CN115176002A - 用于神经保护的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与轴突变性相关的神经变性和神经退行性疾病的组合物和方法。与轴突变性相关的神经变性和神经退行性疾病用包含SARM1抑制剂诸如SARM1反义寡核苷酸的疗法进行治疗。

Description

用于神经保护的方法和组合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月26日提交的美国临时申请号62/940,437的权益，其通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子提交并在此以其整体并入的序列表。2020年11月23日创建的ASCII拷贝被命名为2012800-0042_SL.txt，并且大小为652,394个字节。
背景
轴突变性是几种神经病症(包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病)的标志 (Gerdts等人, Science, 2015, 348:453-457，通过引用以其整体并入本文)。神经退行性疾病和损伤对患者和看护者都是毁灭性的。与这些疾病相关的成本目前仅在美国每年就超过几千亿美元。由于这些疾病和病症中的许多的发病率随年龄增长，它们的发病率随人口统计数据变化而迅速增长。
发明概述
本发明至少部分基于以下见解：在轴突损伤后，含不育α和TIR基序1 (SterileAlpha and TIR motif-containing 1, SARM1)充当轴突变性通路中的核心执行者(central executioner)。本发明尤其提供以下认识：抑制SARM1的反义寡核苷酸特别有益于预防轴突变性。
在一个方面，本公开提供了反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-2412的序列。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
在另一个方面，本公开包括药物组合物，其包含本公开的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开包括用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
在另一个方面，本公开包括以下方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
在一些实施方案中，编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-2412的序列。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
在一些实施方案中，施用反义寡核苷酸降低受试者中SARM1 mRNA的水平。在一些实施方案中，施用反义寡核苷酸降低受试者中SARM1蛋白的水平。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病，或病症或与神经变性相关的疾病。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。在一些实施方案中，全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。在一些实施方案中，疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。在一些实施方案中，机械损伤包括压迫或挤压损伤(entrapmentinjury)或压力损伤。在一些实施方案中，压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。在一些实施方案中，压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。在一些实施方案中，化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀(auristatin)。在一些实施方案中，埃博霉素是伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(bortezomib)。在一些实施方案中，基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在一些实施方案中，澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病(Lou Gehrig'sdisease))、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(Huntington's disease，HD)、老年性痴呆、匹克氏病(Pick's disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、胡尔勒氏综合征(Hurlersyndrome)、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病(Alexander's disease)、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease)、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病(Niemann-Pick disease)、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹(Bell'spalsy)、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病(Pelizaeus Merzbacher disease)、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病(Krabbe's disease))、巴森-柯伦茨威格综合征(Bassen-Kornzweig syndrome)、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病(French settlement disease)、施-洛二氏病(Strumpell-Lorrain disease)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调(Friedrich's ataxia)或脊髓损伤。
在一些实施方案中，CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。在一些实施方案中，视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(Leber congenital amaurosis，LCA)、莱伯遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变(Kjer's optic neuropathy)、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。在一些实施方案中，创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。在一些实施方案中，CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。在一些实施方案中，局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。在一些实施方案中，创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。在一些实施方案中，病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎(La Crosse encephalitis)、布尼亚病毒性脑炎(Bunyavirusencephalitis)、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。在一些实施方案中，发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。在一些实施方案中，神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。在一些实施方案中，参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。在一些实施方案中，神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突中的组成型NAD+水平；受试者的神经元和/或轴突中的组成型cADPR水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
附图简述
从以下结合附图对说明性实施例进行的详细描述，将更充分地理解本发明的前述和其他特征和优点。应理解的是，本发明不限于附图中显示的实施方案的精确安排和手段。
图1显示与人SARM1 mRNA互补的反义寡核苷酸的图。
图2显示举例说明在用SARM1反义寡核苷酸转染后细胞中SARM1基因表达的平均倍数变化的图。
图3显示举例说明在用SARM1反义寡核苷酸转染后细胞中SARM1基因表达的平均倍数变化的图。
图4显示举例说明在用靶向SARM1转录物的反义寡核苷酸转染后在人诱导的多能干细胞(IPSC)衍生的运动神经元中相对SARM1 mRNA表达的图。
图5显示举例说明通过自由摄取(即在没有脂质载体的情况下)来递送靶向SARM1转录物的反义寡核苷酸后在人诱导的多能干细胞(IPSC)衍生的运动神经元中相对SARM1mRNA表达的图。
图6显示举例说明通过自由摄取(即在没有脂质载体的情况下)来递送靶向SARM1转录物的反义寡核苷酸后2天和6天在人诱导的多能干细胞(IPSC)衍生的运动神经元中相对SARM1 mRNA表达的图。
图7显示举例说明在使用自由摄取递送来处理的人iPSC衍生的运动神经元中，SARM1反义寡核苷酸防止轴突切断后的轴突变性的图。
定义
结合: 应理解的是，如本文所用的术语“结合”通常是指两个或更多个实体之间或其间的缔合(例如非共价或共价缔合)。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及经由与一个或多个中间实体物理接触的物理相互作用。通常可在各种环境中的任一种中评价两个或更多个实体之间的结合 - 包括其中孤立地或在更复杂系统的背景中(例如在与载体实体共价缔合或以其他方式缔合的同时和/或在生物系统或细胞中)研究相互作用的实体或部分。
生物样品: 如本文所用的术语“生物样品”通常是指获得自或源自如本文所述的相关生物来源(例如组织或生物体或细胞培养物)的样品。在一些实施方案中，目标来源包括生物体，诸如动物或人类。在一些实施方案中，生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包括骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；自由浮动核酸；痰；唾液；尿；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴液；妇科液；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗液或灌洗液，如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓标本；组织活检标本；手术标本；其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包含获得自个体的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是或包括来自从其获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的手段直接获得自目标来源的“初始样品”。例如，在一些实施方案中，初始生物样品通过选自活检(例如细针抽吸或组织活检)、外科手术、体液收集(例如血液、淋巴液、粪便等)等的方法获得。在一些实施方案中，如从上下文中清楚可见，术语“样品”是指通过处理(例如通过除去其一种或多种组分和/或通过将一种或多种试剂添加至其中)初始样品获得的制品。例如，使用半透膜过滤。这种“处理的样品”可包含例如从样品中提取或通过对初始样品进行诸如mRNA的扩增或逆转录、分离和/或纯化某些组分等技术而获得的核酸或蛋白。
生物标志物: 术语“生物标志物”在本文中用于指其存在、水平、程度、类型和/或形式与目标特定生物事件或状态相关联使得其被视为该事件或状态的“标志物”的实体、事件或特征。仅举几例，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括特定疾病状态或特定疾病、病症或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括特定疾病或治疗结果或其可能性的标志物。因此，对于相关生物事件或目标状态，在一些实施方案中，生物标志物是预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是预后性的，在一些实施方案中，生物标志物是诊断性的。生物标志物可以是或包括任何化学种类的实体，并且可以是或包括实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如金属或离子)，或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，生物标志物在细胞外检测(例如分泌或以其他方式在细胞外生成或存在，例如在体液诸如血液、尿、泪液、唾液、脑脊液等中。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括遗传或表观遗传特征。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括基因表达特征。
在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括神经变性的标志物，或神经退行性疾病、病症或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括神经变性、治疗结果或其可能性的标志物。因此，对于神经退行性疾病、病症或病况，在一些实施方案中，生物标志物是预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是预后性的，且在一些实施方案中，生物标志物是诊断性的。在一些实施方案中，可通过脑脊髓液(CSF)、血浆和/或血清检测生物标志物水平的变化。在一些实施方案中，生物标志物可以是通过医学成像技术(包括但不限于核磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和/或计算机断层扫描(CT))产生的可检测信号。在一些实施方案中，生物标志物可以是电生理特性的可检测变化。
在一些实施方案中，可例如通过检测来自受试者的体液，包括但不限于脑脊髓液、血液、血清和/或血浆中含有的神经丝轻链蛋白(NF-L)和/或神经丝重链蛋白(NF-H)浓度的升高和/或降低来评价神经变性。在一些实施方案中，可经由用突触囊泡糖蛋白2a (SV2A)配体的正电子发射断层扫描(PET)评价神经变性的发生和/或进展。在一些实施方案中，神经元中的组成型NAD+和/或cADPR水平的可检测变化可用于评价神经变性。
在一些实施方案中，相对于健康参考群体，受试者中的一种或多种神经变性相关蛋白的可检测变化可用作神经变性的生物标志物。此类蛋白包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau和/或总tau。在一些实施方案中，细胞因子和/或趋化因子(包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6)的增加可用作神经变性的生物标志物。
载体: 如本文所用，术语“载体”是指与组合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载体可以包括无菌液体，诸如例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体组分。
组合: 如本文所用的术语“组合疗法”或“与…组合”是指其中两种或更多种用于治疗疾病的不同药剂以重叠方案施用使得受试者同时暴露于至少两种药剂的那些情况。在一些实施方案中，不同药剂同时施用。在一些实施方案中，一种药剂的施用与至少一种其他药剂的施用重叠。在一些实施方案中，不同药剂依次施用(例如第一方案的所有“剂量”在第二方案的任何剂量的施用前施用)使得药剂在受试者内具有同时生物活性。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可能涉及一种或多种药剂或药征(modality)组合施用于接受其他药剂或药征(modality)的受试者。为清楚起见，组合疗法不要求各个药剂在单一组合物中一起(或甚至必须同时)施用，尽管在一些实施方案中，两种或更多种药剂或其活性部分可能在组合组合物(combination composition)或甚至在组合化合物(combinationcompound)(例如作为单一化学复合物或共价实体的一部分)中一起施用。
组合物: 本领域技术人员将理解，术语“组合物”可用于指包含一种或多种指定组分的独立物理实体。一般而言，除非另有指明，组合物可以是任何形式 - 例如气体、凝胶、液体、固体等。
结构域: 如本文所用的术语“结构域”是指实体的一个片段或部分。在一些实施方案中，“结构域”与实体的特定结构和/或功能特征相关，使得当结构域与其亲本实体的其余部分物理分离时，其基本或完全保留特定结构和/或功能特征。可替代地或另外地，结构域可以是或包括当与(亲本)实体分离并与不同的(受体)实体相连时基本保留和/或在受体实体上赋予为其在亲本实体中表征的一种或多种结构和/或功能特征的实体的一部分。在一些实施方案中，结构域是分子(例如小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽)的片段或部分。在一些实施方案中，结构域是多肽的片段；在一些此类实施方案中，结构域的特征在于特定结构要素(例如特定氨基酸序列或序列基序、αα-螺旋特征、ββ-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规卷曲特征等)和/或特定功能特征(例如结合活性、酶活性、折叠活性、信号活性等)。
剂型或单位剂型: 本领域技术人员将理解，术语“剂型”可用于指用于施用于受试者的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，各个这种单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，此类量是适合根据已被确定为当施用于相关群体时与期望或有益的结果相关联的给药方案(即治疗性给药方案)施用的单位剂量(或其整数部分(wholefraction))。本领域普通技术人员理解，由一个或多个主治医师决定施用于特定受试者的治疗组合物或药剂的总量并可能涉及多种剂型的施用。
给药方案或治疗方案: 本领域技术人员将理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指通常分开一段时间单独施用于受试者的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中，给定治疗剂具有推荐给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，其各自在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，各剂量彼此分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和分开各剂量的至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同的单位剂量的量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量是不同的量。在一些实施方案中，给药方案包含第一剂量的首剂，随后为不同于第一剂量的第二剂量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包含第一剂量的首剂，随后为与第一剂量相同的第二剂量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案当施用于相关群体时与期望或有益的结果相关联(即是治疗性施用方案)。
赋形剂: 如本文所用，是指可包括在药物组合物中的非治疗剂，例如提供或有助于期望稠度或稳定作用。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬质酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。
抑制剂: 如本文所用，术语“抑制剂”是指其存在、水平或程度与降低的靶标水平或活性相关的实体、状况或事件。在一些实施方案中，抑制剂可直接起作用(在这种情况下其直接对其靶标发挥其影响，例如通过结合靶标)；在一些实施方案中，抑制剂可间接起作用(在这种情况下其通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其他方式改变靶标的调节剂来发挥其影响，使得降低靶标的水平和/或活性)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与相对于(例如在适当的参考条件，诸如已知抑制剂存在或关注的抑制剂不存在的情况下观察到的)特定参考水平或活性降低的靶标水平或活性相关的抑制剂。
神经变性: 如本文所用，术语“神经变性”是指神经元或神经元组织的一种或多种特点、结构、功能或特征的降低。在一些实施方案中，观察到神经变性作为生物体中的病理性降低。本领域技术人员将理解，神经变性与某些疾病、病症和病况(包括影响人类的那些)相关。在一些实施方案中，神经变性可能是暂时的(例如有时与某些感染和/或化学或机械干扰相关地发生)；在一些实施方案中，神经变性可能是慢性和/或进行性的(例如通常与某些疾病、病症或病况，诸如但不限于帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏病相关)。在一些实施方案中，可以例如通过检测受试者中与神经变性相关的生物标志物的增加来评价神经变性。在一些实施方案中，可以例如通过检测受试者中与神经变性相关的生物标志物的减少来评价神经变性。可替代地或另外地，在一些实施方案中，可通过脑脊髓液中含有的生物标志物或在受试者中观察到的其他生物标志物的核磁共振成像(MRI)评价神经变性。在一些实施方案中，将神经变性定义为在简易精神状态检查表中评分低于24。在一些实施方案中，神经变性是指突触损失。在一些实施方案中，神经变性是指与外伤性损伤(例如暴露于外力，其破坏神经组织的完整性)相关的神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指周围神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指中枢神经组织的减少。
核酸：如本文所用，在其最广泛意义上，是指被并入或可以被并入寡核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，核酸是经由磷酸二酯键被并入或可以被并入寡核苷酸链中的化合物和/或物质。从上下文将清楚的是，在一些实施方案中，“核酸”是指单个核酸残基(例如，核苷酸和/或核苷)；在一些实施方案中，“核酸”是指包含单个核酸残基的寡核苷酸链。在一些实施方案中，“核酸”是或包含RNA；在一些实施方案中，“核酸”是或包含DNA。在一些实施方案中，核酸是一个或多个天然核酸残基，包含一个或多个天然核酸残基，或由一个或多个天然核酸残基组成。在一些实施方案中，核酸是一个或多个核酸类似物，包含一个或多个核酸类似物，或由一个或多个核酸类似物组成。在一些实施方案中，核酸类似物与核酸的不同之处在于其不利用磷酸二酯主链。例如，在一些实施方案中，核酸是一个或多个“肽核酸”，包含一个或多个“肽核酸”，或由一个或多个“肽核酸”组成，其为本领域中已知的并在主链中具有肽键而非磷酸二酯键，且被认为在本发明的范围内。可替代地或另外地，在一些实施方案中，核酸具有一个或多个硫代磷酸酯和/或5’-N-亚磷酰胺键而非磷酸二酯键。在一些实施方案中，核酸是一个或多个天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)，包含一个或多个天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)，或由一个或多个天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)组成。在一些实施方案中，核酸是一个或多个核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-巯基胞苷、甲基化碱基、插入碱基和其组合)，包含一个或多个核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-巯基胞苷、甲基化碱基、插入碱基和其组合)，或由一个或多个核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-巯基胞苷、甲基化碱基、插入碱基和其组合)组成。在一些实施方案中，与天然核酸中的那些相比，核酸包含一个或多个修饰的糖(例如，2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)。在一些实施方案中，核酸具有编码功能性基因产物、诸如RNA或蛋白的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸包括一个或多个内含子。在一些实施方案中，通过以下中的一种或多种制备核酸：从天然来源分离、通过基于互补模板进行聚合来酶促合成(体内或体外)、在重组细胞或系统中复制以及化学合成。在一些实施方案中，核酸长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1 10、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000或更多个残基。在一些实施方案中，核酸是部分或全部单链的；在一些实施方案中，核酸是部分或全部双链的。在一些实施方案中，核酸具有包含至少一个元件的核苷酸序列，所述元件编码多肽或者是编码多肽的序列的互补物。在一些实施方案中，核酸具有酶促活性。在一些实施方案中，核酸包含小干扰RNA (siRNA)、短发夹RNA (shRNA)、反义寡核苷酸、微小RNA、间隙体(gapmer)或适体。
经口: 如本文所用的短语“经口施用(oral administration)”和“经口施用(administered orally)”具有它们的本领域理解的含义，是指化合物或组合物的经口施用。
肠胃外: 如本文所用的短语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administered parenterally)”具有它们的本领域理解的含义，是指非肠内和局部施用的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
患者: 如本文所用，术语“患者”是指例如为了实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的，将或可以将提供的组合物施用于其的任何生物体。典型的患者包括动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和/或人类)。在一些实施方案中，患者是人类。在一些实施方案中，患者患有或易患一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者展现病症或病况的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者已被诊断具有一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者正接受或已接受某种疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或病况。
药物组合物: 如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以适合在当施用于相关群体时显示实现预定治疗效果的统计显著性概率的治疗或给药方案中施用的单位剂量存在。在一些实施方案中，药物组合物可专门配制为以固体或液体形式施用，包括适合以下施用的那些：经口施用，例如顿服药(drenches)(水性或非水溶液或悬浮液)、片剂，例如旨在经颊、舌下和全身吸收的那些、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌头的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；局部施加，例如作为膏剂、软膏剂或控释贴剂或施加于皮肤、肺或口腔的喷雾剂；阴道内或直肠内施用，例如作为阴道栓剂(pessary)、膏剂或泡沫剂；舌下；眼内；经皮；或经鼻、经肺和施用于其他粘膜表面。
药学上可接受的: 如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体: 如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与将本化合物从身体的一个器官或部分运载或输送至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。各载体必须在与制剂的其他成分相容并对患者无害的意义上“可接受”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
药学上可接受的盐: 如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指适用于制药背景中的此类化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其是用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或用有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
预防(prevent)或预防(prevention): 如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”当与疾病、病症和/或病况的发生相关使用时，是指降低发展该疾病、病症和/或病况的风险和/或延迟该疾病、病症或病况的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、病症或病况的发作已延迟预定时间段时，预防可被视为完全。
特异性: 当本文中关于具有活性的试剂使用时的术语“特异性”被本领域技术人员理解为意指该试剂区分潜在靶标实体或状态。例如，在一些实施方案中，一种试剂如果在一种或多种竞争性的替代靶标存在的情况下优先与其靶标结合，其被说成“特异性”结合该靶标。在许多实施方案中，特异性相互作用依赖于靶标实体的特定结构特征(例如表位、裂隙、结合位点)的存在。应理解的是，特异性不需要是绝对的。在一些实施方案中，可相对于结合剂对一种或多种其他潜在靶标实体(例如竞争者)的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考特异性结合剂的特异性评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考非特异性结合剂的特异性评估特异性。在一些实施方案中，该试剂或实体在结合其靶标实体的条件下不可检测地结合竞争性的替代靶标。在一些实施方案中，与竞争性的替代靶标相比，结合剂以较高结合速率(on-rate)、较低解离速率(off-rate)、增加的亲和力、降低的解离和/或增加的稳定性结合其靶标实体。
受试者: 如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常哺乳动物(例如人类，在一些实施方案中包括产前人类形式)。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病、病症或病况。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或病况。在一些实施方案中，受试者展现疾病、病症或病况的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者没有展现疾病、病症或病况的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有易患疾病、病症或病况或疾病、病症或病况的风险特征性的一种或多种特点的个体。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是正在和/或已经对其施用诊断和/或治疗的个体。
治疗剂: 如本文所用，短语“治疗剂”通常是指在施用于生物体时引发期望的药理效应的任何试剂。在一些实施方案中，如果其在适当群体中表现出统计显著效应，试剂被认为是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模式生物体群体。在一些实施方案中，可通过各种标准定义适当的群体，诸如特定年龄组、性别、遗传背景、既有临床状况等。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是在其可销售给人类施用之前已经或需要得到政府机关批准的试剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是需要医药处方才能施用于人类的试剂。
治疗: 如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。可向没有表现出疾病、病症和/或病况的体征的受试者施用治疗。在一些实施方案中，可向仅表现出疾病、病症和/或病况的早期体征的受试者施用治疗，例如为了降低与该疾病、病症和/或病况相关的病理学的发展风险。在一些实施方案中，可向受试者施用治疗以预防与医疗程序和/或治疗相关或由医疗程序和/或治疗造成的病理学的发展风险。
详述
轴突变性和SARM1
