CN115226393A - 用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料及其制备方法。本发明可以不使用蛋白质分解酶及表面活性剂，通过表皮层去除及无细胞化工艺制造无细胞皮肤替代材料。无细胞皮肤替代材料是通过设计程序裁剪成能够包裹乳房重建用植入物的适当大小和形状后，再用CNC机器切割，可以减少乳房重建手术时间，缝合后没有死腔，会减少血清肿(seroma)的发生。由此可以降低手术副作用。
Description
技术领域
本发明涉及用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料及其制备方法。
背景技术
无细胞真皮(Acellular Dermal Matrix，ADM)是指，从人或动物皮肤中通过无细胞化技术获得的真皮层基质，由纯的胶原蛋白和弹性蛋白等构成的细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)形态的生物源性皮肤替代材料。众所周知，这种生物源性皮肤替代材料与移植用器官不同，免疫反应相对较低。人源性皮肤替代材料和动物源性皮肤替代材料移植时，免疫反应程度也有差异，但是通常，人源性皮肤替代材料比生物性能和安全性更优秀。但是，人源性皮肤替代材料需要死后从捐献者得到皮肤组织的捐赠，因此在原料供需方面可能会有限制。
另一方面，据报道，在大多数需要手术的医疗部门，对人体组织的需求与日俱增，尤其是皮肤相关需求呈直线上升趋势，原材料和人体组织成品的进口依存度达91.5％。根据韩国健康保险审查和评估服务的数据，2016年韩国国内市场(保险福利为准，不包括非工资)的无细胞真皮单品规模估计为100-200亿韩元。根据这一趋势，诸如人造皮肤或创伤覆盖物等医疗设备的开发正在活跃，但没有任何皮肤替代材料超过真正人源无细胞真皮的生物学性能有关的报道。2016年，这些医疗设备皮肤替代材料的全球市场规模估计为18亿美元。
国内外人源性无细胞真皮市场规模扩大的原因之一是世界排名第一的乳腺癌患者的增加。乳腺癌治疗的全切外科手术后，进行乳房重建。而且，在重建乳房时，为了维持乳房的体积和形状，为了防止粘着及构筑球形等副作用，使用了像硅胶一样的植入物和人源性无细胞真皮或动物源性无细胞真皮。国内每年有6千件以上的乳房重建手术，使用无细胞真皮包裹植入物，插入乳房重建部位。正如上面所述，医疗领域中，比起动物源性无细胞真皮，优选人源性的无细胞真皮，因此人源性无细胞真皮的需求不断增加。
众所周知，获得无细胞真皮的过程分为两步骤。第一步骤是从准备好的皮肤组织中去除表皮层的步骤，利用蛋白分解酶或改变溶液的离子强度，将皮肤的表皮层与真皮层分离。
第二步骤是，第一步骤的表皮分离后，从真皮中去除细胞的步骤。免疫反应主要是由细胞膜上的膜蛋白引起的，可以通过消除细胞来使免疫反应最小化。上述步骤是，通过利用细胞和细胞外基质的物理化学性质的差异，利用仅选择性地去除细胞而不损伤组织的方法。细胞膜的主要成分是磷脂，利用各种表面活性剂或酶可以去除磷脂而不损伤组织。
在乳房重建手术室内，由医疗团队将加工的无细胞真皮裁剪成适合插入患者体内的植入物的尺寸。医疗团队将适用于患者的植入物用无细胞真皮包裹，在包裹过程中，会消除真皮之间重叠的部分和过多的部分。由于医疗团队将无细胞真皮根据植入物进行裁剪和切割，花费很多时间，导致手术时间变长，很多无细胞真皮不能用于患者而被丢弃。因此，手术费用增大，有限的资源消耗增大。
因此，在本发明中，在被捐赠的皮肤中，不是依次进行表皮层去除和细胞去除，而是一次性处理，且不使用酶或表面活性剂，而是提供通过碱性处理去除表皮层和细胞的方法。另外，在乳房重建手术现场，为了减少按照患者的植入物裁剪和切割无细胞化真皮的时间，提供将无细胞皮肤替代材料制作成适当的外观和大小来减少手术时间，节约受捐加工的无细胞皮肤替代材料的方法。
另外，在本发明中，无细胞皮肤替代材料与将插入患者的乳房重建用植入物准确地紧密贴合，因此，由于死腔(dead space)引起的血清肿(seroma)减少，提供最大限度地降低手术副作用的方法。
发明内容
技术目的
本发明的目的在于提供具有最适合于乳房重建手术的形态和大小的无细胞皮肤替代材料的制备方法。
具体而言，在本发明在目的在于，可以不使用表面活性剂和酶而通过表皮层分离及无细胞化工艺获得无细胞皮肤替代材料，在乳房重建手术中无需对无细胞皮肤替代材料进行裁剪和切割，能够提供包裹乳房重建用植入物的外观及形状的无细胞皮肤替代材料。
本发明提供一种无细胞皮肤替代材料，其包含：圆形的基底部；以及从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部。
在上述基底部和突出部中的至少一个上，以上述基底部的中心点为基准，多个狭缝(slit)沿基底部的周长方向径向形成。
上述狭缝具有始点和终点。
从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接了狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60至120°。
此外，本发明还提供一种无细胞皮肤替代材料的制备方法，包括以下步骤：
