的制备方法，其包括如下步骤：a.取一定量的注射用水加入容器中，冷却注射用水至20℃以下；b.用pH调节剂调节pH至3.0～3.8；c.加入苯磺顺阿曲库铵，搅拌至溶液澄清无不溶物；d.用已冷却的注射用水定容；e.无菌过滤灌装后充氮，封口；f.用色水法或负压检漏法进行检漏，即得。本发明在苯磺顺阿曲库铵注射液的制备过程中尽可能控制制备过程中温度对产品质量的影响，生产操作简便，更适合放大生产，保证了苯磺顺阿曲库铵注射液在有效期内杂质不超标，含量保持在90.0％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域具体涉及一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法。
背景技术
苯磺顺阿曲库铵的原研公司为艾伯维公司，其公布的产品说明书，其处方成分为每ml含顺阿曲库铵2mg，苯磺酸调节药液的pH为3.0～3.8。但未公开苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法。
CN109125259A公开了一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：2g～10g苯磺顺阿曲库铵，适量的苯磺酸，包括以下步骤：a.向配制容器中加入处方量85％的注射用水，用苯磺酸溶液I调节pH，保温，加入苯磺顺阿曲库铵，搅拌至溶液澄清；b.使用苯磺酸溶液II将步骤一得到的澄清溶液的pH值调节，用注射用水定容，完成配制；c.药液配制完成后进行无菌过滤后罐装，送至冻干机箱内，保温，抽真空，充氮，压塞，即得最终产品。
CN107115292A公开了一种含防腐剂的苯磺酸阿曲库铵注射液放大生产方法，其包括如下步骤：取注射用水加入容器中，充氮气保持水中溶氧低于10ppm，加入防腐剂，混合溶解，用pH调节剂调节pH至3.0～4.0；加入苯磺酸阿曲库铵，混合溶解并持续充氮，用pH调节剂调节pH至3.0～4.0，然后用注射用水定容至全量，配制成药液；将配制的药液进行过滤灌装，即得。
但是，在注射液生产过程中用冻干机充氮或者向配制溶液中充氮是不利于生产操作的。苯磺顺阿曲库铵注射液在生产及储存运输的过程中，本品对温度极其敏感，并受限于霍夫曼降解的原因杂质含量会随时间的推移而增加，容易降解。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种不含防腐剂的苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法，技术方案其制备方法包括以下步骤：
(I)取足量的注射用水加入容器中，冷却至20℃以下，用pH调节剂调节pH至3.0～3.8；
(II)取(I)中20％配制量的注射用水，用10％预溶苯磺顺阿曲库铵后，转移至配制容器中，再用剩下的10％已冷却的注射用水冲洗预溶容器三遍并转移至配制容器，搅拌至溶清。
(III)定容，配制完成，药液温度保持在20℃以下。
(IV)药液配制完成后进行无菌过滤后灌装，充氮，封口，检漏即得。
一种优选的方案制备过程中用苯磺酸溶液调节药液pH3.3～3.5，该注射液苯磺酸用量为0.056～0.088mg/ml。
一种优选的方案灌装后充氮气，控制顶空含氧量低于10.0％。
一种优选的方案检漏采用负压检漏，正放和倒置，分别-70pa保持30分钟。
一种优选的方案检漏采用色水法，其色水温度不高于25℃。
本方法得到的苯磺酸阿曲库铵注射液具有低杂质含量、高稳定性等特点，制备过程中尽可能控制制备过程中温度对产品质量的影响，本发明可使该产品在制备过程中尽可能不产生降解物质，同时能够易于商业生产，能够保证在有效期内杂质不超标。
具体实施方式
为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明，以下实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明的保护范围。
实施例1
本品按照1ml∶2mg顺阿曲库铵处方量配制，向配料容器中加入约100％批体积的注射用水，冷却至20℃以下。使用10％w/v苯磺酸溶液将pH凋节至3.3-3.5。移出20％的注射用水。将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入配料容器中，用移出的10％注射用水预溶分散后，加入配料容器，用剩下的注射用水冲洗预溶容器，冲洗液转移至配料容器中。搅拌溶解完全。定容。过滤：将定容后药液通过一个0.45μm的PVDF或PES滤器和两个0.22μm滤器进行过滤。灌装：内包材选用无色中硼硅玻璃安瓿，按每瓶5.2mL进行灌装，灌装时进行后充氮，控制项空残氧量小于10％。检漏：采用负压检漏，正放和倒置，分别-70pa保持30分钟。制得产品1。
产品1生产过程中杂质变化情况：
| 投料前原料药总杂 | 0.59％ |
| 检漏后产品1总杂 | 0.60％ |
产品1长期稳定性(2-8℃)的杂质和含量变化情况：
| 产品1 | 0个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 |