本发明可以用于治疗患有或易患轴突变性的受试者。轴突变性是神经系统疾病，诸如但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、糖尿病性周围神经病变、化疗引发的周围神经病变、遗传性神经病变、创伤性脑损伤和/或青光眼的主要病理特征。经由被称为华勒氏变性的内在自毁程序消除受损或不健康的轴突，该程序不同于传统的细胞死亡途径，如细胞凋亡(Gerdts. J.等人, Neuron, 2016,89, 449-460；Whitmore, A.等人, Cell Death Differ., 2003, 10, 260-261，各自通过引用以其整体并入本文)。在华勒氏变性期间，神经经历在损伤远端的轴突段的选择性分解，而近端轴突段和细胞体保持完好。损伤后的轴突变性的特征在于NMNAT2、NAD+和ATP的依次耗竭，随后在原始损伤后近似8至24小时发生神经丝蛋白水解和轴突碎裂(Gerdts, J.等人, Neuron, 2016, 89, 449-460，通过引用以其整体并入本文)。
最近已经发现，敲低或消除SARM1的表达导致持久地保护感觉神经元免于损伤诱发的轴突变性(Gerdts等人, J. Neurosci, 2013, 33, 13569-13580，其通过引用以其整体并入本文)。在轴突损害后，SARM1充当轴突变性通路中的核心执行者。活化的SARM1是在活化后几分钟至几小时内耗竭局部轴突NAD+储备的高效NADase，导致局部生物能危机，随后快速轴突变性。经由轴突损伤或SARM1-TIR结构域的强制二聚化而活化SARM1促进NAD+的快速和灾难性的耗竭，随后不久发生轴突变性，其突出NAD+内稳态在轴突完整性中的核心作用(Gerdts, J.等人, Science, 2015, 348, 453-457)。这种损伤诱发的NAD+耗竭在体外和体内都需要SARM1，且SARM1活化经由破坏NAD+局部引发轴突变性(Gerdts等人,Science, 2015, 348, 452-457; Sasaki等人, J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17238，各自通过引用以其整体并入本文)。
野生型人SARM1的蛋白序列如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
遗传功能损失研究表明SARM1充当受伤后的轴突变性通路中的核心执行者。SARM1的基因缺失或敲除使得轴突在神经横断后保存14天或更多天(Osterloh, J.M.等人,Science, 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.等人J.Neurosci., 2013, 33, 13569-13580，各自通过引用以其整体并入本文)并且也改善创伤性脑损伤后的小鼠的功能结果(Henninger, N.等人, Brain, 139, 2016, 1094-1105，其在此通过引用以其整体并入)。除SARM1在轴突损伤中发挥的直接作用外，SARM1也是在化疗引发的周围神经病变(CIPN)中观察到的轴突变性所需要的。SARM1的损失阻止CIPN，抑制在化疗性的长春新碱治疗后发展的轴突变性和加重的痛觉敏感性(Geisler等人, Brain, 2016, 139, 3092-3108，其在此通过引用以其整体并入)。
SARM1反义寡核苷酸
在一些实施方案中，本公开提供了反义寡核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸是RNA酶H依赖性寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸诱导mRNA的降解。在一些实施方案中，反义寡核苷酸是空间阻滞剂寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸物理上防止或抑制剪接或翻译机制的进展。本公开的反义寡核苷酸能够与靶核酸杂交，导致至少一种反义活性。在一些实施方案中，反义活性包括RNA酶H对靶核酸的降解。在一些实施方案中，反义活性包括物理上防止或抑制剪接或翻译机制的进展的反义寡核苷酸。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸与一种或多种靶核酸特异性杂交。在一些实施方案中，靶核酸包含全长mRNA。在一些实施方案中，靶核酸包含mRNA的区域。在一些实施方案中，本发明的反义寡核苷酸与相同靶核酸杂交。在一些实施方案中，本发明的反义寡核苷酸与不同靶核酸杂交。在一些实施方案中，特异性杂交的反义寡核苷酸具有构成区域的核碱基序列，所述区域在其中期望特异性杂交的条件下(例如，在体内或治疗用途的生理条件下，以及在体外测定的情况下进行测定的条件下)，与靶核酸具有足够互补性以允许杂交并导致反义活性，且与任何非靶标的互补性不足，从而避免与任何非靶核酸序列的非特异性杂交。
在一些实施方案中，本公开提供了在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸完全互补的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸99%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸95%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸90%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸85%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸80%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸在反义寡核苷酸的整个长度上与靶核酸80%至99%互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与靶核酸完全互补且在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸至少80%互补的区域。在一些实施方案中，完全互补的区域长度为6至14个核碱基。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-26的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-26的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-26的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-26的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-2081的序列。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:3-2412的序列。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少80%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少85%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少90%同一性的序列。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列。
在一些实施方案中，靶核酸是内源RNA分子。在一些实施方案中，靶核酸是外源RNA分子。在一些实施方案中，靶核酸是前-mRNA。在一些实施方案中，靶核酸是成熟mRNA。在一些实施方案中，靶核酸是SARM1转录物。
在一些实施方案中，本公开的反义寡核苷酸与SARM1 mRNA的区域互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与SARM1 mRNA的5'非翻译区(UTR)的区域互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与SARM1 mRNA的编码区互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与SARM1mRNA的3'UTR的区域互补。在一些实施方案中，本发明的反义寡核苷酸与如图1和表1中所举例说明的SARM1 mRNA的区域互补。表1包括图1中的示例性SARM1反义寡核苷酸序列、SAMR1mRNA中的互补区域(5'UTR、编码区(CDS)或3'UTR)、寡核苷酸起始位置(从SARM1 mRNA的5'端开始的位置)和对应于反义寡核苷酸的代码字母。
表1 - 反义寡核苷酸序列、互补区域和起始位置
SEQ ID NO: 反义寡核苷酸序列(5’ – 3’) 区域 寡核苷酸开始 代码
3 GGCCTCCTCCACCAGTTGGA CDS 626 B
4 GCAGGCTCTTGATGGCAGCC CDS 1395 E
5 GCCATCCACCTGCTGCTCCC CDS 1640 H
6 TCCCCACTGGGTTTGCCACC CDS 1999 L
7 ACTTGCCTGCTTCCAGCTTC CDS 2127 M
8 CTTGTCCAGTGCTCCAGGTG CDS 2204 N
9 GCACAGCCTGCATGTCCTCA CDS 2346 O
10 CCCAGGTTGTCTCAGCCCAG 3'UTR 2596 Q
11 TCCCTTCCCTCTCCAGATAC 3'UTR 2688 R
12 TGCAGAACCACCCCCACCCC 3'UTR 2814 S
13 GCCCAGGCCCTTGCTCAGAA 3'UTR 2932 T
14 GGCACTCATCCCTGGCTGGC 3'UTR 2958 U
15 CCCCATGCCCAGACCCAGGC 3'UTR 3231 W
16 GCCTCTTTCCACAGAGCTGC 3'UTR 3420 X
17 TCTCAGCCACCAGGATCTGC CDS 786 D
18 GAGCTCCCTAAAGAACCTCT CDS 1730 J
19 CCAGGTTGTCTCAGCCCAGG 3'UTR 2595 P
20 GGTGCAGCAGGGAGCGGTCC CDS 1869 K
21 GCAGCGTCAGGACCATGGGC 5'UTR 336 A
22 ACCAGGCGTTTCAGGCTCTG CDS 1453 F
23 CACCTCCTCGCCCAGCAGGC CDS 1523 G
24 GTCTGGAGTTCCTCCTCCGT CDS 1678 I
25 CCCTCGCCCTGGATGTGGCA 3'UTR 3124 V
26 GGCCTGCACACGCGTCTCCA CDS 752 C
38 AGGTTGTCTCAGCCCAGGGA 3'UTR 2593 Y
39 CAGGTTGTCTCAGCCCAGGG 3'UTR 2594 Z
在一些实施方案中，本公开的反义寡核苷酸包含由8至30个连接的核苷组成且具有核碱基序列的寡核苷酸，所述核碱基序列含有包含与SARM1转录物的相等长度的靶区域互补的至少8个连续核碱基的互补区域。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含RNA。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含DNA。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含RNA和DNA两者。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至90个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至80个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至70个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至60个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至50个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至40个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至30个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至25个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至20个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至15个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为5至10个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为10至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为15至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为20至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为25至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为30至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为40至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为50至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为60至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为70至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为90至100个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸长度为20个核苷酸。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。在一些实施方案中，一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。在一些实施方案中，本文所述的任何反义寡核苷酸都包含以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:2410。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:2411。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含SEQ IDNO:2412。
治疗神经变性的方法
本文所述的方法包括治疗和/或预防受试者中的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向所述受试者施用SARM1反义剂。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向所述受试者施用SARM1反义剂。本文所述的方法包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用SARM1反义剂。在一些实施方案中，SARM1反义剂为SARM1反义寡核苷酸。
疾病、病症和病况
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有一种或多种疾病、病症或病况的受试者的方法。在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、病症或病况由SARM1介导。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括PNS的急性疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。在一些实施方案中，机械损伤包括压迫或挤压损伤(entrapment injury)或压力损伤。在一些实施方案中，压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。在一些实施方案中，压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。在一些实施方案中，化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀(auristatin)。在一些实施方案中，埃博霉素是伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(bortezomib)。在一些实施方案中，基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在一些实施方案中，澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
在一些实施方案中，PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
在一些实施方案中，全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
在一些实施方案中，疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。在一些实施方案中，CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
在一些实施方案中，局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
在一些实施方案中，创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
在一些实施方案中，病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
在一些实施方案中，CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
在一些实施方案中，CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
在一些实施方案中，视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
在一些实施方案中，创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
在一些实施方案中，代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症包括与神经变性相关的疾病。在一些实施方案中，神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者处于发展特征在于轴突变性的病况的风险下。在一些实施方案中，受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。在一些实施方案中，发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
在一些实施方案中，神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
在一些实施方案中，受试者具有特征在于轴突变性的病况。在一些实施方案中，受试者已经被诊断具有特征在于轴突变性的病况。
在一些实施方案中，参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
在一些实施方案中，神经变性的一种或多种生物标志物包括：在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
在一些实施方案中，本文提供的疗法的特征使得，当施用于受试者群体时，所述疗法减轻神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可选自神经元破坏的程度、速率和/或时机。
受试者
在一些实施方案中，将如本文所述的组合物施用于患有或易患如本文所述的疾病、病症或病况的受试者；在一些实施方案中，这种疾病、病症或病况的特征在于轴突变性，诸如本文提到的病况之一。
在一些实施方案中，被施用如本文所述的组合物的受试者表现出与轴突变性相关的一种或多种体征或症状；在一些实施方案中，受试者没有表现出神经变性的任何体征或症状。
在一些实施方案中，提供的方法包括将组合物施用于有此需要的患者。在一些此类实施方案中，患者处于发展特征在于轴突变性的病况的风险下。在一些实施方案中，患者具有特征在于轴突变性的病况。在一些实施方案中，患者已被诊断具有特征在于轴突变性的病况。
在一些实施方案中，提供的方法包括将如本文所述的组合物施用于有此需要的患者群体。在一些实施方案中，该群体来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，该群体来自参与接触运动或其他高风险活动的运动员。
在一些实施方案中，受试者处于发展特征在于轴突变性的病况的风险下。在一些实施方案中，受试者被鉴定为处于轴突变性的风险下，例如基于受试者的基因型、与轴突变性相关的病况的诊断和/或暴露于诱发轴突变性的试剂和/或条件。
在一些实施方案中，患者处于发展神经退行性病症的风险下。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因素。在一些实施方案中，患者具有神经退行性疾病的家族史。在一些实施方案中，患者表达神经变性的已知遗传风险因素的一个或多个拷贝(Lill等人, Semin Neurol, 2011, 31:531–541其在此通过引用以其整体并入)。在一些实施方案中，患者来自具有神经变性的高发病率的群体。例如，在一些实施方案中，患者具有在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增。在一些实施方案中，患者具有载脂蛋白E 4 (ApoE4)等位基因的一个或多个拷贝。
在一些实施方案中，所述患者具有APP、PSEN1或PSEN2中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在以下基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝：ABCA7、APOE、BIN1、CD2AP、CD33、CLU、CR1、MS4A4E、MS4A6A、和PICALM。
在一些实施方案中，所述患者具有在EIF4G1、LRRK2、PARK2、PARK7、PINK1、SNCA或VPS35中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在以下基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝：ACMSD/TMEM163、BST1、CCDC62/HIP1R、FAM47E/STBD1、GAK/DGKQ、GBA、GPNMB、QWA_8p22/FGF20、HLA-II、LRRK2、MAPT、MCCC1/LAMP3、PARK16、SETD1A/STX1B、SNCA、SREBF1/RAI1、STK29、和SYT11/RAB25。
在一些实施方案中，所述患者具有在C9ORF72、CHMP2B、GRN、MAPT或VCP中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在TMEM106B基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝。
在一些实施方案中，所述患者具有在ANG、ALS2、C9ORF72、FIG4、FUS、OPTN、SETX、SOD1、SPG11、TARDBP、UBQLN2、VAPB或VCP中的致病突变的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述患者具有在以下基因中或附近的疾病相关多型性的一个或多个拷贝：GWA_9p21.2、UNC13A和ATXN2。
在一些实施方案中，被施用如本文所述的组合物的受试者可以是或包括患有或易患神经退行性疾病、病症或病况的受试者。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况可以是或包括创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力外伤、闭合性脑损伤、开放性头部外伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、对脑腔或身体的神经支配区的穿透伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是引起轴突变形、拉伸、挤压(crush)或转向的力。
在一些实施方案中，受试者参与被鉴定为神经元变性的风险因素的活动，例如受试者参与接触运动或具有创伤性神经元损伤的高几率的职业。
例如，受试者可以是正接受或被要求进行与周围神经病变相关的化疗的患者。化疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃博霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、澳瑞他汀(例如澳瑞他汀E)和基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
在一些实施方案中，提供的方法包括基于一种或多种生物标志物的存在或不存在而向患者或患者群体施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，提供的方法进一步包括监测患者或患者群体中的生物标志物水平和相应地调节给药方案。
给药
本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其施用递送的特定SARM1反义剂的确切量可由医师选择并可对不同受试者不同，例如考虑以下中的一种或多种：受试者的物种、年龄和一般状况和/或特定SARM1反义剂的身份、其施用模式等。或者，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括的和/或通过其施用递送的SARM1反义剂的量可在相关患者群体(例如所有患者、特定年龄或疾病阶段或表达特定生物标志物的所有患者，等等)中标准化。
为了易于施用和剂量均一性，本公开提供的SARM1反义剂优选以单位剂型配制。如本文所用的表述“单位剂型”是指适用于待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解的是，本公开提供的SARM1反义剂的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；个体患者的临床病况；病症的成因；所用具体SARM1反义剂的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、药剂的递送位置、施用途径和所用具体SARM1反义剂的降解速率；治疗持续时间；与所用的具体SARM1反义剂组合或一起使用的药物，和医学领域中众所周知的类似因素。在一些实施方案中，待施用的SARM1反义剂的有效量取决于此类考量，并且是如预防或治疗不期望的疾病或病症、诸如神经变性或创伤性神经损伤所需的抑制SARM1活性、炎性活性、坏死性凋亡或免疫活性的必要最低量。
在一些实施方案中，本公开的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、皮内、眼内、玻璃体内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经由鞘内、心室内、脑室内、脑池内、实质内或玻璃体内注射来施用。
在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是在治疗靶标包括通过局部应用容易到达的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道的疾病。容易为这些区域或器官各自制备合适的局部制剂。
在某些实施方案中，每日剂量作为单次每日剂量或每日二至六次分剂量或以持续释放形式给予。可调整该剂量方案以提供最佳治疗应答。在一些实施方案中，本公开的组合物可以每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每十天一次、每两周一次、每三周一次或更优选每四周一次、每月一次、每六周一次、每八周一次、每隔一个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每六个月一次、每八个月一次、每九个月一次或每年一次地递送。
本公开的组合物可以与其他治疗剂组合施用。那些额外的药剂可作为多剂量方案的一部分与提供的SARM1反义剂或其组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与提供的SARM1反义剂一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，两种活性剂可同时、依次或在彼此的一定时间段内，通常在彼此的5小时内给予。
还应该理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于各种因素，包括所用具体SARM1反义剂的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，本公开的SARM1反义剂在组合物中的量也取决于该组合物中的特定SARM1反义剂。
在一些实施方案中，如本文所述的SARM1反义剂可以与一种或多种其他疗法组合使用以治疗相关疾病、病症或病况。在一些实施方案中，与作为单一疗法施用时相比，当用于组合疗法中时改变SARM1反义剂的给药；可替代地或另外地，在一些实施方案中，与如本文所述的SARM1反义剂组合施用的疗法根据与其单独施用或与一种或多种非本公开的SARM1反义剂的疗法组合施用时的方案或程序不同的方案或程序施用。在一些实施方案中，包含额外的治疗剂的组合物，该额外的治疗剂和提供的SARM1反义剂可协同起作用。在一些实施方案中，组合方案中利用的一种或两种疗法与其单独用作单一疗法时相比以较低水平或较低频率施用。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括i)提供a)被诊断具有神经退行性疾病、病症或病况、处于神经退行性疾病、病症或病况的风险下或表现出神经退行性疾病、病症或病况的症状的受试者，和b)包含SARM1反义寡核苷酸和SARM1抑制剂的组合。在一些实施方案中，本公开提供了组合疗法，其包含SARM1反义寡核苷酸和SARM1抑制剂；和ii)在使得所述神经退行性疾病、病症或病况降低的条件下向所述受试者施用所述组合。在一些实施方案中，SARM1反义寡核苷酸和SARM1抑制剂在治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况中协同起作用。在一些实施方案中，SARM1抑制剂是小分子。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括i)提供a)被诊断具有神经退行性疾病、病症或病况、处于神经退行性疾病、病症或病况的风险下或表现出神经退行性疾病、病症或病况的症状的受试者，和b)包含SARM1反义寡核苷酸和NAD+或NAD+前体(例如NR、NRH、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)的组合；和ii)在使得所述神经退行性疾病、病症或病况降低的条件下向所述受试者施用所述组合。在一些实施方案中，本公开提供了组合疗法，其包含SARM1反义寡核苷酸和NAD+或NAD+前体(例如，NR、NRH、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)。在一些实施方案中，SARM1反义寡核苷酸和NAD+或NAD+前体(例如，NR、NRH、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、维生素B3或NAAD)在治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况中协同起作用。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗、预防和/或改善神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括i)提供a)被诊断具有神经退行性疾病、病症或病况、处于神经退行性疾病、病症或病况的风险下或表现出神经退行性疾病、病症或病况的症状的受试者，和b)包含SARM1反义寡核苷酸和本领域已知的任何生物剂(例如但不限于抗体、适体、营养因子或针对除了SARM1以外的靶标的反义寡核苷酸)的组合；和ii)在使得所述神经退行性疾病、病症或病况降低的条件下向所述受试者施用所述组合。
在一些实施方案中，本文所述的SARM1反义剂和/或包含SARM1试剂的组合物与化疗剂，包括但不限于烷基化剂、蒽环类、紫杉烷、埃博霉素、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽类抗生素、基于铂的药剂、类维生素A、长春花生物碱和衍生物一起施用。在一些实施方案中，本文所述的SARM1反义剂和/或组合物与PARP抑制剂组合施用。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了包含一种或多种反义剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含合适药学上可接受的稀释剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种反义剂。在一些实施方案中，药物组合物由无菌盐水溶液和一种或多种反义剂组成。在一些实施方案中，无菌盐水是药用级盐水。在一些实施方案中，药物组合物包含无菌水和一种或多种反义剂。在一些实施方案中，药物组合物由无菌水和一种或多种反义剂组成。在一些实施方案中，无菌盐水是药用级水。在一些实施方案中，药物组合物包含磷酸盐缓冲盐水(PBS)和一种或多种反义剂。在一些实施方案中，药物组合物由无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)和一种或多种反义剂组成。在一些实施方案中，无菌盐水是药用级PBS。
