CN115177593A - 一种谷氨酰胺颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种谷氨酰胺颗粒剂及其制备方法。所述谷氨酰胺颗粒剂由谷氨酰胺、粘合剂、润滑剂及助流剂组成，颗粒剂中各组分的质量百分比含量为谷氨酰胺70％‑85％、粘合剂10‑30％、润滑剂1‑2％、助流剂1‑2％。所述制备方法包括以下步骤：(1)过筛；(2)混合；(3)干法制粒；(4)筛分。该发明具有处方简单，溶解迅速，稳定性好，制备过程简便，易操作，省时节能，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种谷氨酰胺颗粒剂及其制备方法。
背景技术
谷氨酰胺为白色结晶或结晶性粉末，能溶于水，在溶液中不稳定，在醇、碱或热水中易分解成谷氨醇或丙酯化为吡咯羧醇。谷氨酰胺是蛋白质合成中的编码氨基酸，哺乳动物非必需氨基酸，在体内可以由葡萄糖转变而来。临床上谷氨酰胺可用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎及胃酸过多，也用于改善脑功能。另外，谷氨酰胺虽然不是必需氨基酸，它在人体内可由谷氨酸、缬氨酸、异亮氨酸合成，但在疾病、营养状态不佳或高强度运动等应激状态下，机体对谷氨酰胺的需求量增加，以致自身合成不能满足需要，需从体外补充满足体内需求。
胃病是临床常见消化道疾病，主要可分为急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡等，其中胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胃炎三种疾病占了胃病患者总数的90％以上，据世卫组织统计，胃病的发病率高达80％，2018年，我国胃病发病率高达1.2亿，胃病已经成为中国人的大问题。
该药目前已有胶囊剂及颗粒剂先后上市，颗粒剂是临床上较常用的一种剂型，工艺简单，服用方便。经检索相关资料，目前谷氨酰胺颗粒采用的制备方法为糊精配成溶液后做粘合剂，湿法制粒、烘箱干燥。产品制备后，有关物质已明显增加，放置一段时间后，仍有增长趋势。
据报道(发酵科技通讯第47卷第2期)，谷氨酰胺原料在高温、高湿条件下易降解，颜色变黄。
湿法制粒、烘箱干燥是指药物在湿法制粒机内加入一定量粘合剂水溶液，制软材或直接制粒，在烘箱中60℃以上干燥几个小时，对湿热不稳定的药物，在湿热条件下很易降解。谷氨酰胺颗粒在湿热条件下，有关物质会增加，颜色加深。若采用湿法制粒流化床干燥或流化床一步制粒，干燥时间虽然相对较短，但由于颗粒之间相互碰撞，颗粒很容易破碎，细分过多。另外，湿法制粒，颗粒干燥后水分一般在2％左右，长期放置后有关物质也会相应增加。
干法制粒是采用干法制粒机，将物料直接压制成片状，整粒后制成颗粒，这样可避免湿热制备过程，但由于谷氨酰胺原料为无色针状结晶性粉末，可压性及流动性均较差，需采用适宜的粘合剂增加其粘性以制成颗粒。通常粘合剂的粘性在固体状态要比溶液状态低，因此，采用一般的粘合剂制备的颗粒通常易碎，且细分较多，筛分后产品收率低。如采用常用的粘合剂聚维酮K-30、羟丙甲纤维素E50作为该产品中干法制粒的粘合剂，即使用量达到谷氨酰胺的40％，颗粒中的细粉比例也较大。采用粘性较强的羧甲基纤维素钠制粒，低粘度的(分子量90500-395000)制备的颗粒细粉仍较多，高粘度的(分子量725000)的羧甲基纤维素钠可明显改善谷氨酰胺可压性，但添加量也较大，使用量达到谷氨酰胺的30％，产品的成本明显增加。
因此研究开发一种适宜的谷氨酰胺颗粒及其制备方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺颗粒及制备方法。该谷氨酰胺颗粒处方简单，稳定性好，该制备方法过程简便、易操作，省时节能，适合工业化大生产，制备得到的颗粒粒度分布均匀，硬度适宜，流动性好，分装过程装量差异小，产品放置后质量稳定。
本发明的目的是这样实现的：
一种谷氨酰胺颗粒，由下述质量百分含量的原料组成：谷氨酰胺70％-85％、粘合剂10-30％、润滑剂1-2％、助流剂1-3％。