将无细胞真皮置于温度维持在零下30至0℃的冷却板上的步骤；
在上述冷却板上添加无细胞真皮厚度的20至150％的水，并将上述无细胞真皮冷冻的步骤；
使用切割机器将上述冷冻状态的无细胞真皮切割的步骤。
本发明进一步提供一种无细胞皮肤替代材料的制备方法，包括以下步骤：
从皮肤组织中去除表皮层及细胞来制备无细胞真皮的步骤；
将上述无细胞真皮置于温度维持在零下30至0℃的冷却板上的步骤；
在上述冷却板上添加无细胞真皮厚度的20至150％的水，将上述无细胞真皮冷冻的步骤；
通过设计程序设定能够包裹乳房重建用植入物的无细胞真皮的形状及大小的步骤；
使用切割机器，按照通过设计程序设定的形状及大小切割上述冷冻状态的无细胞真皮的步骤。
通过设计程序设定的无细胞皮肤替代材料的形状为，包含：圆形的基底部；以及从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部。
上述基底部和突出部中的至少一个上，以上述基底部的中心点为基准，多个狭缝沿基底部的周长方向径向形成。
上述狭缝具有始点和终点。
从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接了狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60°至120°。
发明效果
本发明可以不使用蛋白质分解酶及表面活性剂，通过去除表皮层及无细胞化工艺制造无细胞皮肤替代材料。
通过设计程序将无细胞皮肤替代材料裁剪成能够包裹乳房重建植入物的适当大小和形状后，用CNC机器切割使用，可以减少乳房重建手术时间，缝合后没有死腔，会减少血清肿(seroma)的发生。这样可以降低手术副作用。
这些无细胞皮肤替代材料在植入体内后起支撑体(scaffold)作用，并作为移植者的细胞移动后生长的生理空间。此外，无细胞皮肤替代材料是新生血管(angiogenesis)，随着时间的推移，新生血管会成为移植者的组织，因此它可以作为皮肤替代材料用于受损组织的修复和整形用途。
附图说明
图1示出本发明的一实施例的无细胞皮肤替代材料的形状。
图2是为了确认脱细胞溶液处理后皮肤组织中去除表皮和细胞的情况，将表皮和细胞核分别进行免疫组织化学染色和DAPI染色后，用光学显微镜和荧光显微镜观察的结果。
图3是脱细胞溶液处理后，通过SEM确认的胶原蛋白纤维的变形或损伤的结果。
图4示出从脱细胞溶液处理后的皮肤组织中提取DNA进行定量的结果。
图5示出利用通过本发明开发的具有外观和形状的无细胞皮肤替代材料，包裹乳房重建用植入物后重建乳房的技术插图。
图6示出可以包裹和缝合乳房重建用植入物的无细胞皮肤替代材料形状的CAD图。
图7是为了将无细胞皮肤替代材料维持在零下20℃而制造的冷却板的图。
图8是为了防止置于冷却板上的无细胞皮肤替代材料在CNC机器的作业中移动，将水倒入冷却板以达到无细胞真皮厚度，然后与无细胞皮肤替代材料一起冷冻的结果的图。
图9是为了适当地覆盖乳房重建用植入物，根据CAD图切割无细胞皮肤替代材料的工艺的图。
图10是根据CAD图纸，用CNC机器切割的无细胞皮肤替代材料的图。被切割的无细胞皮肤替代材料可以包裹和缝合乳房重建用植入物。
图11是使用根据本发明被裁剪和切割的无细胞皮肤替代材料来包裹乳房重建用植入物的正面图。
图12是使用根据本发明被裁剪和切割的无细胞皮肤替代材料来包裹乳房重建用植入物的背面图。
图13是将进行冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料及未实施冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料，用CNC机器切削的图。
具体实施方式
本发明涉及一种无细胞皮肤替代材料，其包含：圆形的基底部；以及从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部。
在上述基底部和突出部中的至少一个上，以上述基底部的中心点为基准，多个狭缝(slit)沿基底部的周长方向径向形成。
上述狭缝具有始点和终点。
从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接了狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60°至120°。
以下，根据本发明，更详细地说明无细胞皮肤替代材料。
在本发明中，无细胞皮肤替代材料为片材形状，可用于包裹乳房重建。
在本发明中，无细胞皮肤替代材料是通过无细胞技术从人类或者动物的皮肤得到的真皮层基质，可以称为无细胞真皮(ADM)。
在一具体例中，作为无细胞替代材料，可以使用市售的无细胞真皮产品，或者，从皮肤组织中去除表皮层以及细胞后使用。
在一具体例中，无细胞皮肤替代材料是通过从皮肤组织中去除表皮层及细胞的步骤制备得到的。
上述去除表皮层及细胞的步骤，可以采用本技术领域中常规使用的去除表皮层及细胞的步骤制备。在本发明中，具体而言，作为脱细胞溶液可以使用NaOH去除上述表皮层及细胞。
在后述的无细胞替代材料的制备方法中更详细说明从皮肤组织中去除表皮层及细胞的步骤。