在一些实施方案中，反义剂可以与药学上可接受的活性和/或惰性物质混合以用于制备药物组合物或制剂。用于配制药物组合物的组合物和方法取决于多种标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或待施用的剂量。
如本文所公开的包含反义剂的药物组合物包含任何药学上可接受的盐、酯或此类酯的盐。在一些实施方案中，包含反义剂的药物组合物包含一种或多种寡核苷酸，其在向动物(包括人)施用后能够提供(直接或间接)其生物活性代谢物或残余物。因此，例如，本公开还涉及反义剂的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐和其他生物等效物。合适药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。
前药可以包括在寡聚化合物的一端或两端并入额外核苷，其在体内被内源核酸酶裂解，以形成活性反义寡聚剂。
脂质部分已在各种方法中用于核酸疗法中。在某些此类方法中，将核酸引入由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的预形成的脂质体或脂质复合物中。在一些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子或多阳离子脂质的DNA复合物。在一些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂向特定细胞或组织的分布。在一些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂向CNS组织的分布。在一些实施方案中，选择脂质部分以增加药剂向PNS组织的分布。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种修饰的寡核苷酸和一种或多种赋形剂。在某些此类实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括包含疏水化合物的那些。在一些实施方案中，使用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含一种或多种组织特异性递送分子，其被设计成将本发明的一种或多种药剂递送至特定组织或细胞类型。例如，在一些实施方案中，药物组合物包括用组织特异性抗体包被的脂质体。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含共溶剂系统。此类共溶剂系统中的某些包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。在一些实施方案中，此类共溶剂系统用于疏水化合物。此共溶剂系统的非限制性实例是VPD共溶剂系统，其为包含3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80™、和65% w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。此类共溶剂系统的比例可明显变化而不会显著改变其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可变化：例如，可使用其他表面活性剂替代聚山梨醇酯80™；聚乙二醇的分数大小可变化；其他生物相容性聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其他糖或多糖可取代右旋糖。
在一些实施方案中，制备本文提供的药物组合物用于经口施用。在一些实施方案中，制备药物组合物用于经颊施用。在一些实施方案中，制备药物组合物以用于通过注射施用(例如，静脉内、皮下、肌肉内等)。在此类实施方案中的某些中，药物组合物包含载体，并在水溶液，诸如水或生理学上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液中配制。在一些实施方案中，包括其他成分(例如，有助于溶解或充当防腐剂的成分)。在一些实施方案中，使用适当液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些用于注射的药物组合物以单位剂型、例如在安瓿或多剂量容器中呈现。某些用于注射的药物组合物是油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和或分散剂。适用于用于注射的药物组合物中的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)和脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，此类悬浮液也可含有合适稳定剂或增加药剂的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。在一些实施方案中，制备药物组合物用于经粘膜施用。在此类实施方案中的某些中，在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在一些实施方案中，治疗有效量足以预防、减轻或缓解疾病的症状或延长所治疗受试者的存活期。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
在一些实施方案中，本文提供的一种或多种修饰寡核苷酸被配制为前药。在一些实施方案中，体内施用后，前药被化学转化为寡核苷酸的生物学上、药学上或治疗上更有活性的形式。在一些实施方案中，前药因为其比相应活性形式更容易施用而有用。例如，在某些情况下，前药的生物利用度(例如通过经口施用)可高于相应活性形式。在一些情况下，前药与相应活性形式相比可具有改进的溶解度。在一些实施方案中，前药的水溶性低于相应活性形式。在一些情况下，此类前药具有优异的跨细胞膜递送，其中水溶性不利于迁移。在一些实施方案中，前药是酯。在某些此类实施方案中，所述酯在施用后代谢水解为羧酸。在某些情况下，含有羧酸的化合物是相应活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基结合的短肽(聚氨基酸)。在此类实施方案中的某些中，肽在施用后裂解以形成相应活性形式。
在一些实施方案中，本发明提供了用于减少细胞中靶核酸的量或活性的组合物和方法。在一些实施方案中，细胞在动物中。在一些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，动物是啮齿动物。在一些实施方案中，动物是灵长类动物。在一些实施方案中，动物是非人灵长类动物。在一些实施方案中，动物是人。
在一些实施方案中，本发明提供了向动物施用包含本发明的寡聚剂的药物组合物的方法。合适的施用途径包括但不限于经口、直肠、经粘膜、经肠、肠内、局部、栓剂、通过吸入、鞘内、脑室内、腹膜内、鼻内、眼内、肿瘤内、脑池内和肠胃外(例如静脉内、肌肉内、髓内和皮下)。在一些实施方案中，施用鞘内药剂以实现局部暴露而非全身暴露。例如，药物组合物可直接注射于期望作用的区域中(例如注射至眼睛、耳朵中)。
在一些实施方案中，向具有至少一种与神经退行性疾病或病症相关的症状的动物施用药物组合物。在一些实施方案中，这种施用导致至少一种症状的改善。在一些实施方案中，向动物施用药物组合物导致动物细胞中SARM1 mRNA的减少。在一些实施方案中，这种施用导致SARM1蛋白的减少。
示例性实施方案
1. 反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-26的序列具有至少80%同一性的序列。
2. 实施方案1的反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-26的序列具有至少85%同一性的序列。
3. 实施方案1或实施方案2的反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-26的序列具有至少90%同一性的序列。
4. 实施方案1-3中任一项的反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:3-26的序列。
5. 反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:3-2081的序列。
6. 实施方案1-5中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
7. 实施方案6的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
8. 药物组合物，其包含前述实施方案中任一项的反义寡核苷酸。
9. 实施方案8的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
10. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
11. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
12. 实施方案10或实施方案11的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
13. 实施方案10-12中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:3-26的序列具有至少80%同一性的序列。
14. 实施方案10-13中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:3-26的序列具有至少85%同一性的序列。
15. 实施方案10-14中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:3-26的序列具有至少90%同一性的序列。
16. 实施方案10-15中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自SEQ IDNO:3-26的序列。
17. 实施方案10-12中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自SEQ IDNO:3-2081的序列。
18. 实施方案10-17中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
19. 实施方案18的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
20. 实施方案10-19中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
21. 实施方案10-19中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
22. 实施方案11-21中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病，或病症或与神经变性相关的疾病。
23. 实施方案11-21中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
24. 实施方案23的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
25. 实施方案23的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
26. 实施方案24的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
27. 实施方案24的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
28. 实施方案24的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
29. 实施方案11-22中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
30. 实施方案29的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
31. 实施方案30的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
32. 实施方案31的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
33. 实施方案31的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
34. 实施方案30的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
35. 实施方案34的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
36. 实施方案34的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
37. 实施方案34的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
38. 实施方案34的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
39. 实施方案34的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
40. 实施方案34的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
41. 实施方案11-22中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
42. 实施方案41的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
43. 实施方案41的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
44. 实施方案43的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
45. 实施方案43的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
46. 实施方案43的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
47. 实施方案11-22中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
48. 实施方案47的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
49. 实施方案48的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
50. 实施方案48的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
51. 实施方案48的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
52. 实施方案11-22中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
53. 实施方案10-52中任一项的方法，其中所述受试者是人。
54. 实施方案10-53中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
55. 实施方案54的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
56. 实施方案55的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
57. 实施方案55的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
58. 实施方案55的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
59. 反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。
60. 实施方案59的反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。
61. 实施方案59或实施方案60的反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。
62. 实施方案59-61中任一项的反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列。
63. 反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少80%同一性的序列。
64. 实施方案63的反义寡核苷酸，其包含与选自8、9、13、22、38和549的序列具有至少85%同一性的序列。
65. 实施方案63或实施方案64的反义寡核苷酸，其包含与选自8、9、13、22、38和549的序列具有至少90%同一性的序列。
66. 实施方案63-65中任一项的反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列。
67. 反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:3-2412的序列。
68. 实施方案59-66中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
69. 实施方案68的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3’端帽、3'发夹环结构，或其组合。
70. 药物组合物，其包含前述实施方案中任一项的反义寡核苷酸。
71. 药物组合物，其包含实施方案59-70中任一项的反义寡核苷酸。
72. 实施方案70或71的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
73. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
74. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
75. 实施方案73或实施方案74的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
76. 实施方案73-75中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。
77. 实施方案73-76中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少85%同一性的序列。
78. 实施方案73-77中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。
79. 实施方案73-78中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自SEQ IDNO:3-21、23-26、38和39的序列。
80. 实施方案73-75中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ IDNO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少80%同一性的序列。
81. 实施方案73-75和80中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQID NO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少85%同一性的序列。
82. 实施方案73-75和80-81中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列具有至少90%同一性的序列。
83. 实施方案73-75和80-82中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:8、9、13、22、38和549的序列。
84. 实施方案73-75中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含选自SEQ IDNO:3-2412的序列。
85. 实施方案73-84中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
86. 实施方案85的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
87. 实施方案73-86中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
88. 实施方案73-86中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
89. 实施方案74-88中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
90. 实施方案74-88中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
91. 实施方案90的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
92. 实施方案90的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
93. 实施方案91的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
94. 实施方案91的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
95. 实施方案91的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
96. 实施方案74-89中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
97. 实施方案96的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
98. 实施方案97的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
99. 实施方案98的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
100. 实施方案98的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
101. 实施方案97的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
102. 实施方案101的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
103. 实施方案101的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
104. 实施方案101的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
105. 实施方案101的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
106. 实施方案101的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
107. 实施方案101的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
108. 实施方案74-89中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
109. 实施方案108的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
110. 实施方案108的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
111. 实施方案110的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
112. 实施方案110的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
113. 实施方案110的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
114. 实施方案74-89中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
115. 实施方案114的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
116. 实施方案115的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
117. 实施方案115的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
118. 实施方案115的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
119. 实施方案74-89中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
120. 实施方案73-119中任一项的方法，其中所述受试者是人。
121. 实施方案73-120中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
122. 实施方案121的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
123. 实施方案122的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
124. 实施方案122的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
125. 实施方案122的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
126. 选自表3的反义寡核苷酸，其用于制备药物。
127. 选自表3的反义寡核苷酸，其用于治疗疾病、病症或损伤。
128. 实施方案127的反义寡核苷酸，其中所述疾病、病症或损伤包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变、其他周围神经病变、糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂、糖尿病、糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症、线粒体病症、腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折、骨脱臼、涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力、眼内压升高、由化学剂或化学疗法引起的损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、脊髓损伤、急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇、暴露于氰化物、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤、慢性创伤性脑病(CTE)、糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症、线粒体病症、脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高、由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害、肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
129. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:8具有至少80%同一性的序列。
130. 实施方案129的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:8具有至少85%同一性的序列。
131. 实施方案129或实施方案130的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:8具有至少90%同一性的序列。
132. 实施方案129-131中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:8。
133. 实施方案129-132中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
134. 实施方案133的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
135. 药物组合物，其包含实施方案129-134中任一项的反义寡核苷酸。
136. 实施方案135的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
137. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:9具有至少80%同一性的序列。
138. 实施方案137的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:9具有至少85%同一性的序列。
139. 实施方案137或实施方案138的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:9具有至少90%同一性的序列。
140. 实施方案137-139中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:9。
141. 实施方案137-140中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
142. 实施方案141的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
143. 药物组合物，其包含实施方案137-142中任一项的反义寡核苷酸。
144. 实施方案143的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
145. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:13具有至少80%同一性的序列。
146. 实施方案145的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:13具有至少85%同一性的序列。
147. 实施方案145或实施方案146的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:13具有至少90%同一性的序列。
148. 实施方案145-147中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:13。
149. 实施方案145-148中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
150. 实施方案149的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
151. 药物组合物，其包含实施方案145-150中任一项的反义寡核苷酸。
152. 实施方案151的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
153. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:22具有至少80%同一性的序列。
154. 实施方案153的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:22具有至少85%同一性的序列。
155. 实施方案153或实施方案154的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:22具有至少90%同一性的序列。
156. 实施方案153-155中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:22。
157. 实施方案153-156中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
158. 实施方案157的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
159. 药物组合物，其包含实施方案153-158中任一项的反义寡核苷酸。
160. 实施方案159的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
161. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:38具有至少80%同一性的序列。
162.实施方案161的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:38具有至少85%同一性的序列。
163. 实施方案161或实施方案162的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:38具有至少90%同一性的序列。
164. 实施方案161-163中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:38。
165. 实施方案161-164中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
166. 实施方案165的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