优选的，所述谷氨酰胺颗粒，由下述质量百分含量的原料组成：谷氨酰胺75％-80％、粘合剂15-25％、润滑剂1-2％、助流剂1-3％。
本发明中，所述的粘合剂为高粘度羧甲基纤维素钠与共聚维酮的组合物，所述高粘度羧甲基纤维素钠与共聚维酮的质量比为2:1—4:1，优选3:1—4:1。
所述的高粘度羧甲基纤维素钠，其分子量为725000，质量分数为1％的水溶液的粘度可为1500-2500mPa.s；所述的共聚维酮的规格为S-630。
所述的润滑剂为亲水性硬脂富马酸钠；所述的助流剂为二氧化硅。
本发明还提供了上述谷氨酰胺颗粒的制备方法。
本发明所提供的谷氨酰胺颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)过筛：将谷氨酰胺过筛备用；
(2)混合：按比例称取所述谷氨酰胺，加入所述粘合剂混合，混合均匀后再加入所述润滑剂、助流剂，混合；
(3)制粒：将混合好的物料用干法制粒机制粒；
(4)筛分：将制备好的颗粒筛分。
上述方法步骤(1)和(4)中，所述过筛的目数为80目；所述筛分目数为10目和60目，收集10目筛下、60目筛上的颗粒。
上述方法步骤(2)中，加入所述粘合剂混合的混合时间为10-15分钟，转数12-15转/分钟。
上述方法步骤(2)中，加入所述润滑剂、助流剂混合的混合时间为2-3分钟。
上述方法步骤(3)中，所述制粒参数为：滚轮压力：10-30kN，轧轮速度：5-10rpm，进料螺杆速度：20-30rpm，整粒速度：50-80rpm。
本发明的要点在于一种谷氨酰胺颗粒及其制备方法，其原理是联合使用高粘度的羧甲基纤维素钠与共聚维酮进行干法制粒。
羧甲基纤维素钠为常用的粘合剂，分子量90500-725000，随着分子量的增加，粘度增大；
共聚维酮，该物质是60:40的乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物，比乙烯吡咯烷酮具有更低的玻璃化温度，更具亲和性及更低的吸湿性。
羧甲基纤维素钠与共聚维酮联合使用，具有协同的增塑作用，物料的可压性明显增加。谷氨酰胺与其混合后采用干法制粒机可直接制粒，避免了谷氨酰胺在湿热状态下降解的问题，同时也解决了干法制粒颗粒易碎、细粉多的问题。干法制粒的优点还包括生产车间占地面积小，可大批量连续生产，适用于对湿热敏感的药物颗粒的制备。
该产品采用干法制粒工艺后，缩短了工时，节省了能源，增加了产品稳定性，提高了产品质量，在水中溶解迅速，使用方便。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例一
表1采用单种粘合剂的处方
制备方法：
(1)过筛：将谷氨酰胺过80目筛备用。
(2)混合：称取处方量谷氨酰胺，加入处方量的粘合剂于混合机中，混合10分钟，15转/分钟，混合均匀后再加入硬脂富马酸钠、二氧化硅，混合2分钟。
(3)制粒：将混合好的物料干法制粒机制粒，所述制粒参数为：滚轮压力：20kN，轧轮速度：8rpm，进料螺杆速度：25rpm，整粒速度：60rpm。
(4)筛分：将制备好的颗粒用振荡筛筛分，选用10目筛下、60目筛上颗粒。
实施例二
表2采用两种粘合剂的处方
制备方法：
(1)过筛：将谷氨酰胺过80目筛备用。
(2)混合：称取处方量谷氨酰胺，加入处方量羧甲基纤维素钠、共聚维酮于混合机中，混合10分钟，15转/分钟，混合均匀后再加入硬脂富马酸钠、二氧化硅，混合2分钟。
(3)制粒：将混合好的物料干法制粒机制粒，所述制粒参数为：滚轮压力：20kN，轧轮速度：8rpm，进料螺杆速度：25rpm，整粒速度：60rpm。
(4)筛分：将制备好的颗粒用振荡筛筛分，选用10目筛下、60目筛上颗粒。
针对以上处方的检测结果如下：
1、颗粒粒度及溶解性
中国药典颗粒剂要求，不能通过一号筛(10目)与能通过五号筛(80目)的颗粒总和不得超过15％。实验对不同处方的样品进行了检测(检测的颗粒为没有通过筛分处理的)，同时根据使用说明检测在温水中溶解时间，结果见表3。
表3不同处方的粒度及溶解时间测定结果
注：处方9为湿法制粒、烘箱干燥工艺。湿法制粒处方为谷氨酰胺+10％糊精水溶液。制备工艺为湿法制粒机内加入10％糊精水溶液制软材，摇摆制粒机制粒，60-70度烘箱干燥3-4小时(水分控制2％以下)，整粒、筛分、包装。