根据本发明的无细胞皮肤替代材料，其包含：圆形的基底部；以及从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部。
上述基底部及突出部用于更容易区分说明本发明的无细胞皮肤替代材料的形状，上述基底部及突出部由一个片材构成。
本发明中，图1示出本发明的一实施例的无细胞皮肤替代材料的形状。在本发明中，通过参考上述附图说明无细胞皮肤替代材料的形状。
在本发明中，基底部是图1中A区域，上述基底部为圆形。上述圆形不限于正圆，可以是包括椭圆形等的没有角的所有形状。
在一具体例中，基底部的半径(x)为3至10cm的范围。在上述半径范围内用于乳房重建，可以稳定地包裹乳房重建用植入物。
在本发明中，突出部为图1的B区域，包括从上述基底部的周围向外侧突出，且沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部。乳房重建手术时，用无细胞皮肤替代材料包裹乳房重建植入物，在包裹过程中，存在着代替材料之间重叠的过度多余的部分，很多无细胞皮肤替代材料不能用于患者而被丢弃。本发明在无细胞皮肤替代材料中形成突出部分，可以最小化上述无细胞皮肤替代材料的使用量，减少手术过程中按照植入物裁剪和切割无细胞真皮的时间。这样可以减少手术时间和费用。
在一具体例中，可以形成三个以上突出部，上述突出部可分别具有相同的形状。
在一具体例中，突出部可以形成4至12个，或者6至10个，可以形成偶数个。当具有偶数个突出部的情况下，无细胞皮肤替代材料具有对称结构。
在一具体例中，对于一个突出部而言，基底部的周长上从任意两个点开始的线可在上述基底部的外侧连接形成面。这时，除了上述的任意两个点之外，一个突出部与其他突出部不发生交叉。
在一具体例中，突出部可具有从基底部的周长沿突出方向延长时面积变小的结构。具体而言，突出部可具有沿着突出方向形成的尖尖的末端(端点)。这种突出部的末端称为顶点。上述顶点与基底部的中心可直线连接。
在一具体例中，三个以上的突出部的顶点具有相同的角度。
在一具体例中，突出部可以为从基底部的周长上任意两个点开始的两条直线相会形成的三角形形状。
在一具体例中，基底部的中心点到突出部的末端之间的长度(y)为3至15cm。另外，从基底部的半径(x)和基底部的中心点到突出部末端之间的长度(y)的比例，即x:y可以是1:1至1:2或1:1至1:1.5。具有上述范围可以覆盖乳房重建用植入物的上部面，有利于从背面缝合突出部的末端部分。这时，在乳房重建用植入物中，可以将乳头位置的部分称做上部面，将患者肋骨附近的部分称做背面。
在一具体例中，基底部与突出部的厚度为0.5mm至5mm。在上述范围内可以稳定包裹乳房重建用植入物，可以将皮肤替代材料的突出部之间实施缝合，维持机械物性。
另外，在本发明的无细胞皮肤替代材料中，上述基底部和突出部中至少有一个上，以上述基底部的中心点为基准，多个狭缝(slit)可以沿基底部的周长方向径向形成。
在本发明中，狭缝是由两条线相互形成的狭窄缝隙，是指切开线或贯通。通过上述狭缝，无细胞皮肤替代材料的面积可增加20～100％。具体来说，用无细胞皮肤替代材料包裹乳房重建用植入物时，通过狭缝，与植入物之间不会出现上浮现象，不会发生死腔(Deadspace)。因此，可以预防体液潴留现象，抑制炎症反应和感染。也就是说，通过狭缝最合适地包裹球形的植入物。另外，由于狭缝提供柔软性，从而可以获得拉伸效果，也因为柔软性，移植后也可以减少疼痛和不适感。特别是，狭缝的细微空间在移植过程中提供了对纤维干细胞等增殖、新生血管发生等有利的环境，因此手术后可以快速恢复、减少副作用、异物感下降和自然移植。
在一具体例中，狭缝的形成位置可以根据使用目的进行最佳设计，具体来说，可以设计狭缝的形成位置，以能够将乳房重建用植入物无空隙而稳定地覆盖。
在一具体例中，在无细胞皮肤替代材料内形成的狭缝为100至400个。
在一具体例中，狭缝具有始点和终点，从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接了狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60°至120°，或者为80°至100°。
在一具体例中，形成一个突出部的基底部周长上任意两个点和基底部的中心点形成虚拟三角形；在上述虚拟三角形内，从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线与连接了狭缝的始点和终点的虚拟第二线相垂直。例如，在基底部上设定有与突出部数量相当的虚拟三角形，在上述虚拟三角形内可以形成相同形状及大小的狭缝。
在一具体例中，对于狭缝的形状并没有特别的限定，可具有选自由直线、曲线及V型(阳光纹)组成的组中一种以上形状。
在一具体例中，对于狭缝的长度没有特别的限制，可以是1至20mm。此外，狭缝之间的距离可以为1至5mm。
在一具体例中，根据本发明的无细胞皮肤替代材料可以说成具有星形。
在一具体例中，本发明的无细胞皮肤替代材料的另一实施方式中，无细胞皮肤替代材料包含：圆形的基底部、以及从上述基底部的周围向外侧突出且沿基底部的周长方向设置在不同位置的三个以上突出部。