167. 药物组合物，其包含实施方案161-166中任一项的反义寡核苷酸。
168. 实施方案167的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
169. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:549具有至少80%同一性的序列。
170. 实施方案169的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:549具有至少85%同一性的序列。
171. 实施方案169或实施方案170的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:549具有至少90%同一性的序列。
172. 实施方案169-171中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:549。
173. 实施方案169-172中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
174. 实施方案173的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
175. 药物组合物，其包含实施方案169-174中任一项的反义寡核苷酸。
176. 实施方案175的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
177. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:8具有至少80%同一性的序列。
178. 实施方案177的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:8具有至少85%同一性的序列。
179. 实施方案177或实施方案178的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:8具有至少90%同一性的序列。
180. 实施方案177-179中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:8。
181. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQID NO:8具有至少80%同一性的序列。
182. 实施方案181的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:8具有至少85%同一性的序列。
183. 实施方案181或实施方案182的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:8具有至少90%同一性的序列。
184. 实施方案181-183中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:8。
185. 实施方案177-184中任一项的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
186. 实施方案177-185中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
187. 实施方案186的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
188. 实施方案177-187中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
189. 实施方案177-187中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
190. 实施方案181-189中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
191. 实施方案181-189中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
192. 实施方案191的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
193. 实施方案191的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
194. 实施方案192的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
195. 实施方案192的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
196. 实施方案192的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
197. 实施方案181-190中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
198. 实施方案197的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
199. 实施方案198的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
200. 实施方案199的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
201. 实施方案199的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
202. 实施方案198的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
203. 实施方案202的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
204. 实施方案202的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
205. 实施方案202的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
206. 实施方案202的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
207. 实施方案202的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
208. 实施方案202的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
209. 实施方案181-190中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
210. 实施方案209的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
211. 实施方案209的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
212. 实施方案211的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
213. 实施方案211的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
214. 实施方案211的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
215. 实施方案181-190中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
216. 实施方案215的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
217. 实施方案216的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
218. 实施方案216的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
219. 实施方案216的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
220. 实施方案181-190中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
221. 实施方案177-220中任一项的方法，其中所述受试者是人。
222. 实施方案177-221中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
223. 实施方案222的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
224. 实施方案223的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
225. 实施方案223的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
226. 实施方案223的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
227. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:9具有至少80%同一性的序列。
228. 实施方案227的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:9具有至少85%同一性的序列。
229. 实施方案227或实施方案228的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:9具有至少90%同一性的序列。
230. 实施方案227-229中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:9。
231. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQID NO:9具有至少80%同一性的序列。
232. 实施方案231的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:9具有至少85%同一性的序列。
233. 实施方案231或实施方案232的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:9具有至少90%同一性的序列。
234. 实施方案231-233中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:9。
235. 实施方案227-234中任一项的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
236. 实施方案227-235中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
237. 实施方案236的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
238. 实施方案227-237中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
239. 实施方案227-237中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
240. 实施方案231-239中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
241. 实施方案231-239中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
242. 实施方案241的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
243. 实施方案241的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
244. 实施方案242的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
245. 实施方案242的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
246. 实施方案242的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
247. 实施方案231-240中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
248. 实施方案247的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
249. 实施方案248的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
250. 实施方案249的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
251. 实施方案249的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
252. 实施方案248的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
253. 实施方案252的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
254. 实施方案252的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
255. 实施方案252的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
256. 实施方案252的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
257. 实施方案252的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
258. 实施方案252的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
259. 实施方案231-240中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
260. 实施方案259的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
261. 实施方案259的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
262. 实施方案261的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
263. 实施方案261的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
264. 实施方案261的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
265. 实施方案231-240中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
266. 实施方案215的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
267. 实施方案266的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
268. 实施方案266的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
269. 实施方案266的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
270. 实施方案231-240中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
271. 实施方案227-270中任一项的方法，其中所述受试者是人。
272. 实施方案227-271中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
273. 实施方案272的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
274. 实施方案273的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
275. 实施方案273的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
276. 实施方案273的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
277. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:13具有至少80%同一性的序列。
278. 实施方案277的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:13具有至少85%同一性的序列。
279. 实施方案277或实施方案278的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:13具有至少90%同一性的序列。
280. 实施方案277-279中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:13。
281. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQID NO:13具有至少80%同一性的序列。
282. 实施方案281的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:13具有至少85%同一性的序列。
283. 实施方案281或实施方案282的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:13具有至少90%同一性的序列。
284. 实施方案281-283中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:13。
285. 实施方案277-284中任一项的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
286. 实施方案277-285中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
287. 实施方案286的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
288. 实施方案277-287中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
289. 实施方案277-287中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
290. 实施方案281-289中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
291. 实施方案281-289中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
292. 实施方案291的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
293. 实施方案291的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
294. 实施方案292的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
295. 实施方案292的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
296. 实施方案292的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
297. 实施方案281-290中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
298. 实施方案297的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
299. 实施方案298的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
300. 实施方案298的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
301. 实施方案298的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
302. 实施方案298的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
303. 实施方案302的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
304. 实施方案302的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
305. 实施方案302的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
306. 实施方案302的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
307. 实施方案302的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
308. 实施方案302的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
309. 实施方案281-290中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
310. 实施方案309的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
311. 实施方案309的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
312. 实施方案311的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
313. 实施方案311的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
314. 实施方案311的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
315. 实施方案281-290中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
316. 实施方案315的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
317. 实施方案316的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
318. 实施方案316的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
319. 实施方案316的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
320. 实施方案281-290中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
321. 实施方案277-320中任一项的方法，其中所述受试者是人。
322. 实施方案277-321中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
323. 实施方案322的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
324. 实施方案323的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
325. 实施方案323的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
326. 实施方案323的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
327. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:22具有至少80%同一性的序列。
328. 实施方案327的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:22具有至少85%同一性的序列。
329. 实施方案327或实施方案328的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:22具有至少90%同一性的序列。
330. 实施方案327-329中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:22。
331. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQID NO:22具有至少80%同一性的序列。
332. 实施方案331的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:22具有至少85%同一性的序列。
333. 实施方案331或实施方案332的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:22具有至少90%同一性的序列。
334. 实施方案331-333中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:22。
335. 实施方案327-334中任一项的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
336. 实施方案327-335中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
337. 实施方案336的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
338. 实施方案327-337中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
339. 实施方案327-337中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
340. 实施方案331-339中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
341. 实施方案331-339中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
342. 实施方案341的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
343. 实施方案341的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
344. 实施方案342的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
345. 实施方案342的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
346. 实施方案342的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
347. 实施方案331-340中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
348. 实施方案347的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
349. 实施方案348的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
350. 实施方案348的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
351. 实施方案348的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
352. 实施方案348的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
353. 实施方案352的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
354. 实施方案352的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
355. 实施方案352的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
356. 实施方案352的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
357. 实施方案352的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
358. 实施方案352的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
359. 实施方案331-340中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
360. 实施方案359的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
361. 实施方案359的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
362. 实施方案361的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
363. 实施方案361的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
364. 实施方案361的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
365. 实施方案331-340中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
366. 实施方案365的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
367. 实施方案366的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
368. 实施方案366的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
369. 实施方案366的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
370. 实施方案331-340中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
371. 实施方案327-370中任一项的方法，其中所述受试者是人。
372. 实施方案327-371中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
373. 实施方案372的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
374. 实施方案373的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
375. 实施方案373的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
376. 实施方案373的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
377. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:38具有至少80%同一性的序列。
378. 实施方案377的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:38具有至少85%同一性的序列。
379. 实施方案377或实施方案378的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:38具有至少90%同一性的序列。
380. 实施方案377-379中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:38。
381. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQID NO:38具有至少80%同一性的序列。
382. 实施方案381的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:38具有至少85%同一性的序列。
383. 实施方案381或实施方案382的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:38具有至少90%同一性的序列。
384. 实施方案381-383中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:38。
385. 实施方案377-384中任一项的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