实验结果显示：处方1-2，单独使用聚维酮(K-30)、羟丙甲纤维素(E50)，粘合剂的用量为28％，制备的颗粒细分较多；羧甲基纤维素钠(分子量为725000)、共聚维酮(S-630)，粘合剂的用量为23％，细粉量虽有所改善，但应较多；处方5-8，联合使用两种粘合剂，用量为12.7％-22.4％，比单独使用具有更好的粘合作用；处方8，联合用量12.7％，细粉量相对减少；处方5-7，联合用量为16.3％-22.4％，各项指标均较理想，因此，联合用量在15％以上适合谷氨酰胺干法直接制粒的要求。
2、颗粒稳定性
中国药典谷氨酰胺颗粒剂质量标准中含量及有关物质规定如下：
含量：本品含谷氨酰胺应为标示量的90.0％-110.0％。
有关物质：供试品溶液色谱图中，除辅料峰外，如有与对照品溶液色谱图中焦谷氨酸峰和谷氨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法分别以峰面积计算，含焦谷氨酸峰和谷氨酸均不得过0.5％；其他单个杂质以对照品溶液色谱图中谷氨酰胺峰面积计算，不得过0.5％，其他杂质之和不得过1.0％，小于对照品溶液中谷氨酰胺峰面积0.1倍的峰忽略不计。
实验对干法制粒处方6及湿法制粒处方9进行了稳定性考察，结果见表4。
表4处方6及处方9长期稳定性结果(25℃±2℃；60％RH±5％RH)
结论：采用干法制粒工艺，产品各项指标均符合质量标准要求，产品稳定性明显好于湿法制粒。
Claims (10)
1.一种谷氨酰胺颗粒，由下述质量百分含量的原料组成：谷氨酰胺70％-85％、粘合剂10-30％、润滑剂1-2％、助流剂1-3％；
所述的粘合剂为高粘度羧甲基纤维素钠与共聚维酮的组合物。
2.根据权利要求1所述的谷氨酰胺颗粒，其特征在于：所述谷氨酰胺颗粒，由下述质量百分含量的原料组成：谷氨酰胺75％-80％、粘合剂15-25％、润滑剂1-2％、助流剂1-2％。
3.根据权利要求1或2所述的谷氨酰胺颗粒，其特征在于：所述的粘合剂中，所述高粘度羧甲基纤维素钠与共聚维酮的质量比为2:1—4:1，优选3:1—4:1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的谷氨酰胺颗粒，其特征在于：
所述的高粘度羧甲基纤维素钠，其分子量为725000，质量分数为1％的水溶液的粘度为1500-2500mPa.s；所述的共聚维酮的规格为S-630。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的谷氨酰胺颗粒，其特征在于：所述的润滑剂为亲水性硬脂富马酸钠。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的谷氨酰胺颗粒，其特征在于：所述的助流剂为二氧化硅。
7.权利要求1-6中任一项所述的谷氨酰胺颗粒的制备方法，包括下述步骤：
(1)过筛：将谷氨酰胺过筛备用；
(2)混合：按比例称取所述谷氨酰胺，加入所述粘合剂混合，混合均匀后再加入所述润滑剂、助流剂，混合；
(3)制粒：将混合好的物料用干法制粒机制粒；
(4)筛分：将制备好的颗粒筛分。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述过筛的目数为80目。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加入所述粘合剂混合的混合时间为10-15分钟，转数12-15转/分钟；
所述步骤(2)中，加入所述润滑剂、助流剂混合的混合时间为2-3分钟；
所述步骤(3)中，所述制粒参数为：滚轮压力：10-30kN，轧轮速度：5-10rpm，进料螺杆速度：20-30rpm，整粒速度：50-80rpm。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述筛分目数为10目和60目，收集10目筛下、60目筛上的颗粒。
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