以上述基底部的中心为中心点，设置半径互不相同的两个以上虚拟圆形线，并以与上述虚拟圆形线的至少一部分相接的方式形成狭缝(slit)。
在一具体例中，虚拟圆形线可以有以基底部的中心为中心点的圆形网格结构(circular grating)。“网格结构”表示具有周期性结构或准周期性结构的花纹，圆形网格结构(circular grating)是指以中心点为基准，两个以上的圆形线条构成的花纹。这时，两个以上虚拟圆形线以相互隔开一定间隔的方式形成。
在一具体例中，每一个虚拟圆形线上可以形成多个狭缝，上述狭缝的形状及大小如前所述。
在一具体例中，与虚拟圆形线的周围相接的狭缝中心之间的距离为3至30mm，两个相邻的圆形线之间距离为1至5mm。在上述狭缝的长度以及狭缝之间的距离条件下，拉伸效果优异，死腔发生可能性减少，突出部在缝合时皮肤替代材料不发生撕裂。
在一具体例中，根据本发明无细胞皮肤替代材料的形状的其他方式如下：上述无细胞皮肤替代材料具有多边形的形状，上述多边形形状的周围上交替形成有比平角大的第一内角和比平角小的第二内角。这时，比平角小的第二内角是指突出部的顶点。从上述多边形形状的中心到形成第二内角的顶点的长度(x)可以是3到10厘米，从多边形形状的中心到形成第一内角的顶点的长度(y)可以是3到15厘米。
根据本发明，无细胞皮肤替代材料可用于包裹乳房重建用的植入物。因此，可以防止粘着及构筑球形等的副作用。
在一具体例中，乳房重建用植入物可以使用本领域常规使用的植入物。
在一具体例中，无细胞皮肤替代材料包裹乳房重建用的植入物，使用手术线将突出部固定(缝合)后，可以插入乳房重建部位。这时，可以使用手术线将无细胞皮肤替代材料的突出部，具体而言，将突出部的末端部固定的方式来进行缝合。
具体来说，在植入物的上部面覆盖无细胞皮肤替代材料的基底层，使突出部的末端聚集在植入物的背面，然后使用手术线将上述末端固定。
作为上述手术线，可以使用本领域常规使用的线，并没有特别限定，具体而言，可以使用聚葡糖酸酯(Polyglyconate)缝合线。
即，本发明可以提供用于乳房重建的移植材料，其包含：乳房重建用植入物；以及包裹上述乳房重建用植入物，其中，上述植入物的背面聚集了无细胞皮肤替代材料的突出部的末端，上述末端可以通过手术线固定。
本发明涉及无细胞皮肤替代材料的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤(A)，是将无细胞真皮置于温度维持在零下30至0℃的冷却板上的步骤；
步骤(B)，是在上述冷却板上加入无细胞真皮厚度的20至150％的水，并将上述无细胞真皮冷冻的步骤；
步骤(C)，使用切割机器将冷冻状态的上述无细胞真皮切割的步骤。
无细胞真皮，即无细胞皮肤替代材料是通过无细胞化技术从人或动物皮肤获得的真皮层基质。这样的无细胞真皮，可以使用市售的无细胞真皮产品，或者在皮肤组织中去除表皮层和细胞使用。
也就是说，本发明进一步包括从皮肤组织中去除表皮层和细胞，制造无细胞真皮的步骤(以下简称表皮层和细胞去除步骤)。
本发明中，皮肤组织可以是同种源性或异种源性的皮肤组织。这种同种源性是指人类，这种异种源性可以指非人类动物，即哺乳动物，如猪、牛和马等。
在本发明中，使用同种源性或异种源性的皮肤组织，按照本发明的制备方法可以制备无细胞皮肤替代材料。
在本发明中，可以在实施从皮肤组织去除表皮层及细胞之前，进一步对皮肤组织实施预处理步骤(以下称为预处理步骤)。
上述预处理步骤可包括以下步骤中一种以上步骤：清洗皮肤组织的步骤；使用刮刀(scrapper)去除附着在真皮上的筋膜组织、脂肪组织和其他异物的步骤；用剪刀和镊子去除多余的组织的步骤。
在一具体例中，在预处理步骤中，去除附着在真皮上的筋膜组织、脂肪组织和其他异物等，直到真皮可见。
在本发明中，表皮层及细胞去除步骤中可使用脱细胞溶液分离表皮层及脱细胞化。脱细胞化(decellularization)是指，从皮肤组织中除去除细胞外基质以外的其他细胞成分，例如细胞核、细胞膜和核酸等。
在一具体例中，脱细胞化可以使用脱细胞溶液进行，上述脱细胞溶液可以使用碱性溶液，具体而言，可以使用选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钙和氨水组成的组中的一个以上碱性溶液。本发明中，作为脱细胞溶液可使用氢氧化钠(NaOH)。现有技术中，使用表面活性剂或酶进行脱细胞。然而，当使用酶时，会对真皮本身造成损伤，如果酶残留并移植到体内时，对患者原有组织造成损伤，严重时还会引起免疫反应。此外，当使用表面活性剂时，需要进行清洗操作，以尽量减少残留的表面活性剂，而表面活性剂的残留可能会导致人体内的细胞和组织毒性。因此，在本发明中，脱细胞时使用脱细胞溶液来解决上述问题，并且，其还具有无细胞毒性的优点。
在一具体例中，脱细胞溶液的浓度为0.01至1M的范围，或者0.05至0.5M的范围。在上述浓度范围内将容易去除细胞。
此外，在一具体实例中，脱细胞化步骤可实施30分钟至12小时，或者，1小时至6小时。在上述时间范围内容易去除细胞。
在本发明中，步骤(A)是将无细胞真皮置于温度维持在零下30至0℃的冷却板上的步骤。