386. 实施方案377-385中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
387. 实施方案386的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
388. 实施方案377-387中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
389. 实施方案377-387中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
390. 实施方案381-389中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
391. 实施方案381-389中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
392. 实施方案391的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
393. 实施方案391的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
394. 实施方案392的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
395. 实施方案392的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
396. 实施方案392的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
397. 实施方案381-390中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
398. 实施方案397的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
399. 实施方案398的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
400. 实施方案398的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
401. 实施方案398的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
402. 实施方案398的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
403. 实施方案402的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
404. 实施方案402的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
405. 实施方案402的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
406. 实施方案402的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
407. 实施方案402的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
408. 实施方案402的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
409. 实施方案381-390中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
410. 实施方案409的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
411. 实施方案409的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
412. 实施方案411的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
413. 实施方案411的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
414. 实施方案411的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
415. 实施方案381-390中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
416. 实施方案415的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
417. 实施方案416的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
418. 实施方案416的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
419. 实施方案416的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
420. 实施方案381-390中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
421. 实施方案377-420中任一项的方法，其中所述受试者是人。
422. 实施方案377-421中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
423. 实施方案422的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
424. 实施方案423的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
425. 实施方案423的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
426. 实施方案423的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
427. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:549具有至少80%同一性的序列。
428. 实施方案427的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:549具有至少85%同一性的序列。
429. 实施方案427或实施方案428的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:549具有至少90%同一性的序列。
430. 实施方案427-429中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:549。
431. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQID NO:549具有至少80%同一性的序列。
432. 实施方案431的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ ID NO:549具有至少85%同一性的序列。
433. 实施方案431或实施方案432的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:549具有至少90%同一性的序列。
434. 实施方案431-433中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:549。
435. 实施方案427-434中任一项的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
436. 实施方案427-425中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
437. 实施方案436的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
438. 实施方案427-437中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
439. 实施方案427-437中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
440. 实施方案431-439中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
441. 实施方案431-439中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
442. 实施方案441的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
443. 实施方案441的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
444. 实施方案442的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
445. 实施方案442的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
446. 实施方案442的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
447. 实施方案431-440中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
448. 实施方案447的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
449. 实施方案448的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
450. 实施方案448的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
451. 实施方案448的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
452. 实施方案448的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
453. 实施方案452的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
454. 实施方案452的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
455. 实施方案452的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
456. 实施方案452的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
457. 实施方案452的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
458. 实施方案452的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
459. 实施方案431-440中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
460. 实施方案459的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
461. 实施方案459的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
462. 实施方案461的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
463. 实施方案461的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
464. 实施方案461的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
465. 实施方案431-440中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
466. 实施方案465的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
467. 实施方案465的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
468. 实施方案465的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
469. 实施方案465的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
470. 实施方案431-440中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
471. 实施方案427-470中任一项的方法，其中所述受试者是人。
472. 实施方案427-471中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
473. 实施方案472的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
474. 实施方案473的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
475. 实施方案473的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
476. 实施方案473的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
477. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2410具有至少80%同一性的序列。
478. 实施方案477的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2410具有至少85%同一性的序列。
479. 实施方案477或实施方案478的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2410具有至少90%同一性的序列。
480. 实施方案477-479中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:2410。
481. 实施方案477-480中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
482. 实施方案481的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
483. 药物组合物，其包含实施方案477-482中任一项的反义寡核苷酸。
484. 实施方案483的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
485. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
486. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
487. 实施方案485或实施方案486的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1mRNA。
488. 实施方案485-487中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2410具有至少80%同一性的序列。
489. 实施方案485-488中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2410具有至少85%同一性的序列。
490. 实施方案485-489中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2410具有至少90%同一性的序列。
491. 实施方案485-490中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:2410。
492. 实施方案485-491中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
493. 实施方案492的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
494. 实施方案485-493中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
495. 实施方案485-493中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
496. 实施方案486-495中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
497. 实施方案486-495中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
498. 实施方案497的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
499. 实施方案497的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
500. 实施方案498的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
501. 实施方案498的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
502. 实施方案498的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
503. 实施方案486-496中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
504. 实施方案503的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
505. 实施方案504的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
506. 实施方案505的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
507. 实施方案505的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
508. 实施方案504的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
509. 实施方案508的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
510. 实施方案508的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
511. 实施方案508的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
512. 实施方案508的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
513. 实施方案508的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
514. 实施方案508的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
515. 实施方案486-496中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
516. 实施方案515的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
517. 实施方案515的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
518. 实施方案517的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
519. 实施方案517的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
520. 实施方案517的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
521. 实施方案486-496中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
522. 实施方案521的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
523. 实施方案522的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
524. 实施方案522的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
525. 实施方案522的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
526. 实施方案486-496中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
527. 实施方案485-526中任一项的方法，其中所述受试者是人。
528. 实施方案485-527中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
529. 实施方案528的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
530. 实施方案529的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
531. 实施方案529的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
532. 实施方案529的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
533. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2411具有至少80%同一性的序列。
534. 实施方案533的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2411具有至少85%同一性的序列。
535. 实施方案533或实施方案534的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2411具有至少90%同一性的序列。
536. 实施方案533-535中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:2411。
537. 实施方案533-536中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
538. 实施方案537的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
539. 药物组合物，其包含实施方案533-538中任一项的反义寡核苷酸。
540. 实施方案539的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
541. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
542. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
543. 实施方案541或实施方案542的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1mRNA。
544. 实施方案541-543中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2411具有至少80%同一性的序列。
545. 实施方案541-544中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2411具有至少85%同一性的序列。
546. 实施方案541-545中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2411具有至少90%同一性的序列。
547. 实施方案541-546中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:2411。
548. 实施方案541-547中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
549. 实施方案548的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
550. 实施方案541-549中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
551. 实施方案541-549中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
552. 实施方案542-551中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
553. 实施方案542-551中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
554. 实施方案553的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
555. 实施方案553的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
556. 实施方案554的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
557. 实施方案554的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
558. 实施方案554的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
559. 实施方案542-552中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
560. 实施方案559的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
561. 实施方案560的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
562. 实施方案561的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
563. 实施方案561的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
564. 实施方案560的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
565. 实施方案564的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
566. 实施方案564的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
567. 实施方案564的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
568. 实施方案564的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
569. 实施方案564的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
570. 实施方案564的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
571. 实施方案542-552中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
572. 实施方案571的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
573. 实施方案571的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
574. 实施方案573的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
575. 实施方案573的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
576. 实施方案573的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
577. 实施方案542-552中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
578. 实施方案577的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
579. 实施方案578的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
580. 实施方案578的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
581. 实施方案578的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
581. 实施方案542-552中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
582. 实施方案541-581中任一项的方法，其中所述受试者是人。
583. 实施方案541-582中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
584. 实施方案583的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
585. 实施方案584的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
586. 实施方案584的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
587. 实施方案584的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
588. 反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2412具有至少80%同一性的序列。
589. 实施方案588的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2412具有至少85%同一性的序列。
590. 实施方案588或实施方案589的反义寡核苷酸，其包含与SEQ ID NO:2412具有至少90%同一性的序列。
591. 实施方案588-590中任一项的反义寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:2412。
592. 实施方案588-591中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
593. 实施方案592的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
594. 药物组合物，其包含实施方案588-593中任一项的反义寡核苷酸。
595. 实施方案594的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
596. 用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
597. 一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
598. 实施方案596或实施方案597的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1mRNA。
599. 实施方案596-598中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2412具有至少80%同一性的序列。
600. 实施方案596-599中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2412具有至少85%同一性的序列。
601. 实施方案596-600中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与SEQ IDNO:2412具有至少90%同一性的序列。
602. 实施方案596-601中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含SEQ ID NO:2412。
603. 实施方案596-602中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
604. 实施方案603的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
605. 实施方案596-604中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
606. 实施方案596-604中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