| 杂质(％) | 0.60 | 2.5 | 3.1 | 3.8 | 4.5 | 5.9 |
| 含量(％) | 101.8 | 99.5 | 99.5 | 97.8 | 97.1 | 96.1 |
实施例2
本品按照1ml∶2mg顺阿曲库铵处方量配制，向配料容器中加入约100％批体积的注射用水，冷却至25～30℃。使用10％w/v苯磺酸溶液将pH调节至3.3-3.5。移出20％的注射用水。将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入配料容器中，用移出的10％注射用水预溶分散后，加入配料容器，用剩下的注射用水冲洗预溶容器，冲洗液转移至配料容器中。搅拌溶解完全。定容。过滤：将定容后药液通过一个0.45μm的PVDF或PES滤器和两个0.22μm滤器进行过滤。灌装：内包材选用无色中硼硅玻璃安瓿，按每瓶5.2mL进行灌装，灌装时进行后充氮，控制顶空残氧量小于10％。检漏：采用负压检漏，正放和倒置，分别-70pa保持30分钟。制得产品2。
产品2生产过程中杂质变化情况：
| 投料前原料药总杂 | 0.59％ |
| 检漏后产品1总杂 | 0.97％ |
实施例3
本品按照1ml∶2mg顺阿曲库铵处方量配制，向配料容器中加入约100％批体积的注射用水，冷却至20℃。使用10％w/v苯磺酸溶液将pH调节至3.3-3.5。移出20％的注射用水。将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入配料容器中，用移出的10％注射用水预溶分散后，加入配料容器，用剩下的注射用水冲洗预溶容器，冲洗液转移至配料容器中。搅拌溶解完全。定容。过滤：将定容后药液通过一个0.45μm的PVDF或PES滤器和两个0.22μm滤器进行过滤。灌装：内包材选用无色中硼硅玻璃安瓿，按每瓶5.2mL进行灌装，灌装时进行后充氮，控制顶空残氧量约15％。检漏：采用负压检漏，正放和倒置，分别-70pa保持30分钟。制得产品3。
产品3长期稳定性(2-8℃)的杂质和含量变化情况：
| 产品1 | 0个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 |
| 杂质(％) | 0.60 | 2.5 | 5.7 | 9.8 | 11.5 | 15.8 |
| 含量(％) | 100.3 | 97.1 | 95.5 | 91.8 | 89.3 | 86.1 |
实施例4
本品按照1ml∶2mg顺阿曲库铵处方量配制，向配料容器中加入约100％批体积的注射用水，冷却至20℃。使用10％w/v苯磺酸溶液将pH调节至3.3-3.5。移出20％的注射用水。将处方量的苯磺顺阿曲库铵加入配料容器中，用移出的10％注射用水预溶分散后，加入配料容器，用剩下的注射用水冲洗预溶容器，冲洗液转移至配料容器中。搅拌溶解完全。定容。过滤：将定容后药液通过一个0.45μm的PVDF或PES滤器和两个0.22μm滤器进行过滤。灌装：内包材选用无色中硼硅玻璃安瓿，按每瓶5.2mL进行灌装，灌装时进行后充氮，控制顶空残氧量小于10％。检漏：色水法，色水温度不大于25℃。制得产品4。
产品4生产过程中杂质变化情况：
| 投料前原料药总杂 | 0.59％ |
| 检漏后产品1总杂 | 0.61％ |
Claims (7)
1.一种苯磺顺阿曲库铵注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a.取一定量的注射用水加入容器中，冷却注射用水至20℃以下；b.用pH调节剂调节pH至3.0～3.8；c.加入苯磺顺阿曲库铵，搅拌至溶液澄清无不溶物；d.用已冷却的注射用水定容；e.无菌过滤灌装后充氮，封口；f.用色水法或负压检漏法进行检漏，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于该注射液含有2～15mg/mL苯磺顺阿曲库铵，制备过程溶液温度控制在20℃以下。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于pH调节剂选用苯磺酸，配制成溶液使用。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于灌装后，充氮气，置换顶空空气，控制顶空含氧量低于10.0％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于用苯磺酸调节药液pH3.3～3.5，该注射液苯磺酸用量为0.056～0.088mg/ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于检漏采用负压检漏，正放和倒置，分别-70pa保持30分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于检漏采用色水法检漏，其色水温度不高于25℃。
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