在一个具体例中，使冷却流体在冷却板附近流动，或者使冷却流体以接触冷却板的面的方式流动，从而使冷却板的温度维持在零下30至0℃或零下25至零下5℃。
在一具体例中，无细胞真皮置于冷却板上，可以维持平整的组织。
在发明中，步骤(B)是，在上述冷却板上添加无细胞真皮厚度的20至150％的水，并将上述无细胞真皮冷冻的步骤。
无细胞真皮作为生物物质，具有不坚硬、柔软的性质，因此很难被切割机的刀刃准确地切割。因此，可以使用冷冻干燥无细胞真皮后，用CNC机器切割的方法，但上述方法必须在零下60℃以下冷冻，在冷冻干燥过程中，无细胞真皮固有的胶原蛋白结构有可能被破坏，组织变得松散，在人体内很容易分解。另外，可能会发生脱水现象中出现的组织僵硬的问题。为了解决上述问题，本发明将无细胞真皮放在温度维持在零下30至0℃的冷却板上，并用加水的方法冷冻水合态的无细胞真皮。因此，可以使无细胞真皮具有坚硬的性质后，用切割机切割。
特别是，在本发明中，使用水冷冻无细胞真皮，因此无需使用负压等额外的手段，也能够将无细胞真皮平整地维持在冷却板上，此外，具有能够在零下30至0℃下切削的优点。
在一具体例中，可以加入无细胞真皮厚度的20至150％，或者50至100％的水。在上述含量范围内冷冻无细胞真皮，无细胞真皮更坚固，无细胞真皮周边的水冻住，从而切割机器的刀片在切割无细胞真皮期间不发生移动，可以按照所需的形状以及大小切割无细胞真皮。
在一具体例中，对无细胞真皮实施1至6小时的冷冻。
在本发明中，步骤(C)为使用切割机器将冷冻状态的无细胞真皮切割的步骤。
在一具体例中，切割机器是具有0.1至5mm直径的圆形刀片的CNC机器。
在本发明中，按照通过设计程序设定的形状及大小切割无细胞真皮。这些设计程序可以是CAD程序。
在一具体例中，无细胞真皮作为包裹乳房重建用植入物的用途使用时，设计无细胞真皮的形状及大小，使得无细胞真皮能够准确地盖住乳房重建用植入物，且不发生脱离，可以转换成CAD程序使得上述设计在CNC机器中驱动。
此外，本发明涉及一种用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(a)，从皮肤组织中去除表皮层及细胞制备无细胞真皮的步骤；
步骤(b)，将上述无细胞真皮置于温度维持在零下30至0℃的冷却板上的步骤；
步骤(c)，在上述冷却板上加入无细胞真皮厚度的20至150％的水，并将上述无细胞真皮冷冻的步骤；
步骤(d)，通过设计程序设定能够包裹乳房重建用植入物的无细胞真皮的形状及大小的步骤；
步骤(e)，使用切割机器，按照通过设计程序设定的形状及大小，切割上述冷冻状态的无细胞真皮的步骤。
本发明实施例中，使用根据本发明制作的无细胞皮肤替代材料包裹乳房重建用植入物，使用手术线固定。而且，通过这一发明，确认到无细胞皮肤替代材料可以简单地用于包裹乳房重建用的植入物。
在本发明中，步骤(a)、步骤(b)、步骤(c)与前述的表皮层及细胞除去步骤、(A)及(B)相同。
在本发明中，步骤(d)是通过设计程序设定能够包裹乳房重建用植入物的无细胞真皮的形状及大小的步骤。这种设计程序可以是CAD程序。
在一具体例中，无细胞真皮作为包裹乳房重建用植入物的用途使用时，设计无细胞真皮的形状及大小，使得无细胞真皮能够准确地盖住乳房重建用植入物，且不发生脱离，可以转换成CAD程序使得上述设计在CNC机器中驱动。
在一具体例中，考虑到乳房重建用植入物的体积为300到600cc，本发明的无细胞真皮的大小可以进行设计，使其直径为5到30厘米。具体来说，可以在无细胞真皮的表面加入1到20mm的一定间隔的狭缝，消除了死腔发生的可能性，设计面积增加20到100％。
在一具体例中，用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料的制备方法，包括：圆形的基底部；以及从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部。另外，在本发明的无细胞皮肤替代材料中，上述基底部和突出部中至少有一个上，以上述基底部的中心点为基准，多个狭缝(slit)可以沿基底部的周长方向径向形成，上述狭缝具有始点和终点，从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接了狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60°至120°。
本发明中，步骤(e)使用切割机器，按照通过设计程序设定的形状及大小，切割上述冷冻状态的无细胞真皮的步骤。
在一具体例中，将无细胞真皮置于温度维持在零下30至0℃的冷却板上冷却1至6小时，使用CNC圆形刀片按照设计程序设定的形状及大小切割上述无细胞真皮。切割的方向可以是从最外廓开始沿顺时针或逆时针方向开始切割，并向中央切割。或者，可以使用从中央开始切割到外廓的方法。
在本发明中，使用制备的无细胞皮肤替代材料盖住乳房重建用植入物并包裹后，进一步实施使用手术线固定的步骤。
在一具体例中，无细胞皮肤替代材料包裹乳房重建用的植入物，使用手术线将突出部固定(缝合)后，可以插入乳房重建部位。这时，可以使用手术线将无细胞真皮的突出部，具体而言，将末端固定的方式。