607. 实施方案597-606中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
608. 实施方案597-606中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
609. 实施方案608的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括全身性病症、疼痛病症或代谢疾病或病症。
610. 实施方案608的方法，其中所述PNS的慢性疾病或病症包括遗传性神经病变、夏马杜三氏病、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、特发性神经病变或其他周围神经病变。
611. 实施方案609的方法，其中所述全身性病症包括糖尿病、尿毒症、AIDS、麻风病、营养缺乏症、动脉粥样硬化、肠神经病变、轴突病变、格林-巴利综合征、严重急性运动性轴突神经病变(AMAN)、全身性红斑狼疮、硬皮病、类肉瘤病、类风湿性关节炎或结节性多动脉炎。
612. 实施方案609的方法，其中所述疼痛病症包括慢性疼痛、纤维肌痛、脊柱疼痛、腕管综合征、癌痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术痛、肌肉痉挛、背痛、内脏痛、受伤痛、牙痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经炎症、神经损害、带状疱疹、椎间盘突出、韧带撕裂或糖尿病。
613. 实施方案609的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂质/糖脂代谢病症、营养缺乏症、维生素缺乏症或线粒体病症。
614. 实施方案597-607中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
615. 实施方案614的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
616. 实施方案615的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
617. 实施方案616的方法，其中所述压迫或挤压损伤包括腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或骨脱臼。
618. 实施方案616的方法，其中所述压力损伤包括涉及浅神经的压力、来自肿瘤的压力或眼内压升高。
619. 实施方案615的方法，其中所述化学剂或化学疗法包括细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃博霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或澳瑞他汀。
620. 实施方案619的方法，其中所述埃博霉素是伊沙匹隆。
621. 实施方案619的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。
622. 实施方案619的方法，其中所述长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。
623. 实施方案619的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
624. 实施方案619的方法，其中所述基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。
625. 实施方案619的方法，其中所述澳瑞他汀是缀合的单甲基澳瑞他汀E。
626. 实施方案597-607中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
627. 实施方案626的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，路格瑞氏病)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿氏病(HD)、老年性痴呆、匹克氏病、高歇氏病、胡尔勒氏综合征、进行性多灶性脑白质病、亚历山大氏病、先天性髓鞘形成不足、脑脊髓炎、急性弥漫性脑脊髓炎、中央脑桥髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、泰-萨二氏病、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩症(SMA)、尼曼匹克病、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化、遗传性共济失调、噪音诱导的听力丧失、先天性听力丧失、老年相关的听力丧失、克雅二氏病、传染性海绵状脑病、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病)、巴森-柯伦茨威格综合征、横贯性脊髓炎、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调或脊髓损伤。
628. 实施方案626的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
629. 实施方案628的方法，其中所述视神经病症包括急性视神经病变(AON)、遗传性或特发性视网膜病况、莱伯先天性黑蒙病(LCA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、原发性开角型青光眼(POAG)、急性闭角型青光眼(AACG)、体染色体显性视神经萎缩、视网膜神经节变性、色素性视网膜炎、外层视网膜神经病变、视神经神经炎、与多发性硬化症相关的视神经变性、凯氏视神经病变、局部缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、叶酸(维生素B9)缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、非动脉性前部局部缺血性视神经病变、暴露于乙胺丁醇或暴露于氰化物。
630. 实施方案628的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
631. 实施方案628的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、低血糖症、巴森-柯伦茨威格综合征、尿毒症、甲状腺机能减退症、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症。
632. 实施方案597-607中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
633. 实施方案632的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
634. 实施方案633的方法，其中所述局部缺血包包括脑局部缺血、缺氧脱髓鞘、局部缺血脱髓鞘、局部缺血性视神经病变或非动脉性前部局部缺血性视神经病变。
635. 实施方案633的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括脊髓损伤、TBI、头部和/或脊柱的机械性损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于冲击力和/或爆炸力、对CNS的穿透性损伤、眼内压升高或由引起轴突变形、拉伸、挤压或偏离的力造成的损害。
636. 实施方案633的方法，其中所述病毒性脑炎包括肠病毒性脑炎、虫媒病毒性脑炎、单纯疱疹病毒(HSV)脑炎、西尼罗河病毒性脑炎、拉克罗斯脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎或HIV脑病(HIV相关的痴呆)。
637. 实施方案597-6070中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、压力、癌症或糖尿病导致。
638. 实施方案596-637中任一项的方法，其中所述受试者是人。
639. 实施方案596-638中任一项的方法，其中所述受试者是具有发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素的患者。
640. 实施方案639的方法，其中所述发展涉及轴突变性的病况的一种或多种风险因素包括年龄、神经变性的一种或多种遗传风险因素、家族史、参与一种或多种高风险活动、神经变型的一种或多种生物标志物，或其组合。
641. 实施方案640的方法，其中所述神经变性的一种或多种遗传风险因素包括已知遗传风险因素的一个或多个拷贝、在染色体9开放阅读框72中的六核苷酸重复扩增、ApoE4等位基因的一个或多个拷贝，或其组合。
642. 实施方案640的方法，其中参与一种或多种高风险活动包括参与包括以下的活动：美式足球、篮球、拳击、潜水、陆上曲棍球、足球、冰球、长曲棍球、武术、牛仔竞技、橄榄球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行车、拉拉队、击剑、田径、体操、手球、骑马、滑冰、滑雪、滑板、垒球、壁球、极限飞盘、排球或帆板运动。
643. 实施方案640的方法，其中所述神经变性的一种或多种生物标志物包括：
在以下的一种或多种中的神经丝轻链蛋白(NF-L)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的神经丝重链蛋白(NF-H)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的泛素C-端水解酶L1(UCH-L1)的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
在以下的一种或多种中的α-突触核蛋白的浓度：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品和血浆样品；
受试者的神经元和/或轴突的组成型NAD+水平；
受试者的神经元和/或轴突的组成型cADPR水平；
在以下的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau或总tau：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品；和
在以下的一种或多种中的C-C基序趋化因子配体(CCL)2、CCL7、CCL12、集落刺激因子(CSF)1或白介素(IL)6的水平：来自受试者的脑脊髓液(CSF)样品、血液样品、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品。
644. 实施方案1-643中任一项的反义寡核苷酸、药物组合物或方法，其中所述反义寡核苷酸与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补。
645. 实施方案1-644中任一项的反义寡核苷酸、药物组合物或方法，其中所述反义寡核苷酸包含模式RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS的核苷酸间键，其中RS为RNA(2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。
实施例
本教导包括实施例中提供的描述，它们无意限制任何权利要求的范围。除非明确地以过去式表示，包含在实施例中无意暗示实际进行该实验。提供以下非限制性实施例以进一步例示本教导。本领域技术人员根据本公开将认识到，在公开的具体实施方案中可作出许多改变并且仍获得类似或相似的结果而不背离本教导的精神和范围。
实施例1：人神经母细胞瘤细胞系中SARM1转录物的反义调节
该实施例举例说明了用于表征寡核苷酸的体外测定。合成与SARM1转录物的不同区域互补的反义寡核苷酸，并测试它们在人神经母细胞瘤细胞系中体外抑制SARM1转录物的能力。
人神经母细胞瘤细胞系
在补充有10%胎牛血清(Gibco)和1 mM青霉素-链霉素(Sigma)的DMEM培养基(Sigma-Aldrich)中培养人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y (ATCC-CRL-2266)。将培养物以100,000个细胞/孔的密度铺板在包被有聚-D-赖氨酸(0.1 mg/mL；Sigma)和层连蛋白(3mg/mL；Invitrogen)的24孔组织培养板上。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% CO2)中粘附至板。使用在Opti-MEM (ThermoFisher)中稀释的Lipofectamine RNAiMAX，用最终浓度为10-500 nM的包含选自SEQ ID NO:3-26的序列的反义寡核苷酸转染70%汇合度的细胞。反义寡核苷酸含有选自SEQ ID NO:3-26的核苷酸序列的5'和3'的非互补5-聚体序列和以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。将SARM1 siRNA (20nM，Dharmacon)用作阳性对照。所有条件都一式三份运行。将转染的细胞孵育24至72小时，且然后收获用于RNA分析。使用以TaqMan Real-Time PCR系统(Thermo Fisher)实施的定量PCR来评估SARM1转录水平。将SARM1 RNA水平针对GAPDH(ΔCt)和板匹配的对照转染样品(Δ-ΔCt)进行归一化，生成相对于对照定量的倍数变化(2-(Δ-ΔCt)。
结果
相对于对照转染细胞的平均倍数变化绘制于图2中，且对于SARM1转录物的总敲低百分比的总结列于表2中。
表2 – SARM1转录物的敲低百分比
SEQ ID NO: 平均敲低百分比
3 31
4 46
5 0
6 0
7 16
8 12
9 23
10 34
11 26
12 11
13 40
14 50
15 27
16 60
17 53
18 59
19 69
20 43
21 35
22 31
23 8
24 24
25 34
26 35
具体地，SEQ ID NO:5靶向5'UTR区域，SEQ ID NO:4、17、18、20和26靶向编码区域，且SEQ ID NO:13、14、16和19靶向3'UTR。令人惊讶地，与对照相比，靶向SARM1转录物的不同区域的一些反义寡核苷酸(ASO)序列产生稳健的SARM1表达敲低，而其他ASO序列则几乎没有影响或没有影响。总之，这些结果证实，可以通过反义靶向SARM1 mRNA序列的特定区域来产生SARM1转录物的可测量敲低。
实施例2：人神经母细胞瘤细胞系中SARM1转录物的反义调节
该实施例说明了用于表征寡核苷酸的体外测定。合成与SARM1转录物的不同区域互补的反义寡核苷酸，并测试它们在人神经母细胞瘤细胞系中体外抑制SARM1转录物的能力。
人神经母细胞瘤细胞系
在补充有10%胎牛血清(Gibco)和1 mM青霉素-链霉素(Sigma)的DMEM培养基(Sigma-Aldrich)中培养人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y (ATCC-CRL-2266)。将培养物以100,000个细胞/孔的密度铺板在包被有聚-D-赖氨酸(0.1 mg/mL；Sigma)和层连蛋白(3mg/mL；Invitrogen)的24孔组织培养板上。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% CO2)中粘附至板。使用在Opti-MEM (ThermoFisher)中稀释的Lipofectamine RNAiMAX，用最终浓度为10-500 nM的选自SEQ ID NO:3-26的反义寡核苷酸转染70%汇合度的细胞。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。将SARM1siRNA (20 nM，Dharmacon)用作阳性对照。所有条件都一式三份运行。将转染的细胞孵育24至72小时，且然后收获用于RNA分析。使用以TaqMan Real-Time PCR系统(Thermo Fisher)实施的定量PCR来评估SARM1转录水平。将SARM1 RNA水平针对GAPDH(ΔCt)和板匹配的对照转染样品(Δ-ΔCt)进行归一化，生成相对于对照定量的倍数变化(2-(Δ-ΔCt)。
结果
相对于对照转染细胞的平均倍数变化绘制于图3中。具体地，SEQ ID NO:5靶向5'UTR区域，SEQ ID NO:4、17、18、20和26靶向编码区域，且SEQ ID NO:13、14、16和19靶向3'UTR。令人惊讶地，与对照相比，靶向SARM1转录物的不同区域的一些反义寡核苷酸(ASO)序列产生稳健的SARM1表达敲低，而其他ASO序列则几乎没有影响或没有影响。总之，这些结果证实，可以通过反义靶向SARM1 mRNA序列的特定区域来产生SARM1转录物的可测量敲低。
实施例3：人运动神经元中SARM1转录物的反义调节
该实施例举例说明了用靶向SARM1转录物的反义寡核苷酸转染后，在人诱导的多能干细胞(IPSC)衍生的运动神经元中，体外SARM1基因表达水平的稳健的浓度依赖性敲低。
使用iCell Complete Maintenance Medium plus DAPT (Cellular Dynamics)，根据制造商说明，培养人iPSC衍生的运动神经元(Cellular Dynamics-R1049)，并维持14天。通过将80,000个细胞/孔接种在包被有聚-D-赖氨酸(0.1 mg/mL；Sigma)和层连蛋白(3mg/ml；Invitrogen)的24孔组织培养板中来产生运动神经元分散的培养物。使用在Opti-MEM (ThermoFisher)中稀释的Lipofectamine RNAiMAX，用0.1、0.3、1、3或10 nM包含SEQID NO:9、13、22或38的反义寡核苷酸转染细胞。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。24小时后，进行四分之三培养基更换以洗涤且除去转染溶液。在48小时时，收获细胞并进行裂解，以用于SARM1基因表达水平的TaqMan RT-PCR分析，并针对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)基因表达水平进行归一化。结果显示于图4中，且数据(n＝3)表示为平均值± SEM，并针对对照处理的细胞进行归一化。图4举例说明对于所有四种反义寡核苷酸，随着浓度增加，IPSC衍生的运动神经元中的SARM1表达降低。
实施例4：自由摄取递送后人运动神经元中SARM1转录物的反义调节
该实施例举例说明了通过自由摄取(即在不存在脂质载体的情况下)来递送靶向SARM1转录物的反义寡核苷酸后，在人诱导的多能干细胞(IPSC)衍生的运动神经元中，体外SARM1基因表达水平的稳健的浓度依赖性敲低。
使用iCell Complete Maintenance Medium plus DAPT (Cellular Dynamics)，根据制造商说明，培养人iPSC衍生的运动神经元(Cellular Dynamics-R1049)，并维持14天。通过将10,000个细胞/孔接种在包被有聚-D-赖氨酸(0.1 mg/mL；Sigma)和层连蛋白(3mg/ml；Invitrogen)的96孔组织培养板中来产生运动神经元培养物。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% CO2)中粘附至板，且然后向组织培养孔中装入1 mL细胞培养基。将包含SEQ IDNO:9、13或38的反义寡核苷酸在Opti-MEM(ThermoFisher)中以1.25至10 μM的浓度范围稀释，且添加至细胞培养基中。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。9天后，收获细胞并进行裂解，以用于SARM1基因表达水平的TaqMan RT-PCR分析，并针对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)基因表达水平进行归一化。结果显示于图5中，且数据(n=2)表示为平均值± SEM，并针对对照处理的细胞进行归一化。图5举例说明对于所有三种反义寡核苷酸，随着浓度增加，IPSC衍生的运动神经元中的SARM1表达降低。
实施例5：自由摄取递送后人运动神经元中SARM1转录物的时间依赖性反义调节
该实施例举例说明了自由摄取(无脂质载体)递送靶向SARM1转录物的反义寡核苷酸后，在人诱导的多能干细胞(IPSC)衍生的运动神经元中，体外SARM1基因表达水平的时间依赖性敲低。
使用iCell Complete Maintenance Medium plus DAPT (Cellular Dynamics)，根据制造商说明，培养人iPSC衍生的运动神经元(Cellular Dynamics-R1049)，并维持14天。通过在包被有聚-D-赖氨酸(0.1 mg/mL；Sigma)和层连蛋白(3 mg/ml；Invitrogen)的24孔组织培养板的各孔的中心接种作为点的80,000个细胞/孔，来产生运动神经元培养物。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% CO2)中粘附至板，且然后向组织培养孔中装入1 mL细胞培养基。将包含SEQ ID NO:8、9、13、22或38的反义寡核苷酸在Opti-MEM (ThermoFisher)中稀释至10 μM的浓度，且添加至细胞培养基中以用于自由摄取递送。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS, 其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。2天或6天后，收获细胞并进行裂解，以用于SARM1基因表达水平的TaqMan RT-PCR分析，并针对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)基因表达水平进行归一化。结果显示于图6中，且数据(n＝3)表示为平均值±SEM，并针对对照处理的细胞进行归一化。图6举例说明对于用五种反义寡核苷酸中的任一种处理的运动神经元，相对于未处理对照，SARM1表达在两个时间点均降低。
实施例6：SARM1反义在人iPSC衍生的运动神经元中预防在轴突切断后的轴突变性
该实施例举例说明了用SARM1反义寡核苷酸处理预防在轴突切断后的轴突变性。具体地，体外轴突变性测定用于测试与SARM1转录物的不同区域互补的寡核苷酸在人诱导的多能干细胞(iPSC)衍生的运动神经元悬滴培养物中预防轴突变性的效力。
人运动神经元悬滴培养物
使用iCell Complete Maintenance Medium plus DAPT (Cellular Dynamics)，根据制造商说明，培养人iPSC衍生的运动神经元(Cellular Dynamics-R1049)，并维持14天。通过在包被有聚-D-赖氨酸(0.1 mg/mL；Sigma)和层连蛋白(3 mg/mL；Invitrogen)的24孔组织培养板的各孔的中心接种作为点的10,000个细胞/孔，来产生运动神经元悬滴培养物。使细胞在潮湿的组织培养箱(5% CO2)中粘附至板，且然后向组织培养孔中装入1 mL细胞培养基。将包含SEQ ID NO:9、22、38或39的反义寡核苷酸在Opti-MEM (ThermoFisher)中稀释至5 μM的浓度，且添加至细胞培养基中以用于自由摄取递送。反义寡核苷酸含有以下模式(5'至3')的核苷酸间键：RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA (2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。转染后10天，进行轴突变性测定。
轴突变性测定
通过使用解剖刀片进行手动轴突横切来刺激轴突变性。16小时后，将运动神经元培养物固定在1% PFA和蔗糖中，并在成像前保存在冰箱中。用β-3微管蛋白(Clone TuJ1,R&D systems)对细胞进行免疫染色，使用Phenix自动共聚焦显微镜(PerkinElmer)的20倍水浸镜头收集运动神经元轴突和细胞体的图像，并使用内部显影脚本(Acapella，PerkinElmer)进行轴突的定量。变性指数反映轴突的完整性，使得较高值指示轴突断裂水平较高，且较低值指示轴突断裂水平较低。如图7中所示，在该测定中，敲低SARM1表达的ASO减少轴突变性。图7中的数据表示为平均值± SEM (n=3-4)。标记为‘切割’的虚线意指在对照切割轴突中观察到的平均变性水平，且标记为‘未切割’的虚线表示在完整对照轴突中观察到的平均变性水平。
示例性序列
野生型人SARM1蛋白序列
Figure DEST_PATH_IMAGE002
野生型人SARM1 cDNA序列(对应于mRNA序列)(NCBI登录号：NM_15077.4)。示例性ASO的靶序列以粗体大写字母表示，且在序列重叠的情况下，其通过下划线表示。在ASO靶向中存在重叠的一种情况下，该序列用粗体和加下划线大写字母表示。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
表3 – SARM1反义寡核苷酸序列
反义寡核苷酸序列 SEQ ID NO:
GGCCTCCTCCACCAGTTGGA 3
GCAGGCTCTTGATGGCAGCC 4
GCCATCCACCTGCTGCTCCC 5
TCCCCACTGGGTTTGCCACC 6
ACTTGCCTGCTTCCAGCTTC 7
CTTGTCCAGTGCTCCAGGTG 8
GCACAGCCTGCATGTCCTCA 9
CCCAGGTTGTCTCAGCCCAG 10
TCCCTTCCCTCTCCAGATAC 11
TGCAGAACCACCCCCACCCC 12
GCCCAGGCCCTTGCTCAGAA 13
GGCACTCATCCCTGGCTGGC 14
CCCCATGCCCAGACCCAGGC 15
GCCTCTTTCCACAGAGCTGC 16
TCTCAGCCACCAGGATCTGC 17
GAGCTCCCTAAAGAACCTCT 18
CCAGGTTGTCTCAGCCCAGG 19
GGTGCAGCAGGGAGCGGTCC 20
GCAGCGTCAGGACCATGGGC 21
ACCAGGCGTTTCAGGCTCTG 22
CACCTCCTCGCCCAGCAGGC 23
GTCTGGAGTTCCTCCTCCGT 24
CCCTCGCCCTGGATGTGGCA 25
GGCCTGCACACGCGTCTCCA 26
ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT 27
AGCACAGCCTGCATGTCCTC 28
GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA 29
GCACTCATCCCTGGCTGGCT 30
ATGCCCAGACCCAGGCCCAA 31
AGGCTCTTGATGGCAGCCTC 32
TTCTCAGCCACCAGGATCTG 33
GGTTCTCAGCCACCAGGATC 34
GTGAGCTCCCTAAAGAACCT 35
TTGTCCAGTGCTCCAGGTGA 36
GGTTGTCTCAGCCCAGGGAG 37
AGGTTGTCTCAGCCCAGGGA 38
CAGGTTGTCTCAGCCCAGGG 39
CACTCATCCCTGGCTGGCTC 40
TGGCACTCATCCCTGGCTGG 41
AGCTCCCTAAAGAACCTCTT 42
CTCCCTAAAGAACCTCTTGC 43
GCTCCCTAAAGAACCTCTTG 44
TGAGCTCCCTAAAGAACCTC 45
GTGCAGCAGGGAGCGGTCCA 46
CCAGGCGTTTCAGGCTCTGG 47
CAGGCGTTTCAGGCTCTGGA 48
CGGTTCTCAGCCACCAGGAT 49
AGGCGTTTCAGGCTCTGGAT 50
AACCAGGCGTTTCAGGCTCT 51
CCATCCACCTGCTGCTCCCG 52
TGGCACCTCCTCGCCCAGCA 53
GGTCGCCATCCACCTGCTGC 54
GTCGCCATCCACCTGCTGCT 55
CGCCATCCACCTGCTGCTCC 56
ATCCACCTGCTGCTCCCGGA 57
TCGCCATCCACCTGCTGCTC 58
CATCCACCTGCTGCTCCCGG 59
GTGGCACCTCCTCGCCCAGC 60
GGTCGGTCTGGAGTTCCTCC 61
GTCGGTCTGGAGTTCCTCCT 62
ACCCTCGCCCTGGATGTGGC 63
GAGTTCCTCCTCCGTGAGCC 64
GGTCTGGAGTTCCTCCTCCG 65
CGGTCTGGAGTTCCTCCTCC 66
GGAGTTCCTCCTCCGTGAGC 67
TGCAGCAGGGAGCGGTCCAG 68
AGCAGCGTCAGGACCATGGG 69
GAACCTCTTGCGGGTGATGC 70
AAACCAGGCGTTTCAGGCTC 71
GAAACCAGGCGTTTCAGGCT 72
AGAACCTCTTGCGGGTGATG 73
AAGAACCTCTTGCGGGTGAT 74
CCCTAAAGAACCTCTTGCGG 75
TCCCTAAAGAACCTCTTGCG 76
CCTAAAGAACCTCTTGCGGG 77
CTAAAGAACCTCTTGCGGGT 78
TAAAGAACCTCTTGCGGGTG 79
GCCCACGGCCGGCAGCAGCC 80
GCGGTGCAGCAGGGAGCGGT 81
CCACGGCCGGCAGCAGCCAG 82
CACGGCCGGCAGCAGCCAGG 83
CGGTGCAGCAGGGAGCGGTC 84
CACGCGGTGCAGCAGGGAGC 85
AGCGTCAGGACCATGGGCGC 86
GACACGCGGTGCAGCAGGGA 87
GCCCCGATGCACTGCGCCTC 88
CCCCGATGCACTGCGCCTCC 89
GCCCGTGCCACCGCCCCCAT 90
TTCCTCCTCCGTGAGCCGCA 91
TCCTCCTCCGTGAGCCGCAG 92
AGCCCCGATGCACTGCGCCT 93
CCTCCTCCGTGAGCCGCAGA 94
CCCACGGCCGGCAGCAGCCA 95
ACGGCCGGCAGCAGCCAGGC 96
CAGCGTCAGGACCATGGGCG 97
ACACGCGGTGCAGCAGGGAG 98
TAGGTGTACTGGCGGAAGCG 99
GGGTCCAGGCTGCCCAGCCA 100
GTCCAGGCTGCCCAGCCAGT 101
GGTCCAGGCTGCCCAGCCAG 102
GTCCAGGCTGCCCTGCTTGT 103
TCCAGGCTGCCCTGCTTGTC 104
CCATGGGTGCAGCACCCTCC 105
GGTCTTGCCTTGCAGGCTCT 106
CCTGTCTGAGGCTGCCTTCC 107
AGGCCTCCTCCACCAGTTGG 108
ACTGAGCAGGGACCCTCCCC 109
CCCCACTGGGTTTGCCACCA 110
CAGCCTGCATGTCCTCAGGC 111
TCCTGTCTGAGGCTGCCTTC 112
TGGTCTTGCCTTGCAGGCTC 113
GTCTTGCCTTGCAGGCTCTT 114
CAGGCTGCCCTGCTTGTCAT 115
GGGTACCAGGCAAGGGTGCC 116
GCATGTCCTCAGGCAGGACC 117
CAGGAGGCTCCTGTGCACCA 118
GCACAGACCCTGGGCTACCT 119
ACAGGAGGCTCCTGTGCACC 120
TTCCTGTCTGAGGCTGCCTT 121
TTGGTCTTGCCTTGCAGGCT 122
CTTGGTCTTGCCTTGCAGGC 123
AGGAGGCTCCTGTGCACCAG 124
GCACTTGTCCAGTGCTCCAG 125
GCTCCTGTGCACCAGCAAGT 126
CCCACTGGGTTTGCCACCAG 127
GAGGTGGGCCATGAGGGTGG 128
GGAGGTGGGCCATGAGGGTG 129
TGGAGGTGGGCCATGAGGGT 130
CCACTGGGTTTGCCACCAGT 131
TGCACTTGTCCAGTGCTCCA 132
CCTTGGTCTTGCCTTGCAGG 133
GATGGCACTCATCCCTGGCT 134
GCCCAGACCCAGGCCCAAAC 135
CAGGCTCTTGATGGCAGCCT 136
GGCTCCTGTGCACCAGCAAG 137
AGGCTCCTGTGCACCAGCAA 138
ACAGCCTGCATGTCCTCAGG 139
TGCCCAGACCCAGGCCCAAA 140
GCATGCACTTGTCCAGTGCT 141
CATGTCCTCAGGCAGGACCT 142
ATGCACTTGTCCAGTGCTCC 143
CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT 144
GGCCAGACCAGGAAGGAGCC 145
CACAGACCCTGGGCTACCTC 146
CTGGTGTCAGAGCCTGCAGA 147
AGGGTACCAGGCAAGGGTGC 148
GGCCCAAACAGGAGGCTCCT 149
AGAGCCTGCAGATGAGTCCC 150
ATGGCACTCATCCCTGGCTG 151
TCTTGCCTTGCAGGCTCTTG 152
AACTGAGCAGGGACCCTCCC 153
CCTTGCAGGCTCTTGATGGC 154
GCCTTGCAGGCTCTTGATGG 155
TCCTGTGCACCAGCAAGTGC 156
TGCAGGCTCTTGATGGCAGC 157
GCCATGATGGCACTCATCCC 158
GCCAGACCAGGAAGGAGCCT 159
CTTGCCTTGCAGGCTCTTGA 160
GTGCACCAGCAAGTGCAGCA 161
TCCACAGAGCTGCAGGTTCT 162
ACTGGTGTCAGAGCCTGCAG 163
TGATGGCACTCATCCCTGGC 164
CACAGCCTGCATGTCCTCAG 165
GGGCCAGACCAGGAAGGAGC 166
TGCATGTCCTCAGGCAGGAC 167
CCTGTGCACCAGCAAGTGCA 168
GCCTGGGTTTATTGGAGGGT 169