在一个具体例子中，将能够充分包裹300到600cc大小的乳房重建用植入物的无细胞皮肤替代材料放在植入物中央，拉伸到真皮的狭缝开口的程度，并牵拉无细胞皮肤替代材料，使得皮肤替代材料的突出部的末端(星形角)在植入物后面聚集。将被拉伸的无细胞皮肤替代材料的末端使用手术线相互连接，在插入患者乳房的过程中，可以防止无细胞真皮脱离上述植入物的可能性，并有助于插入后维持形状。
以下，通过实施例更具体地说明本发明。但是，本发明的范围不限定于以下实施例，本领域的技术人员应该理解在不超过权利要求记载事项所导出的技术思想的范围内，可进行多种变形、修改或者应用。
本发明的实施方式
实施例
实施例1.无细胞皮肤替代材料(无细胞真皮)的制造
(1)皮肤预处理过程
准备皮肤组织(为了非营利为目的的患者治疗而从组织库中受捐的身体中采集)。
将清洗完的皮肤组织放在无菌台上，使用消毒刮刀去除附着在真皮上的筋膜组织、脂肪组织和其他异物等，直到真皮可见。使用消毒刮刀尽可能去除残留在真皮层的脂肪，并使用消毒剪刀和镊子去除剩余的不必要组织。使用无菌蒸馏水清洗数次。
(2)表皮层及细胞去除过程
作为去除表皮层及细胞的脱细胞溶液，使用0.05至0.5M NaOH溶液。
将已去除脂肪的皮肤组织放入NaOH溶液中，在室温下搅拌1至6小时。取出搅拌结束的皮肤组织，用刮刀去除表皮和碎屑(debris)等。用蒸馏水将去除表皮和细胞的皮肤组织洗涤10次，加入蒸馏水在室温下以150rpm搅拌1至6小时(制造无细胞皮肤替代材料)。
实验例1.确认去除表皮层和细胞后是否有细胞存在及组织损伤
确认了在实施例1的(2)中表皮层及细胞去除过程制造的无细胞真皮中是否存在细胞，并对DNA进行定量。
首先，分别用免疫组织化学染色法和DAPI染色法对表皮和细胞核进行染色，以确认无细胞真皮中是否存在细胞。
具体而言，为了进行免疫组织化学染色，用石蜡块(Paraffin block)将无细胞真皮制成载玻片。从制备的载玻片上除去石蜡后，进行抗原修复(antigen retrivel)，依次附着一级和二级抗原，并用光学显微镜进行确认。
此外，用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色细胞核，以确定细胞的存在。
图2示出分别用免疫组织化学染色法和DAPI染色法对表皮和细胞核进行染色后用光学显微镜和荧光显微镜观察的结果，以确认脱细胞溶液处理后的皮肤组织上是否存在表皮及细胞。
在皮肤原材料(Raw skin)中，表皮被染成棕色，细胞核被染成蓝色。如上图2所示，可以看出皮肤原材料(Raw skin)中表达了大量的蓝色DAPI。相反，可以看出，当细胞被去除时，在用脱细胞溶液处理的皮肤组织(NaOH)中很少看到蓝色表达。换言之，经脱细胞溶液处理后，发现原皮肤材料(Raw skin)中的表皮和细胞已被去除。
另一方面，使用SEM拍摄通过实施例1的(2)中表皮层及细胞去除过程制备的无细胞真皮，确认了脱细胞溶液处理后是否发生胶原蛋白纤维的变形或损伤。
如图3所示，如皮肤原材料(Raw skin)，经过脱细胞处理后的皮肤组织(NaOH)中也未观察到组织的变形或损伤。
同时，为了定量DNA，将无细胞真皮切细。将上述切细的真皮用蛋白分解酶(protease K)处理，在56℃加热一夜使其完全溶解，并用等量的苯酚(phenol)-氯仿(chloroform)处理。在4℃下离心分离后,收集上清液，将上清液的1/10体积的乙酸钠和100％乙醇混合并在-20℃下储存30分钟。然后用离心分离生产DNA颗粒(pellet)，丢弃上清液后，添加70％乙醇，进一步离心分离后洗涤DNA颗粒以获得高纯度DNA。在所有乙醇自然干燥后，将其溶解在蒸馏水中，并使用纳米滴(Nanodrop)对DNA进行定量。
图4显示从无细胞真皮中提取DNA进行定量的结果。
如图4所示，可以看出，与皮肤原材料(Raw skin)相比，脱细胞溶液处理后的无细胞真皮(NaOH处理后ADM)中的DNA数量显著减少。换言之，可以确认到细胞在脱细胞溶液处理后已经从皮肤上被移除。
实施例2.能够盖住并固定乳房重建用植入物的无细胞皮肤替代材料的制备
(1)CAD图制作过程
通过插图过程，设计了可以覆盖乳房重建用植入物的方案。首先，设计制作时，希望在手术现场可以减少操作时间，使用最少的无细胞皮肤替代材料，最大限度地提高效率。为此，以覆盖乳房重建用植入物的大小为单位，用CNC机器切割狭缝和棱角，经设计后的无细胞皮肤替代材料，其面积能够增加20～100％。
图5表示，利用通过本发明开发的具有外观和形状的无细胞皮肤替代材料，包裹乳房重建用植入物的技术插图。
当具有如图5所示的设计时，在手术现场可以减少操作时间，并且可以使用最少的无细胞皮肤替代材料，因此可以最大限度地提高效率。
另外，在本实施例中，以图5为基础，制作CAD图纸(图6)来示出能够覆盖和缝合乳房重建用无细胞皮肤替代材料的形状。
考虑到韩国国内外乳房重建用植入物的体积为300到600cc，CNC机器输出的无细胞皮肤替代材料可以制作成直径在5到25厘米范围内。另外，由于狭缝会使面积增加，所以完全不会受到植入物的大小的影响。
(2)使用CNC机器的无细胞皮肤替代材料的切割过程