CCTCTTTCCACAGAGCTGCA 170
GGGTGCAGCACCCTCCAAAC 171
GGTTTGCCACCAGTACAGGG 172
GGGTTTGCCACCAGTACAGG 173
GCCAGCACAGCCAAGAGTGG 174
GGCCAGCACAGCCAAGAGTG 175
TGGCCAGCACAGCCAAGAGT 176
AGGCCCAAACAGGAGGCTCC 177
GAACTTGCCTGCTTCCAGCT 178
GGGCACCCATGACACTCTGG 179
AAGCACAGCCTGCATGTCCT 180
GCAGCACCCTCCAAACTGGT 181
GGTGCAGCACCCTCCAAACT 182
CCCTCTGAACCCAGTGGAGG 183
TGTGCACCAGCAAGTGCAGC 184
CTTTCCACAGAGCTGCAGGT 185
GGTGTCAGAGCCTGCAGATG 186
TGGTGTCAGAGCCTGCAGAT 187
CCAGGCCCAAACAGGAGGCT 188
AGTGTAGCATTTCTCTGGCC 189
ACAGAGCTGCAGGTTCTGTC 190
CATGCACTTGTCCAGTGCTC 191
TTCCACAGAGCTGCAGGTTC 192
GAACTGAGCAGGGACCCTCC 193
CTGGGTTTGCCACCAGTACA 194
CACTGGGTTTGCCACCAGTA 195
GTGCAGCAAAGCTGGCTGCA 196
AACTTGCCTGCTTCCAGCTT 197
TTGCCTTGCAGGCTCTTGAT 198
GCACCCTCCAAACTGGTGTC 199
CCACAGAGCTGCAGGTTCTG 200
GCCTGAGGCACAGCACCAAG 201
GCCCAAACAGGAGGCTCCTG 202
CAGAGCCTGCAGATGAGTCC 203
CCATGATGGCACTCATCCCT 204
CTCCTGTGCACCAGCAAGTG 205
GAAGAGCCCAGGTTGTCTCA 206
CTTGCAGGCTCTTGATGGCA 207
GGCACCCATGACACTCTGGA 208
GTCAGAGCCTGCAGATGAGT 209
TCAGGACTTTGCCTCTTTCC 210
ACAGACTCTGGCAGGGAGGG 211
ACTGGGTTTGCCACCAGTAC 212
GGAAGTCACAGCAGGGCTGG 213
TGCCTTGCAGGCTCTTGATG 214
CCAGCACAGCCAAGAGTGGG 215
GGACTTTGCCTCTTTCCACA 216
GCTGCTTTTACTGCCATGGG 217
AGTGCAGCAAAGCTGGCTGC 218
GTGTCAGAGCCTGCAGATGA 219
CAGGACTTTGCCTCTTTCCA 220
GGCACAGCACCAAGGCATGG 221
GGGAATGCAGAACCACCCCC 222
CCAGGCCCTTGCTCAGAATA 223
CTGAGGCACAGCACCAAGGC 224
AACAGGAGGCTCCTGTGCAC 225
AGAAGAGCCCAGGTTGTCTC 226
TTTCCACAGAGCTGCAGGTT 227
TGCCTTTTCAGGACTTTGCC 228
AGCCATGATGGCACTCATCC 229
TCTTTCCACAGAGCTGCAGG 230
AGCACCCTCCAAACTGGTGT 231
AAGAGCCCAGGTTGTCTCAG 232
CAGGCCCAAACAGGAGGCTC 233
CCTCCACCAGTTGGAAGACC 234
ACCCAGGCCCAAACAGGAGG 235
CCTCTGAACCCAGTGGAGGA 236
AGGACTTTGCCTCTTTCCAC 237
TCCCTCTCCAGATACTGAGG 238
TGGGTTTGCCACCAGTACAG 239
CAGAATACAGTGCCCAGGCC 240
TAAGCACAGCCTGCATGTCC 241
CCTGAGGCACAGCACCAAGG 242
CCTTTTCAGGACTTTGCCTC 243
AGCCTGGGTTTATTGGAGGG 244
CTGTGCACCAGCAAGTGCAG 245
GAGGCACAGCACCAAGGCAT 246
CCAGACCCAGGCCCAAACAG 247
GGCCAAGACAGACTCTGGCA 248
GTGCAGCACCCTCCAAACTG 249
CCCTCTCCAGATACTGAGGA 250
GCCTGGGCATTGCCTTAATT 251
TGAGGCACAGCACCAAGGCA 252
CTCTTTCCACAGAGCTGCAG 253
GTAAGCACAGCCTGCATGTC 254
CTCCTTATGCACCCAATCCT 255
AATGCAGAACCACCCCCACC 256
GCCCAGCCTCAGAATGATTC 257
TTGCAGGCTCTTGATGGCAG 258
GCCCCAAACCTGGAGTGAGA 259
GAGTGGAAGGAAGGAGCCCC 260
GAGTGTAGCATTTCTCTGGC 261
TCAGAGCCTGCAGATGAGTC 262
TCTCCTTATGCACCCAATCC 263
GGAATGCAGAACCACCCCCA 264
AGTGGAAGGAAGGAGCCCCA 265
CCCAATCCTTGCAGTCATGG 266
ATGATGGCACTCATCCCTGG 267
TGCAGCACCCTCCAAACTGG 268
GACCCAGGCCCAAACAGGAG 269
AGACCCAGGCCCAAACAGGA 270
GTCTCCAGAACTGAGCAGGG 271
TGGTTAGGTTGGACCCATGG 272
GAAGGGTACCAGGCAAGGGT 273
CAGACCCAGGCCCAAACAGG 274
GCACCCATGACACTCTGGAT 275
ACTTTGCCTCTTTCCACAGA 276
GACTTTGCCTCTTTCCACAG 277
AGCCCCAAACCTGGAGTGAG 278
CACCCAATCCTTGCAGTCAT 279
CTCCACCAGTTGGAAGACCT 280
CACCCTCCAAACTGGTGTCA 281
AGAACTGAGCAGGGACCCTC 282
TGGCCAAGACAGACTCTGGC 283
GGAGTGGAAGGAAGGAGCCC 284
CTGAACCCAGTGGAGGAGGG 285
CCCTCCAAACTGGTGTCAGA 286
AGGCACAGCACCAAGGCATG 287
CTTTGCCTCTTTCCACAGAG 288
GCCCTTGCTCAGAATACAGT 289
CTGGTTAGGTTGGACCCATG 290
TGGAAGTCACAGCAGGGCTG 291
AGCCCAGCCTCAGAATGATT 292
AGTAAGCACAGCCTGCATGT 293
TCCACCAGTTGGAAGACCTC 294
TCCTCCACCAGTTGGAAGAC 295
CAGCACCCTCCAAACTGGTG 296
TGGCAAAGGTGATGCAGGCC 297
GTGCCATTGGTAGAGTAGGA 298
TCCTTATGCACCCAATCCTT 299
GAGCCATGATGGCACTCATC 300
CAGAACTGAGCAGGGACCCT 301
GGAAGGAGCCCCAAACCTGG 302
GTGATTACAGGGCAAGGCCA 303
TCAGAATACAGTGCCCAGGC 304
GGCATTGCCTTAATTCCTGT 305
TGCACCAGCAAGTGCAGCAA 306
TTCCCTCTCCAGATACTGAG 307
TTCAGGACTTTGCCTCTTTC 308
GCAAGTGCAGCAAAGCTGGC 309
TCCAGAACTGAGCAGGGACC 310
CATGATGGCACTCATCCCTG 311
ACCCTCCAAACTGGTGTCAG 312
CCAAACTGGTGTCAGAGCCT 313
AGGGAATGCAGAACCACCCC 314
GGCCCTTGCTCAGAATACAG 315
AGGCCCTTGCTCAGAATACA 316
CAGGCCCTTGCTCAGAATAC 317
AAACAGGAGGCTCCTGTGCA 318
GGAGTGTAGCATTTCTCTGG 319
GGGAGTGTAGCATTTCTCTG 320
GAATGCAGAACCACCCCCAC 321
TGTCAGAGCCTGCAGATGAG 322
TCTGAACCCAGTGGAGGAGG 323
AGACAGACTCTGGCAGGGAG 324
GCCAAGACAGACTCTGGCAG 325
GCTCAGAATACAGTGCCCAG 326
GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC 327
TAGCCCAGCCTCAGAATGAT 328
ATAGCCCAGCCTCAGAATGA 329
TCCAAACTGGTGTCAGAGCC 330
ACCCAATCCTTGCAGTCATG 331
CCCAGCCTCAGAATGATTCT 332
CCTTAATTCCTGTCTGAGGC 333
GCCTTAATTCCTGTCTGAGG 334
AGTGATTACAGGGCAAGGCC 335
CCTGGGCATTGCCTTAATTC 336
TTGCCTTTTCAGGACTTTGC 337
CTTATGCACCCAATCCTTGC 338
AGTGCCATTGGTAGAGTAGG 339
CCAAACAGGAGGCTCCTGTG 340
AAACTGGTGTCAGAGCCTGC 341
TCTCCAGAACTGAGCAGGGA 342
AGACAACCCAATGGCAGGGC 343
GAAGGAGCCCCAAACCTGGA 344
GTGGAAGGAAGGAGCCCCAA 345
GCATTGCCTTAATTCCTGTC 346
CTCTGAACCCAGTGGAGGAG 347
AGAGCCATGATGGCACTCAT 348
GATTACAGGGCAAGGCCACA 349
GCACTGAGTGATTACAGGGC 350
CCTTATGCACCCAATCCTTG 351
TTTCAGGACTTTGCCTCTTT 352
CTTAGTGCCATTGGTAGAGT 353
AAGAAGAGCCCAGGTTGTCT 354
TTATGCACCCAATCCTTGCA 355
CTGGCCAAGACAGACTCTGG 356
TTGCTCAGAATACAGTGCCC 357
TATGCACCCAATCCTTGCAG 358
TGTCTCCAGAACTGAGCAGG 359
CCAGCAAGTGCAGCAAAGCT 360
CTCCAGAACTGAGCAGGGAC 361
AAGGAGCCCCAAACCTGGAG 362
AGGAAGGAGCCCCAAACCTG 363
ACAATCTCCTTATGCACCCA 364
CACAATCTCCTTATGCACCC 365
AGAAGGGTACCAGGCAAGGG 366
CCAAGACAGACTCTGGCAGG 367
CTCAGAATACAGTGCCCAGG 368
ATCTCCTTATGCACCCAATC 369
GCACCAGCAAGTGCAGCAAA 370
CTCCAAACTGGTGTCAGAGC 371
CAAGTGCAGCAAAGCTGGCT 372
AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC 373
CTTAATTCCTGTCTGAGGCT 374
TGATTACAGGGCAAGGCCAC 375
GCTTTAGAGATTTGCTACCC 376
CCAGCTTCTCCACATCAATG 377
CCAGCCTCAGAATGATTCTC 378
CCTCCAAACTGGTGTCAGAG 379
GGCACTGAGTGATTACAGGG 380
GGGCACTGAGTGATTACAGG 381
TTGGCAAAGGTGATGCAGGC 382
AAGACAGACTCTGGCAGGGA 383
ACCAGCAAGTGCAGCAAAGC 384
GCCCTGGATGTGGCAAAAGA 385
GAGTGATTACAGGGCAAGGC 386
GACTTAGTGCCATTGGTAGA 387
CAAGACAGACTCTGGCAGGG 388
ACCCATGACACTCTGGATGA 389
GAGAAGGGTACCAGGCAAGG 390
CACCCATGACACTCTGGATG 391
CATTGCCTTAATTCCTGTCT 392
CTTGCTCAGAATACAGTGCC 393
CCTTGCTCAGAATACAGTGC 394
CCCATGACACTCTGGATGAG 395
ACTGGCCAAGACAGACTCTG 396
AAGTGCAGCAAAGCTGGCTG 397
CAGACAACCCAATGGCAGGG 398
AAGGAAGGAGCCCCAAACCT 399
GCCTCAGAATGATTCTCAGG 400
CCCTTGCTCAGAATACAGTG 401
CAAACTGGTGTCAGAGCCTG 402
GTTGGCAAAGGTGATGCAGG 403
GGTTGGCAAAGGTGATGCAG 404
TAAGAAGAGCCCAGGTTGTC 405
TCACAATCTCCTTATGCACC 406
CCTCTCCAGATACTGAGGAA 407
AGCAAGTGCAGCAAAGCTGG 408
TTAGTGCCATTGGTAGAGTA 409
ACTTAGTGCCATTGGTAGAG 410
TAGTGCCATTGGTAGAGTAG 411
GAAGGAAGGAGCCCCAAACC 412
GGTAGAGTAGGAAACCAGGC 413
CACTGAGTGATTACAGGGCA 414
GAGAGAAGGGTACCAGGCAA 415
CAATCTCCTTATGCACCCAA 416
GCTGTTCCTTCAGAAAGGAC 417
GTCACAATCTCCTTATGCAC 418
TTTGCCTTTTCAGGACTTTG 419
ACACTCTGGATGAGTTTGTC 420
AGCTGTTCCTTCAGAAAGGA 421
CTTTAGAGATTTGCTACCCT 422
CAGCTTCTCCACATCAATGA 423
GACACTCTGGATGAGTTTGT 424
AAGTAAGCACAGCCTGCATG 425
CAGCCTCAGAATGATTCTCA 426
GGAAGGAAGGAGCCCCAAAC 427
AGGGCACTGAGTGATTACAG 428
TGCCATTGGTAGAGTAGGAA 429
CAAGGAAGTCAGAGGGAGGG 430
AGAGAAGGGTACCAGGCAAG 431
ACAGACAACCCAATGGCAGG 432
AAGGGAATGCAGAACCACCC 433
AATCTCCTTATGCACCCAAT 434
GCAGGAAGTTGTAAGTGCAG 435
AGGAAGTTGTAAGTGCAGGG 436
AGCCTCAGAATGATTCTCAG 437
TTTAGAGATTTGCTACCCTT 438
TGCTTTAGAGATTTGCTACC 439
GAGACAGACAACCCAATGGC 440
GACAGACAACCCAATGGCAG 441
AGACAGACAACCCAATGGCA 442
AAAGTAAGCACAGCCTGCAT 443
CATGACACTCTGGATGAGTT 444
TGAGTGATTACAGGGCAAGG 445
GCCATTGGTAGAGTAGGAAA 446
CAGGAAGTTGTAAGTGCAGG 447
ACTGAGTGATTACAGGGCAA 448
GGTAGCTGATGAAGACATCT 449
GAAGGGAATGCAGAACCACC 450
GCTTCTCCACATCAATGAAG 451
AGCTTCTCCACATCAATGAA 452
ATGACACTCTGGATGAGTTT 453
TGACACTCTGGATGAGTTTG 454
TGGTAGAGTAGGAAACCAGG 455
TTTTGGGAAAAGAGGGACCC 456
GTTTTGGGAAAAGAGGGACC 457
CTCTCCAGATACTGAGGAAA 458
CTCCAGATACTGAGGAAAGT 459
GCTTAAAGCAGTCACAATCT 460
GTAGCTGATGAAGACATCTG 461
GGTTTTGGGAAAAGAGGGAC 462
TTGAAAGTAAGCACAGCCTG 463
CCAGATACTGAGGAAAGTGG 464
TTGGTAGAGTAGGAAACCAG 465
CCTGGATGTGGCAAAAGATA 466
GGATGTGGCAAAAGATACCA 467
TAGCTGATGAAGACATCTGG 468
ATTGGTAGAGTAGGAAACCA 469
CATTGGTAGAGTAGGAAACC 470
CCATTGGTAGAGTAGGAAAC 471
TCTCCACATCAATGAAGACA 472
TCTCCAGATACTGAGGAAAG 473
AGCTTAAAGCAGTCACAATC 474
CAGCTTAAAGCAGTCACAAT 475
TCCAGATACTGAGGAAAGTG 476
CAGATACTGAGGAAAGTGGG 477
TGGATGTGGCAAAAGATACC 478
TCCACATCAATGAAGACACT 479
CTCCACATCAATGAAGACAC 480
TTCTCCACATCAATGAAGAC 481
TGTGGCAAAAGATACCACAC 482
GATGTGGCAAAAGATACCAC 483
ATGTGGCAAAAGATACCACA 484
TCTTTGAAGCAAGGGAGAAG 485
CCACATCAATGAAGACACTG 486
CACATCAATGAAGACACTGA 487
ACATCAATGAAGACACTGAA 488
AGCCATCAATGATGGGCACA 489
GATGGGCACAATGTTCTTGC 490
GCCATCAATGATGGGCACAA 491
ATGATGGGCACAATGTTCTT 492
TGATGGGCACAATGTTCTTG 493
CCATCAATGATGGGCACAAT 494
AATGATGGGCACAATGTTCT 495
CAATGATGGGCACAATGTTC 496
TCAATGATGGGCACAATGTT 497
ATCAATGATGGGCACAATGT 498
CATCAATGATGGGCACAATG 499
ATGGGCACAATGTTCTTGCC 500
CTCAATGGTGGCCTCCTGGT 501
ATGGTGGCCTCCTGGTATTC 502
TCAATGGTGGCCTCCTGGTA 503
CACCTTCAGGAGACTGGCCA 504
TGCACCTTCAGGAGACTGGC 505
GTGCACCTTCAGGAGACTGG 506
GAAGCCATCAATGATGGGCA 507
ACATCTGGAGTGTCCCCACT 508
CCTTGCAGTCATGGTCTTGC 509
GACATCTGGAGTGTCCCCAC 510
CATCTGGAGTGTCCCCACTG 511
AGACATCTGGAGTGTCCCCA 512
GCAGTCATGGTCTTGCATGC 513
TCCTTGCAGTCATGGTCTTG 514
AAGACATCTGGAGTGTCCCC 515
GCTGAACACCTTGGTCTTGC 516
CTGAACACCTTGGTCTTGCC 517
ATGATCTTCTCAATGGTGGC 518
GATGATCTTCTCAATGGTGG 519
GGATGATCTTCTCAATGGTG 520
GCAGCTTAAAGCAGTCACAA 521
TCTGGAGTGTCCCCACTGGG 522
ATCTGGAGTGTCCCCACTGG 523
CAATGGTGGCCTCCTGGTAT 524
AATGGTGGCCTCCTGGTATT 525
CTGATGAAGACATCTGGAGT 526
ATCCTTGCAGTCATGGTCTT 527
GAACACCTTGGTCTTGCCTT 528
TGAACACCTTGGTCTTGCCT 529
AATCCTTGCAGTCATGGTCT 530
AACACCTTGGTCTTGCCTTG 531
GAAGACATCTGGAGTGTCCC 532
TCAGACACTGTATTGTTATT 533
CAGACACTGTATTGTTATTG 534
GACACTGAAGCCATGCAGCT 535
ACACTGAAGCCATGCAGCTG 536
AGACACTGAAGCCATGCAGC 537
CTCTGGATGAGTTTGTCCTC 538
CTGGAGTGTCCCCACTGGGT 539
GGAGTGTCCCCACTGGGTTT 540
TGGAGTGTCCCCACTGGGTT 541
GAGTGTCCCCACTGGGTTTG 542
CACCTTGGTCTTGCCTTGCA 543
ACACCTTGGTCTTGCCTTGC 544
TTGACTTTCTGATGATGTGG 545
ACTCTGGATGAGTTTGTCCT 546
CACTCTGGATGAGTTTGTCC 547
GCAGGTTCTGTCTAGGCTGC 548
GCTGCAGGTTCTGTCTAGGC 549
CAGGTTCTGTCTAGGCTGCT 550
CTGCAGGTTCTGTCTAGGCT 551
TGCAGGTTCTGTCTAGGCTG 552
AACCCAATGGCAGGGCCTGG 553
CAACCCAATGGCAGGGCCTG 554
GTGTCTCCAGAACTGAGCAG 555
GGGCTGCCTGGTCCCTGAGT 556
GGCTGCCTGGTCCCTGAGTA 557
GCCTGACTTCCCTTCCCTCT 558
GTCCTGTGAGGGCAGTGTCC 559
ACTCATCCCTGGCTGGCTCC 560
GTGAGGGCAGTGTCCAGGCT 561
GTGGGTAGCCCTGGATGGCT 562
GTATGGCCTCTGGGTCAGCT 563
AGTGGGTTGGAGGTGGGCCA 564
GTGGGTTGGAGGTGGGCCAT 565
TGTGAGGGCAGTGTCCAGGC 566
GGGTAGCCCTGGATGGCTGA 567
CCCCAACTCCAGTGTCTCCA 568
GTTGTCTCAGCCCAGGGAGA 569
CTGTCCTGTGAGGGCAGTGT 570
CCCAGATGCAGGGAGTGGGC 571
TGTCCTGTGAGGGCAGTGTC 572
CCTGTGAGGGCAGTGTCCAG 573
ATGGCCTCTGGGTCAGCTTT 574
GCTGCCTGGTCCCTGAGTAA 575
TGCAGGCCCAGATGCAGGGA 576
GGGTTGGAGGTGGGCCATGA 577
GGCTGCCCTGCTTGTCATAT 578
TGGGTAGCCCTGGATGGCTG 579
CTGTGAGGGCAGTGTCCAGG 580
AAGCCTGACTTCCCTTCCCT 581
GGTGATGCAGGCCCAGATGC 582
TATGGCCTCTGGGTCAGCTT 583
TGTCCAGTGCTCCAGGTGAT 584
GCTGCCCTGCTTGTCATATC 585
AAGTGGGTTGGAGGTGGGCC 586
GTAGCCCTGGATGGCTGAGG 587
ATGCAGGCCCAGATGCAGGG 588
GTCCAGTGCTCCAGGTGATA 589
CAAGCCTGACTTCCCTTCCC 590
CCAAGCCTGACTTCCCTTCC 591
TGCCTGGTCCCTGAGTAAGC 592
GCCTGGAGCCTGGGTTTATT 593
AGGCCCAGATGCAGGGAGTG 594
GTGCTCCAGGTGATAGCACC 595
TGGGTTGGAGGTGGGCCATG 596
GGTTCTGTCTAGGCTGCTTT 597
AGGTTCTGTCTAGGCTGCTT 598
CTGCCCTGCTTGTCATATCC 599
AAGCAGTGGGTAGCCCTGGA 600
GTGATGCAGGCCCAGATGCA 601
TTGTCTCAGCCCAGGGAGAC 602
CCCAACTCCAGTGTCTCCAG 603
GTTGGAGGTGGGCCATGAGG 604
GGTTGGAGGTGGGCCATGAG 605
CAGAGCTGCAGGTTCTGTCT 606
GATGCAGGCCCAGATGCAGG 607
GCTTGTCATATCCATGCCCT 608
GCCCTGCTTGTCATATCCAT 609
GGCTGGCACTGGCCAAGACA 610
TGCCCTGCTTGTCATATCCA 611
AGCTGCAGGTTCTGTCTAGG 612
TTGGAGGTGGGCCATGAGGG 613
AGAATACAGTGCCCAGGCCC 614
AGGCTGGCACTGGCCAAGAC 615
GTTTCAGGAGCTGTTCCTTC 616
CTGCCTGGTCCCTGAGTAAG 617
TGCTCCAGGTGATAGCACCA 618
CCCTTTGCCTTTTCAGGACT 619
GCAGCCAGCTTTAAGGTGTC 620
GGCAAAGGTGATGCAGGCCC 621
GTTCTGTCTAGGCTGCTTTT 622
GAGCTGCAGGTTCTGTCTAG 623
AGAGCTGCAGGTTCTGTCTA 624
GTCAGGCTAGCTAAGGGCAC 625
CCAACTCCAGTGTCTCCAGA 626
AGGTGATGCAGGCCCAGATG 627
TGCTTGTCATATCCATGCCC 628
AGTCAGGCTAGCTAAGGGCA 629
GCTGGCACTGGCCAAGACAG 630
AGTGCTCCAGGTGATAGCAC 631
TCAGGAGCTGTTCCTTCAGA 632
TCTAGGCTGCTTTTACTGCC 633
TGATGCAGGCCCAGATGCAG 634
ACAACCCAATGGCAGGGCCT 635
ACCCTTTGCCTTTTCAGGAC 636
ACCCTCTGAACCCAGTGGAG 637
GCAAAGGTGATGCAGGCCCA 638
GACTGGTTAGGTTGGACCCA 639
GTCTAGGCTGCTTTTACTGC 640
ACAGTCTGAGTGGAGAGCCA 641
CACAGTCTGAGTGGAGAGCC 642
GACAACCCAATGGCAGGGCC 643
AGGAAGTCAGAGGGAGGGCT 644
TCAGGCTAGCTAAGGGCACT 645
CCTGGAGCCTGGGTTTATTG 646
TCTTACCCTCTGAACCCAGT 647
GCACTTGTGCTGCATGAGGA 648
GGGTTTATTGGAGGGTGCTT 649
TTCAGGAGCTGTTCCTTCAG 650
TACCCTCTGAACCCAGTGGA 651
GGAGAGCCATGATGGCACTC 652
CTGCTTGTCATATCCATGCC 653
CCTGCTTGTCATATCCATGC 654
CAGTCTGAGTGGAGAGCCAT 655
ATCTGGGACTTAGTCAGGCT 656
TAGTCAGGCTAGCTAAGGGC 657
GTGGAGAGCCATGATGGCAC 658
GTCTGAGTGGAGAGCCATGA 659
GAGTGGAGAGCCATGATGGC 660
TGGGTTTATTGGAGGGTGCT 661
CTGGGTTTATTGGAGGGTGC 662
GTGAGCACTTGTGCTGCATG 663
AAGGTGATGCAGGCCCAGAT 664
GCTAGCTAAGGGCACTGAGT 665
GGCACAGTCTGAGTGGAGAG 666
AGGCACAGTCTGAGTGGAGA 667
AGTGGAGAGCCATGATGGCA 668
CCCTGCTTGTCATATCCATG 669
CTGGAGCCTGGGTTTATTGG 670
GGCACTGGCCAAGACAGACT 671
CAGGCACAGTCTGAGTGGAG 672
TTACCCTCTGAACCCAGTGG 673
AGCACTTGTGCTGCATGAGG 674
GATCTGGGACTTAGTCAGGC 675
GAGCCTGGGTTTATTGGAGG 676
GGAGCCTGGGTTTATTGGAG 677
CAGCCAGCTTTAAGGTGTCA 678
CCTGGGTTTATTGGAGGGTG 679
ATGGAAGTCACAGCAGGGCT 680
CTCCAGTGTCTCCAGAACTG 681
GGCTAGCTAAGGGCACTGAG 682
AGGCTAGCTAAGGGCACTGA 683
GGAGAGAAGGGTACCAGGCA 684
TGGAGCCTGGGTTTATTGGA 685
GAGAGCCATGATGGCACTCA 686
CTTACCCTCTGAACCCAGTG 687
GCAAAGCTGGCTGCAGTGAC 688
CAGGCTAGCTAAGGGCACTG 689
AGTCTGAGTGGAGAGCCATG 690
CTGGCACTGGCCAAGACAGA 691
CTGTCTAGGCTGCTTTTACT 692
TGGAGAGCCATGATGGCACT 693
AGCAAAGCTGGCTGCAGTGA 694
GCACTGGCCAAGACAGACTC 695
AACCCTTTGCCTTTTCAGGA 696
CAGCAAAGCTGGCTGCAGTG 697
CAACCCTTTGCCTTTTCAGG 698
TCTGTCTAGGCTGCTTTTAC 699
GAGCACTTGTGCTGCATGAG 700
GGGCAATGGGATATTCCTGC 701
GGTTTATTGGAGGGTGCTTT 702
TTCTGTCTAGGCTGCTTTTA 703
TGAGCACTTGTGCTGCATGA 704
GTGACAACCCTTTGCCTTTT 705
TTCTTACCCTCTGAACCCAG 706
TGGAGAGAAGGGTACCAGGC 707
AGTGTCTCCAGAACTGAGCA 708
CAGTGTCTCCAGAACTGAGC 709
AAAGGTGATGCAGGCCCAGA 710
TGGCACTGGCCAAGACAGAC 711
GGCAATGGGATATTCCTGCT 712
CAAAGGTGATGCAGGCCCAG 713
GACAACCCTTTGCCTTTTCA 714
GTTGCAAAATCCTATCCCCC 715
CAGGAGCTGTTCCTTCAGAA 716
TCCTAAGAAGAGCCCAGGTT 717
TTCCTAAGAAGAGCCCAGGT 718
CCAGTGTCTCCAGAACTGAG 719
CCCAAACCTGGAGTGAGACC 720
GTTTATTGGAGGGTGCTTTC 721
CCTGGAGTGAGACCTTTGAC 722
GAGGGAGAGCCATTTCCTAA 723
TCTGAGTGGAGAGCCATGAT 724
GCAATGGGATATTCCTGCTC 725
TGTCTAGGCTGCTTTTACTG 726
ACAACCCTTTGCCTTTTCAG 727
GACTTTCTGATGATGTGGCC 728
CACTGGCCAAGACAGACTCT 729
TGACAACCCTTTGCCTTTTC 730
CAACTCCAGTGTCTCCAGAA 731
GCCAGCTTTAAGGTGTCAAC 732
CAAAGCTGGCTGCAGTGACA 733
AGCCAGCTTTAAGGTGTCAA 734
GCCATTTCCTAAGAAGAGCC 735
CCTAAGAAGAGCCCAGGTTG 736
TTATTGGAGGGTGCTTTCTT 737
TGAGTGGAGAGCCATGATGG 738
CCAAACCTGGAGTGAGACCT 739
CCATTTCCTAAGAAGAGCCC 740
CTGGAGTGAGACCTTTGACT 741
GCTGCAGTGACAAGGAAGTC 742
AAGCTGGCTGCAGTGACAAG 743
CTGAGTGGAGAGCCATGATG 744
TTTCCTAAGAAGAGCCCAGG 745
GGCAAAGATTTGTGAGGGCT 746
CACTTGTGCTGCATGAGGAA 747
CCTGGAGATACTCAGACACT 748
TGTTGCAAAATCCTATCCCC 749
TGGAGTGAGACCTTTGACTT 750
AGTGAGACCTTTGACTTTCT 751
AACCTGGAGTGAGACCTTTG 752
GCTGCATGAGGAAAGGAGGA 753
GTGAGACCTTTGACTTTCTG 754
CATTTCCTAAGAAGAGCCCA 755
AAAGCTGGCTGCAGTGACAA 756
TGACTTTCTGATGATGTGGC 757
AGCCATTTCCTAAGAAGAGC 758
CAAACCTGGAGTGAGACCTT 759
TGGCAAAGATTTGTGAGGGC 760
TGTGCTGCATGAGGAAAGGA 761
ATTTCCTAAGAAGAGCCCAG 762
CTGCAGTGACAAGGAAGTCA 763
GCAAAGATTTGTGAGGGCTT 764
GCAGTGACAAGGAAGTCAGA 765
GTGCTTTAGAGATTTGCTAC 766
AAACCTGGAGTGAGACCTTT 767
GGAATGGAGAGAAGGGTACC 768
TGAGACCTTTGACTTTCTGA 769
TGGAGATACTCAGACACTGT 770
TTGTGCTGCATGAGGAAAGG 771
TTGTTGCAAAATCCTATCCC 772
ACTTGTGCTGCATGAGGAAA 773
GGAGATACTCAGACACTGTA 774
GGAGACAGACAACCCAATGG 775
CTGCTAGATTCTTTGAAGCA 776
CTTGTGCTGCATGAGGAAAG 777
TGAGGAAAGGAGGATCAGGT 778
TGCAGTGACAAGGAAGTCAG 779
GTGGCAAAAGATACCACACC 780
GCATGAGGAAAGGAGGATCA 781