实施例1中制造的无细胞皮肤替代材料是柔软性和张力高的生物物质，具有不坚硬、柔软、坚韧的性质。因此，CNC机器的刀刃很难将无细胞皮肤替代材料切割成裁剪范围。为了解决这些问题，使用了零下5至零下25℃的冷却板(P200525-HS-100)，如图7所示。
在上述冷却板上放上实施例1中制造的无细胞皮肤替代材料，用无细胞皮肤替代材料厚度的100％的水填充并冷冻。
图8表示冷冻的无细胞皮肤替代材料，在无细胞皮肤替代再冷冻的状态下，CNC机器的刀刃不仅可以切割无细胞皮肤替代材料，冷冻的水固定无细胞皮肤替代材料，所以无细胞皮肤替代材料不会晃动，可以切割成裁剪形状。
其次，使用CNC机器(协成Dynamix株式会社，M4D-K)，按照(1)制作的CAD图纸，切割无细胞皮肤替代材料(图9)。
图10是根据CAD图纸切割的无细胞皮肤替代材料。
上述无细胞皮肤替代材料可用于重建乳房。
(3)覆盖和固定乳房重建用植入物的过程
乳房重建用的植入物为了迎合患者原来的乳房大小，具有300到600cc的大小。像这样，为了包裹各种大小的乳房重建用植入物，无细胞皮肤替代材料制成直径在5～25cm范围内。另外，在无细胞皮肤替代材料的表面加入1到20毫米的一定间隔的光线纹狭缝，使其容易扩大，并没有发生死腔，减少了血清肿的副作用。
具体来说，在乳房重建用植入物上盖上(2)制作的无细胞皮肤替代材料。如果在乳房重建用植入物中，将乳头位置的一侧称为上部面，将患者肋骨附近的一侧称为背面，则在上部面盖上皮肤替代材料，翻到背面，让无细胞皮肤替代材料的突出部分的末端聚集在一起。
图11是将无细胞皮肤替代材料包裹着乳房重建用植入物的上部面的样子，图12是在乳房重建用植入物的背面，无细胞皮肤替代材料的突出部的末端被吸收性手术线，即聚丙烯缝合线Maxon(Covidien公司)手术线固定的照片。
实验例2.根据冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料的切削评价
实施例2的(2)中，评价了关于冷冻工艺执行与否条件下的CNC切削性能。
进行冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料是指如实施例2的(2)一样，在冷却板上放置无细胞皮肤替代材料，加入水，在1到6小时内进行冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料，未实施冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料是指未实施上述冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料。
图13是用CNC机器切削进行冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料及未实施冷冻工艺的无细胞皮肤替代材料的图片。
如上述图13所示，如果不按照本发明进行冷冻工艺，组织不固定，周围组织被牵拉，组织被推挤而无法切割(图13a)。相反，在进行冷冻工艺的情况下，随着水的冷冻，组织得以固定，因此可以确认可以按照自己想要的模样进行切削(图13b)。
工业利用性
本发明可以无需使用蛋白质分解酶及表面活性剂，通过表皮层去除及无细胞化工艺制造无细胞皮肤替代材料。
无细胞皮肤替代材料是通过设计程序裁剪成能够包裹乳房重建用植入物的适当大小和形状后，再用CNC机器切割使用，可以减少乳房重建手术时间，缝合后没有死腔，会减少血清肿(seroma)的发生。从而可以降低手术副作用。
Claims (22)
1.一种无细胞皮肤替代材料，其包含：
圆形的基底部；以及
从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部，
在上述基底部和突出部中的至少一个上，以上述基底部的中心点为基准，沿基底部的周长方向径向形成多个狭缝，
上述狭缝具有始点和终点，
从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60°至120°。
2.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
通过从皮肤组织中去除表皮层及细胞的步骤制备无细胞皮肤替代材料。
3.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
基底部的半径为3cm至10cm的范围。
4.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
突出部的数量为4至12个。
5.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
在基底部的周长上从任意两个点开始的线在上述基底部的外侧连接形成一个突出部的面；
除了上述任意两个点之外，上述一个突出部与其他突出部不发生交叉。
6.根据权利要求5所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
突出部沿突出方向延长时面积变小。
7.根据权利要求5所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
突出部为从基底部的周长上任意两个点开始的两条直线相会形成的三角形形状。
8.根据权利要求5所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
基底部的中心点到突出部的末端之间的长度为3cm至15cm。
9.根据权利要求5所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
形成一个突出部的基底部周长上任意两个点和基底部的中心点形成虚拟三角形；
在上述虚拟三角形内，从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线与连接狭缝的始点和终点的虚拟第二线相垂直。
10.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，所形成的狭缝为100至400个。
11.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，狭缝具有选自由直线、曲线及V型组成的组中一种以上的形状。
12.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
狭缝的长度为1mm至20mm。
13.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
无细胞皮肤替代材料包含：圆形的基底部以及至少三个突出部，所述突出部从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置，
以上述基底部的中心为中心点，设置半径互不相同的两个以上的虚拟圆形线，并以与上述虚拟圆形线的至少一部分相接的方式形成狭缝。
14.根据权利要求1所述的无细胞皮肤替代材料，其特征在于，
无细胞皮肤替代材料用于乳房重建，
使用上述无细胞皮肤替代材料包裹乳房重建用植入物之后，用手术线固定突出部后使用。
15.一种无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将无细胞真皮置于温度维持在零下30℃至0℃的冷却板上的步骤；
在上述冷却板上添加无细胞真皮厚度的20％至150％的水，并将上述无细胞真皮冷冻的步骤；
使用切割机器将冷冻状态的上述无细胞真皮切割的步骤。
16.根据权利要求15所述的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，
还包括通过从皮肤组织中去除表皮层及细胞来制备无细胞真皮的步骤。
17.根据权利要求16所述的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，
使用脱细胞溶液从皮肤组织中去除表皮层及细胞，
脱细胞溶液使用选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钙和氨水组成的组中的一个以上。
18.根据权利要求15所述的用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，
无细胞真皮的冷冻实施1至6小时。
19.根据权利要求15所述的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，
使用切割机器将冷冻状态的无细胞真皮切割的步骤中，按照通过设计程序设定的形状及大小切割上述无细胞真皮。
20.根据权利要求15所述的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于：
切割机器是具有0.1至5mm直径的圆形刀片的CNC机器。
21.一种用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
从皮肤组织中去除表皮层及细胞来制备无细胞真皮的步骤；
将上述无细胞真皮置于温度维持在零下30℃至0℃的冷却板上的步骤；
在上述冷却板上添加无细胞真皮厚度的20％至150％的水，并将上述无细胞真皮冷冻的步骤；
通过设计程序设定能够包裹乳房重建用植入物的无细胞真皮的形状及大小的步骤；
使用切割机器，按照通过设计程序设定的形状及大小切割上述冷冻状态的无细胞真皮的步骤，
通过设计程序设定的无细胞皮肤替代材料的形状为，包含：
圆形的基底部；以及
从上述基底部的周围向外侧突出，沿基底部的周长方向设置在不同位置的至少三个突出部，
在上述基底部和突出部中的至少一个上，以上述基底部的中心点为基准，沿基底部的周长方向径向形成多个狭缝，
上述狭缝具有始点和终点，
从上述基底部的中心点延长到狭缝的中点的虚拟第一线和连接狭缝的始点和终点的虚拟第二线之间的角度为60°至120°。
22.根据权利要求21所述的用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料的制备方法，其特征在于，还包括：将用于乳房重建的无细胞皮肤替代材料盖住乳房重建用植入物，并包裹的步骤。
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