GAGCCATTTCCTAAGAAGAG 782
AGAGCCATTTCCTAAGAAGA 783
GGAGAAGGGAATGCAGAACC 784
TCTCAGGAAAGCAATTCCAC 785
CAAAGATTTGTGAGGGCTTC 786
CTGCATGAGGAAAGGAGGAT 787
AATGGAGAGAAGGGTACCAG 788
AAATGGAAGTCACAGCAGGG 789
GATACTGAGGAAAGTGGGTT 790
TGCATGAGGAAAGGAGGATC 791
AGATACTGAGGAAAGTGGGT 792
GAGATACTCAGACACTGTAT 793
ATGGCAAAGATTTGTGAGGG 794
ATTCTCAGGAAAGCAATTCC 795
AGGAATGGAGAGAAGGGTAC 796
GATTCTTTGAAGCAAGGGAG 797
AGATTCTTTGAAGCAAGGGA 798
GAAATGGAAGTCACAGCAGG 799
GGAAATGGAAGTCACAGCAG 800
TTTGTTGCAAAATCCTATCC 801
ATGAGGAAAGGAGGATCAGG 802
TGGAAATGGAAGTCACAGCA 803
AGATACTCAGACACTGTATT 804
GCTAGATTCTTTGAAGCAAG 805
TGCTAGATTCTTTGAAGCAA 806
AGGAGAAGGGAATGCAGAAC 807
ATGGAAATGGAAGTCACAGC 808
CATGAGGAAAGGAGGATCAG 809
TAGATTCTTTGAAGCAAGGG 810
TTCTTTGAAGCAAGGGAGAA 811
GATTCTCAGGAAAGCAATTC 812
CTAGATTCTTTGAAGCAAGG 813
GAATGATTCTCAGGAAAGCA 814
TTTTGTTGCAAAATCCTATC 815
TGATTCTCAGGAAAGCAATT 816
AGAATGATTCTCAGGAAAGC 817
ATGATTCTCAGGAAAGCAAT 818
AATGGCAAAGATTTGTGAGG 819
GATGGAAATGGAAGTCACAG 820
AATGATTCTCAGGAAAGCAA 821
AAATGGCAAAGATTTGTGAG 822
CTCAAGCTGACTGCTATCAG 823
TCCTCAAGCTGACTGCTATC 824
CCTCAAGCTGACTGCTATCA 825
AGACACTGTATTGTTATTGG 826
ATGGGATATTCCTGCTCTGT 827
GATAGCACCAACACAAAGTT 828
GCCCCCATCTGGCCCAGGCA 829
AAGAGCCTTCAGCAGCCCCC 830
GCTGTCCTGTGAGGGCAGTG 831
AGTGGGTAGCCCTGGATGGC 832
TGTATGGCCTCTGGGTCAGC 833
GCCTGGTCCCTGAGTAAGCA 834
TGTCTCAGCCCAGGGAGACT 835
GGAGGGTGCTTTCTTACCCT 836
AGGGTGCTTTCTTACCCTCT 837
GGGTGCTTTCTTACCCTCTG 838
GAGGGTGCTTTCTTACCCTC 839
CCTCTGGGTCAGCTTTTTGT 840
AGTAAGCAGTGGGTAGCCCT 841
GGTTTCAGGAGCTGTTCCTT 842
GTAAGCAGTGGGTAGCCCTG 843
GAGTAAGCAGTGGGTAGCCC 844
GGTGCTTTCTTACCCTCTGA 845
TCCCTGAGTAAGCAGTGGGT 846
GTCCCTGAGTAAGCAGTGGG 847
GGTCCCTGAGTAAGCAGTGG 848
GGGACTTAGTCAGGCTAGCT 849
TAAGCAGTGGGTAGCCCTGG 850
GGTGAGCACTTGTGCTGCAT 851
CCTGGTCCCTGAGTAAGCAG 852
CTGGTCCCTGAGTAAGCAGT 853
GGGACTGGTTAGGTTGGACC 854
GGAGGGAGAGCCATTTCCTA 855
CCCTGAGTAAGCAGTGGGTA 856
TGGGACTTAGTCAGGCTAGC 857
GCTCCAGGTGATAGCACCAA 858
GGAAAGAGCCTTCAGCAGCC 859
TGGTCCCTGAGTAAGCAGTG 860
TGAGTAAGCAGTGGGTAGCC 861
TCTGGGACTTAGTCAGGCTA 862
GGACTTAGTCAGGCTAGCTA 863
GGGAAAGAGCCTTCAGCAGC 864
GTGCTTTCTTACCCTCTGAA 865
CTGGGACTTAGTCAGGCTAG 866
CTGAGTAAGCAGTGGGTAGC 867
AGTGACAACCCTTTGCCTTT 868
CCTGAGTAAGCAGTGGGTAG 869
AGAACTAGGAGTCACCTGGC 870
CTCCAGGTGATAGCACCAAC 871
ACTTTCTGATGATGTGGCCA 872
TCCAGGTGATAGCACCAACA 873
TTAGTCAGGCTAGCTAAGGG 874
ATTGGAGGGTGCTTTCTTAC 875
GTGGCCAAGAACTAGGAGTC 876
TGCTTTCTTACCCTCTGAAC 877
AAGTGACAACCCTTTGCCTT 878
CTTAGTCAGGCTAGCTAAGG 879
TATTGGAGGGTGCTTTCTTA 880
TAAGTGACAACCCTTTGCCT 881
CAATGGGATATTCCTGCTCT 882
GACTTAGTCAGGCTAGCTAA 883
TGTGGCCAAGAACTAGGAGT 884
GCTGCTAGATTCTTTGAAGC 885
CTTTCTGATGATGTGGCCAA 886
CCAGCTTTAAGGTGTCAACA 887
ACTTAGTCAGGCTAGCTAAG 888
AATGGGATATTCCTGCTCTG 889
TTCTGATGATGTGGCCAAGA 890
AGCTTTAAGGTGTCAACACC 891
GTGCTGCATGAGGAAAGGAG 892
GATGTGGCCAAGAACTAGGA 893
TTTCTGATGATGTGGCCAAG 894
GAGACCTTTGACTTTCTGAT 895
GACCTTTGACTTTCTGATGA 896
ATGTGGCCAAGAACTAGGAG 897
GACACTGTATTGTTATTGGC 898
AGACCTTTGACTTTCTGATG 899
CAGCTTTAAGGTGTCAACAC 900
ACCTTTGACTTTCTGATGAT 901
TAGCACCAACACAAAGTTGC 902
GGTGATAGCACCAACACAAA 903
TGATAGCACCAACACAAAGT 904
GTGATAGCACCAACACAAAG 905
CTTTTTGTTGCAAAATCCTA 906
ATAGCACCAACACAAAGTTG 907
TCAAGCTGACTGCTATCAGC 908
TCCATGCCCTGGCTCTGGCC 909
CTCAGCCCAGGGAGACTGGT 910
GTCTCAGCCCAGGGAGACTG 911
GGTGTCAACACCTGGCCCTT 912
TCAGCCCAGGGAGACTGGTT 913
TCTCAGCCCAGGGAGACTGG 914
TGTCATATCCATGCCCTGGC 915
CAGCCCAGGGAGACTGGTTT 916
TCCTCCTCAAGCTGACTGCT 917
AAAGAGCCTTCAGCAGCCCC 918
CTGGTTTCAGGAGCTGTTCC 919
AAGTCAGAGGGAGGGCTGGT 920
GAAAGAGCCTTCAGCAGCCC 921
CCTCCTCAAGCTGACTGCTA 922
CTGGGTCAGCTTTTTGTTGC 923
TTGTCATATCCATGCCCTGG 924
TCTGGGTCAGCTTTTTGTTG 925
GCCCTAAGTGACAACCCTTT 926
TGGGATATTCCTGCTCTGTA 927
CTCCTCAAGCTGACTGCTAT 928
GCCAAGAACTAGGAGTCACC 929
CTAAGTGACAACCCTTTGCC 930
CCTAAGTGACAACCCTTTGC 931
GCTTTAAGGTGTCAACACCT 932
GGCCAAGAACTAGGAGTCAC 933
CCCTAAGTGACAACCCTTTG 934
TGGCCAAGAACTAGGAGTCA 935
CCAAGAACTAGGAGTCACCT 936
GCAGGAGAAGGGAATGCAGA 937
AAGAACTAGGAGTCACCTGG 938
TTTAAGGTGTCAACACCTGG 939
TGATGTGGCCAAGAACTAGG 940
TCTGATGATGTGGCCAAGAA 941
CTTTAAGGTGTCAACACCTG 942
GCTTTTTGTTGCAAAATCCT 943
TGATGATGTGGCCAAGAACT 944
CTGATGATGTGGCCAAGAAC 945
CAAGAACTAGGAGTCACCTG 946
GATGATGTGGCCAAGAACTA 947
ATGATGTGGCCAAGAACTAG 948
TTAATGTCCCTGAGCAGTTC 949
CCAGAAGGCCACACAGGGCA 950
TCCTTCCAGCCCAAACTGCA 951
TAATGTCCCTGAGCAGTTCT 952
TAGAGGAGGCTTGTGACTTC 953
TTTAATGTCCCTGAGCAGTT 954
TTAGAGGAGGCTTGTGACTT 955
GTCCCAGGTTGCCCCTCTCC 956
CCTCCTGGGAGCTGGCCTCC 957
CTGCTCCCAGTCTGCCTGCC 958
GTCTTGTCCCAGGTTGCCCC 959
TGTCCCAGGTTGCCCCTCTC 960
GCTCCCAGTCTGCCTGCCAT 961
TGCTCCCAGTCTGCCTGCCA 962
GGTTCCCCTTCCTCCTGGGA 963
CTCCTGGGAGCTGGCCTCCT 964
TCCTCCTGGGAGCTGGCCTC 965
CTGGGCTGGGCAGGAGCCCT 966
GGAGCCCTGAGCTGCCTGGT 967
CCCTCTGGGTGTCTTGTCCC 968
TTCCTGCTCCCAGTCTGCCT 969
TTGTCCCAGGTTGCCCCTCT 970
CTTGTCCCAGGTTGCCCCTC 971
TCTTGTCCCAGGTTGCCCCT 972
GCTGGGCAGGAGCCCTGAGC 973
AGCAGTTTCCCCAGAGCCCC 974
GCCCTCTGTTTTCCTGCTCC 975
GGGCCCTCTGTTTTCCTGCT 976
TTCCTCCTGGGAGCTGGCCT 977
GGTTGCCCCTCTCCTTGCAG 978
AGGTTGCCCCTCTCCTTGCA 979
CAGGTTGCCCCTCTCCTTGC 980
GGCTGGGCCACAGGCTAGCT 981
CTGTGGGTTCTGGTGTCCCC 982
GGCCCTCTGTTTTCCTGCTC 983
TGGGCTGGGCAGGAGCCCTG 984
TTTCCTGCTCCCAGTCTGCC 985
CTGGACCAGCCCACCCCAGT 986
CCCAGAGCCCCTGATCTGCC 987
CCCCAGAGCCCCTGATCTGC 988
CCTGGACCAGCCCACCCCAG 989
CCAGGTTGCCCCTCTCCTTG 990
GCCCCTGATCTGCCTGGACC 991
GTGTCTTGTCCCAGGTTGCC 992
GTTGCCCCTCTCCTTGCAGA 993
TGTCTTGTCCCAGGTTGCCC 994
GCAGCTGGAAGCCCAGCCCA 995
ATCCATGCCCTGGCTCTGGC 996
CCTCTGGGTGTCTTGTCCCA 997
GCCCAGCCCACAGCAGGACA 998
GGCCTTGAGGGTTCCCCACA 999
CCAGCAGTTTCCCCAGAGCC 1000
GAGCCCTGAGCTGCCTGGTG 1001
GTGTTCTCTCTCCCAGTTCC 1002
CCCTGAGCAGTTCTTGGCCC 1003
ACCCTCTGGGTGTCTTGTCC 1004
TACCTGGACCAGCCCACCCC 1005
GGTGTCTTGTCCCAGGTTGC 1006
AGTTTCCCCAGAGCCCCTGA 1007
GGCACCACCCCATCCACAGC 1008
AGCCCAGCCCACAGCAGGAC 1009
TCCTCCAGCTCTCAGCTTCT 1010
AGGAGCCCTGAGCTGCCTGG 1011
GCCTCTCTTCATGGGCCTGG 1012
TGGCTGGGCCACAGGCTAGC 1013
CTGGGTGTCTTGTCCCAGGT 1014
GTTTCCCCAGAGCCCCTGAT 1015
AGGCTGTGTTCTCTCTCCCA 1016
ACCTTCTGGTGCCTTGGGCT 1017
GCTACCTGGACCAGCCCACC 1018
TGCAGCTGGAAGCCCAGCCC 1019
TTCCCCAGAGCCCCTGATCT 1020
GCTATGGCCTACCCACTCCC 1021
AGCCCACTGTGGGTTCTGGT 1022
CCTTCTGGTGCCTTGGGCTT 1023
GCCTCTGGGTCTTTATGCCC 1024
CTCTCTCCCAGTTCCCCTAT 1025
CTCCCAGTCTGCCTGCCATA 1026
TGGACCAGCCCACCCCAGTA 1027
ATGGCCTACCCACTCCCCTG 1028
CCCTGGCCCTACAGACCTGT 1029
TCCCCAGAGCCCCTGATCTG 1030
GCCCACTGTGGGTTCTGGTG 1031
GAGCCCCTGATCTGCCTGGA 1032
CTACCTGGACCAGCCCACCC 1033
GCTAGTTGTGGCTGGGCCAC 1034
ACTGTGGGTTCTGGTGTCCC 1035
CAGCCCCAACCAGGTTCCCA 1036
TCCAGCAGTTTCCCCAGAGC 1037
CCTGAGCAGTTCTTGGCCCT 1038
GGCTATGGCCTACCCACTCC 1039
TATGGCCTACCCACTCCCCT 1040
CTATGGCCTACCCACTCCCC 1041
TCCACAGCTGACCCAGCCTC 1042
GTCCCTGAGCAGTTCTTGGC 1043
AGCTAGTTGTGGCTGGGCCA 1044
CAGCTAGTTGTGGCTGGGCC 1045
TCCCTGAGCAGTTCTTGGCC 1046
CCTCTGGGTCTTTATGCCCC 1047
CAGGAGCCCTGAGCTGCCTG 1048
TTTTCCTGCTCCCAGTCTGC 1049
ACAGCCCCAACCAGGTTCCC 1050
GAGGGCTGGCATCTCTCCTT 1051
CCCTGAGCTGCCTGGTGGAT 1052
CTGCAGCTGGAAGCCCAGCC 1053
GGGTGTCTTGTCCCAGGTTG 1054
TGGGTGTCTTGTCCCAGGTT 1055
AGCCCCTGATCTGCCTGGAC 1056
CCCCATCCACAGCTGACCCA 1057
GGGTCTTTATGCCCCAGTCT 1058
TTTCCCCAGAGCCCCTGATC 1059
GCCAGGCCTAGGTGCTTGAC 1060
CCCACTGTGGGTTCTGGTGT 1061
TCCCAGTCTGCCTGCCATAC 1062
CCCCTGATCTGCCTGGACCA 1063
TCTGGGTGTCTTGTCCCAGG 1064
TCCTGCTCTGTATGGCCTCT 1065
GCCTTGAGGGTTCCCCACAT 1066
GTCAGTTCTCCCTTTCTGCT 1067
GGGCTGGTTTGCCTCAACCC 1068
AGAGCCCCTGATCTGCCTGG 1069
GAGTTCCAGCAGTTTCCCCA 1070
GGTCTGCAGCTGGAAGCCCA 1071
TCTCTCCCAGTTCCCCTATT 1072
AGCCAGGCCTAGGTGCTTGA 1073
GTACCTGGTTAGTGCCAGCC 1074
AGGCCCACTGCAGGACAGGT 1075
GACAGGCCTTGAGGGTTCCC 1076
GATCTGGCTGACTCAGCCCC 1077
GGTTAGTGCCAGCCTTGGGA 1078
GCCTAGGTGCTTGACCTGGT 1079
GTTTTCCTGCTCCCAGTCTG 1080
TGTTTTCCTGCTCCCAGTCT 1081
CTGTTTTCCTGCTCCCAGTC 1082
TCTGTTTTCCTGCTCCCAGT 1083
AGCAGTTCTTGGCCCTTGGG 1084
CACCCTGGCCCTACAGACCT 1085
ACCCACACAGGCCCACTGCA 1086
GAGCTACCTGGACCAGCCCA 1087
ATTGTCCTCCAGCTCTCAGC 1088
GGCCCTACAGACCTGTGTCT 1089
GCCACAGGCTAGCTTGACCC 1090
GGCTGGTTTGCCTCAACCCT 1091
CTCTGGGTGTCTTGTCCCAG 1092
ACAGCTTCTCCAGCCTCTGG 1093
TCCAGAGCCATGTCCCTGGA 1094
ATGCCTCTCTTCATGGGCCT 1095
TCCTTGGCTATGGCCTACCC 1096
GGCCCACTGCAGGACAGGTG 1097
CCAGGCCTAGGTGCTTGACC 1098
CTGGTGCCTTGGGCTTTGGG 1099
ACCTGGTTAGTGCCAGCCTT 1100
TGCCTCTCTTCATGGGCCTG 1101
AAGCTGCTGGGCTGGGCAGG 1102
GCCACTTCTGAGTCCTCTGT 1103
GGACCAGCCCACCCCAGTAA 1104
GCTCTCTTTTCTGCTGTGGC 1105
TCCCCTGGCTGAAGAGTGCC 1106
AGTTGTGGCTGGGCCACAGG 1107
TCCTCTTCTCCTCCCAACCA 1108
AAGCCCAGCCCACAGCAGGA 1109
GAAGCCCAGCCCACAGCAGG 1110
TGCCCCTCTCCTTGCAGATG 1111
AGTTCCAGCAGTTTCCCCAG 1112
GCACAGCCCCAACCAGGTTC 1113
GACCCAGCCTCTGTCTAGGA 1114
GGTACCTGGTTAGTGCCAGC 1115
GGATCTGGCTGACTCAGCCC 1116
CTCCAGCCTCTGGGTCTTTA 1117
GGCCTTGGCTTAGAGGAGGC 1118
AGCTACCTGGACCAGCCCAC 1119
AGAGCTACCTGGACCAGCCC 1120
TCAGCTAGTTGTGGCTGGGC 1121
GGGTTCTGGTGTCCCCAGAA 1122
GGCCTAGGTGCTTGACCTGG 1123
CCCAGCCTCTGTCTAGGATC 1124
CCTTGGCTATGGCCTACCCA 1125
GCTGGTTTGCCTCAACCCTC 1126
CTGCACAGCCCCAACCAGGT 1127
GGCCACAGGCTAGCTTGACC 1128
CTGCAGCCCAGCCAAGCAGA 1129
CAGGCCAGAGGAGAGGTCCT 1130
TTCCTGCTCTGTATGGCCTC 1131
AGGCACCACCCCATCCACAG 1132
TCTGGTGCCTTGGGCTTTGG 1133
CCCCTGGCTGAAGAGTGCCA 1134
ACCCTGGCCCTACAGACCTG 1135
CCACACAGGCCCACTGCAGG 1136
CTTCTGGTGCCTTGGGCTTT 1137
TACCTGGTTAGTGCCAGCCT 1138
CAGAGCCCACTGTGGGTTCT 1139
GAGCAGTTCTTGGCCCTTGG 1140
AGTCAGTTCTCCCTTTCTGC 1141
CACTGTGGGTTCTGGTGTCC 1142
CTGGGTCTTTATGCCCCAGT 1143
GGCCAGAGGAGAGGTCCTGA 1144
TCTCTTTTCTGCTGTGGCCT 1145
CTCTCTTTTCTGCTGTGGCC 1146
AGCCTCTGGGTCTTTATGCC 1147
TGTGTTCTCTCTCCCAGTTC 1148
GGCCACTTCTGAGTCCTCTG 1149
GTCATATCCATGCCCTGGCT 1150
GTTTCCTCTTCTCCTCCCAA 1151
CACAGCCCCAACCAGGTTCC 1152
GGTGCTCTCTTTTCTGCTGT 1153
TGGTTAGTGCCAGCCTTGGG 1154
GCCTAATCCTCCAGGAGCCA 1155
TCCCAGCACTTTCTCTGTGC 1156
CTCTGGGTCTTTATGCCCCA 1157
ACCAAGGCACCACCCCATCC 1158
TGGGTCTTTATGCCCCAGTC 1159
CCTGCTCTGTATGGCCTCTG 1160
TATCCATGCCCTGGCTCTGG 1161
GGAGTCAGTTCTCCCTTTCT 1162
TACCCTCTGGGTGTCTTGTC 1163
GTATGGGTGGCAGTCACCTC 1164
GAAGCTGCTGGGCTGGGCAG 1165
AGAAGCTGCTGGGCTGGGCA 1166
GTTCTCCCTTTCTGCTATCC 1167
AAGGCTGTGTTCTCTCTCCC 1168
GTCCCTGGATATTGTCCTCC 1169
GCCCCAACCAGGTTCCCAAC 1170
GTCAGCTAGTTGTGGCTGGG 1171
TCTTTTCTGCTGTGGCCTGT 1172
GTCTCAGGAGAAGCCAGGCC 1173
GAGCTGCCTGGTGGATTGGT 1174
ACCCCACAGGCCAGAGGAGA 1175
TGCTCTGTATGGCCTCTGGG 1176
GTCACTTCTCCAGACAGGCC 1177
CCTCTTCTCCTCCCAACCAG 1178
GTCCTAGTATGGGTGGCAGT 1179
CAGGCCTAGGTGCTTGACCT 1180
CCAGAGCCATGTCCCTGGAT 1181
CTGAGCAGTTCTTGGCCCTT 1182
CCTGGCCCTACAGACCTGTG 1183
GGCTGCCTAATCCTCCAGGA 1184
AGCCCCAACCAGGTTCCCAA 1185
CTCCCCTGGCTGAAGAGTGC 1186
ACCCAGCCTCTGTCTAGGAT 1187
GGGCCACAGGCTAGCTTGAC 1188
GTGTTGCCTTTGCTGTGGTT 1189
GAAGCCAGGCCTAGGTGCTT 1190
CTGGCCCTACAGACCTGTGT 1191
CTAGTTGTGGCTGGGCCACA 1192
CCCCACAGGCCAGAGGAGAG 1193
CAGGCCCACTGCAGGACAGG 1194
GTGGTACCTGGTTAGTGCCA 1195
AGAAGCCAGGCCTAGGTGCT 1196
GCCAGCCTTGGGAAGGAGGG 1197
AAGTTTCCTCTTCTCCTCCC 1198
TGACCCAGCCTCTGTCTAGG 1199
GTCTTTATGCCCCAGTCTGG 1200
GGTCTTTATGCCCCAGTCTG 1201
TGGCCCTACAGACCTGTGTC 1202
GGGCAGTGCTCTCTTTGGAC 1203
GGTGCCATACAGAGCCCACT 1204
TCCAGACAGGCCTTGAGGGT 1205
AACCTTCTGGTGCCTTGGGC 1206
CCTGAGCTGCCTGGTGGATT 1207
AGGCCAGAGGAGAGGTCCTG 1208
TGGCTATGGCCTACCCACTC 1209
TCTGGTGCCATACAGAGCCC 1210
TGCACAGCCCCAACCAGGTT 1211
TCTGGCTGACTCAGCCCCAA 1212
TCACTCTACCCAGCCACTCT 1213
ACAGGCCAGAGGAGAGGTCC 1214
CTGCTCTGTATGGCCTCTGG 1215
CCAGCCTCTGTCTAGGATCT 1216
GGACCTCAGGAGGGAGTGGG 1217
AGAGCCCACTGTGGGTTCTG 1218
AGGGCAGTGCTCTCTTTGGA 1219
TGCCTAATCCTCCAGGAGCC 1220
ACAGAGCCCACTGTGGGTTC 1221
AGGGCTGGTTTGCCTCAACC 1222
CCACTGCAGGACAGGTGGCA 1223
GAGAAGCCAGGCCTAGGTGC 1224
TACCCACTCCCCTGGCTGAA 1225
TTTTCCAGAGCCATGTCCCT 1226
TTCCAGCAGTTTCCCCAGAG 1227
TCCAGCCTCTGGGTCTTTAT 1228
GACAGGAGTCAGTTCTCCCT 1229
TGGGCCACAGGCTAGCTTGA 1230
ATGGGTGGCAGTCACCTCTG 1231
CATATCCATGCCCTGGCTCT 1232
GGAGGGCTGGTTTGCCTCAA 1233
GCCCTACAGACCTGTGTCTG 1234
GTTGCCTTTGCTGTGGTTGG 1235
ATTCCTGCTCTGTATGGCCT 1236
CCCACAGGCCAGAGGAGAGG 1237
AGACAGGCCTTGAGGGTTCC 1238
CTGGTGCCATACAGAGCCCA 1239
GGGCAGAGGATCATGCCACC 1240
TCTGGGTCTTTATGCCCCAG 1241
TTACCCTCTGGGTGTCTTGT 1242
GTCTAAGGGCAGTGCTCTCT 1243
TCATATCCATGCCCTGGCTC 1244
AGGCCTAGGTGCTTGACCTG 1245
AGTATGGGTGGCAGTCACCT 1246
TCTGAGTCCTCTGTCTCAGG 1247
AGACCTGTGTCTGAGCAGGC 1248
CCTCAGGAGGGAGTGGGACT 1249
TATGGGTGGCAGTCACCTCT 1250
GCAGTCATCAGCCATTCCTT 1251
CACAGGCCCACTGCAGGACA 1252
AGCAGTCATCAGCCATTCCT 1253
AACCCACACAGGCCCACTGC 1254
CTCTTTTCTGCTGTGGCCTG 1255
GCAGAACACCCTGGCCCTAC 1256
AGGAGTCAGTTCTCCCTTTC 1257
TCACTTCTCCAGACAGGCCT 1258
CTTCAGGGACCAGAGGCAGC 1259
TTCTGGTGCCTTGGGCTTTG 1260
GGTTCTGGTGTCCCCAGAAT 1261
TGTGGTACCTGGTTAGTGCC 1262
GACCAAGGCACCACCCCATC 1263
TGGCTGCCTAATCCTCCAGG 1264
TCTGGTGTCCCCAGAATCCA 1265
TGTCAACACCTGGCCCTTGC 1266
GCTGCCTGGTGGATTGGTAC 1267
GAGACCAAGGCACCACCCCA 1268
CAGGTGCTCTCTTTTCTGCT 1269
CTGGCTGACTCAGCCCCAAC 1270
GCAAGGCTGTGTTCTCTCTC 1271
AAGCCAGGCCTAGGTGCTTG 1272
ACTGCACAGCCCCAACCAGG 1273
CCAGACAGGCCTTGAGGGTT 1274
AGCAGAACACCCTGGCCCTA 1275
TTGGCTATGGCCTACCCACT 1276
CTTGGCTATGGCCTACCCAC 1277
GGCAGAGGATCATGCCACCT 1278
ATCCTTGGCTATGGCCTACC 1279
GCCAGAGGAGAGGTCCTGAG 1280
TGTCCCTGAGCAGTTCTTGG 1281
TAGTTGTGGCTGGGCCACAG 1282
TCCTAGTATGGGTGGCAGTC 1283
ACACAGGCCCACTGCAGGAC 1284
AGCTGCCTGGTGGATTGGTA 1285
CTCCAGACAGGCCTTGAGGG 1286
CTTTTCTGCTGTGGCCTGTG 1287
GGGTGGCAGTCACCTCTGAA 1288
TTGCCTTTGCTGTGGTTGGG 1289
ACAGGAGTCAGTTCTCCCTT 1290
GACCTCAGGAGGGAGTGGGA 1291
CCTTGAGGGTTCCCCACATG 1292
GGCCAGGAAGCTTTGTCAGC 1293
GCCTGTGTGAATAGCCTGGC 1294
GCTGGACTCTGATTCCCTCA 1295
GTGCTGGGTTCTGTCAGATC 1296
TCAGTTCTCCCTTTCTGCTA 1297
CAGCCTCTGGGTCTTTATGC 1298
CTCTTCTCCTCCCAACCAGA 1299
AGGATCTGGCTGACTCAGCC 1300
AGGAGAAGCCAGGCCTAGGT 1301
GTGCCAGCCTTGGGAAGGAG 1302
AGTGCCAGCCTTGGGAAGGA 1303
ACAGGCCCACTGCAGGACAG 1304
CTCTGGTGCCATACAGAGCC 1305
TCAGGGACCAGAGGCAGCAC 1306
CAGGAGTCAGTTCTCCCTTT 1307
TCCCTGGATATTGTCCTCCA 1308
ACTCTACCCAGCCACTCTGA 1309
TGAGCAGTTCTTGGCCCTTG 1310
TTCTGGTGTCCCCAGAATCC 1311
GGGCTGGATGCTGGACTCTG 1312
GCAACTGGAGGTCTGCAGCT 1313
CTGCCTAATCCTCCAGGAGC 1314
GCTGCCTAATCCTCCAGGAG 1315
CTGCCTGGTGGATTGGTACC 1316
TTTCCTCTTCTCCTCCCAAC 1317
TTCAGGGACCAGAGGCAGCA 1318
TCTTTATGCCCCAGTCTGGA 1319
CACTCTACCCAGCCACTCTG 1320
GTTCTGGTGTCCCCAGAATC 1321
GTGTCAACACCTGGCCCTTG 1322
TGGTGCCATACAGAGCCCAC 1323
CAAGGCTGTGTTCTCTCTCC 1324
GTGTCTGAGCAGGCTTTGGA 1325
CCTAGTATGGGTGGCAGTCA 1326
GGCTAGATCAGCAATGCCCC 1327
CACTCCCCTGGCTGAAGAGT 1328
GGAGAAGCCAGGCCTAGGTG 1329
CCTAGGTGCTTGACCTGGTG 1330
GCCAGGAAGCTTTGTCAGCT 1331
GTGCTCTCTTTTCTGCTGTG 1332
CCTGATCTGCCTGGACCAGA 1333
ACTGTGGGTTCTCCTGGTAT 1334
CTCCTTCCAGCCCAAACTGC 1335
CCCCAACCAGGTTCCCAACA 1336
CCTGTGTGAATAGCCTGGCC 1337
ACCTCAGGAGGGAGTGGGAC 1338
GAGTCAGTTCTCCCTTTCTG 1339
AGACCAAGGCACCACCCCAT 1340
TCTCCAGACAGGCCTTGAGG 1341
ATTTTCCAGAGCCATGTCCC 1342
CCAGCCTCTGGGTCTTTATG 1343
CACTTCTCCAGACAGGCCTT 1344
GTCTGAGCAGGCTTTGGAGG 1345
CCAGCCCAAACTGCACAGCC 1346
GTGGCCTGTGTGAATAGCCT 1347
GGTCTCTCACAGGATGCTGG 1348
TGTCAGCTAGTTGTGGCTGG 1349
TGCCAGCCTTGGGAAGGAGG 1350
GGTGCTTGACCTGGTGATCT 1351
CCTGGTGATCTGAGCTGTGT 1352
TGGCAAGGCTGTGTTCTCTC 1353
AGGTGCTCTCTTTTCTGCTG 1354
GACCAGCCCACCCCAGTAAA 1355
GAGGGCTGGTTTGCCTCAAC 1356
GTGTAGCAGTCATCAGCCAT 1357
GCCATACAGAGCCCACTGTG 1358
TGCCATACAGAGCCCACTGT 1359
GTGCCATACAGAGCCCACTG 1360
GGAATCCTTACCCTCTGGGT 1361
GATGGCTGCCTAATCCTCCA 1362
TACAGAGCCCACTGTGGGTT 1363
ACAGGTGCTCTCTTTTCTGC 1364
TTTCCCAGCACTTTCTCTGT 1365
CCAGCCTTGGGAAGGAGGGA 1366
GTTAGTGCCAGCCTTGGGAA 1367
CACAGGCCAGAGGAGAGGTC 1368
CTGGTGTCCCCAGAATCCAT 1369
GGAGGCTTGTGACTTCAGCT 1370
GGCTTGGTGATCTCTGGAGG 1371
GGGCTTGGTGATCTCTGGAG 1372
CAGCCCACCCCAGTAAATCC 1373
CCAGCCCACCCCAGTAAATC 1374
TGCTGGACTCTGATTCCCTC 1375
CCTGTGTCACTTCTCCAGAC 1376
ATCCTCCAGGAGCCATTTTC 1377
AAGCAGAACACCCTGGCCCT 1378
AACCCCACAGGCCAGAGGAG 1379
TGGTACCTGGTTAGTGCCAG 1380
TATTGTCCTCCAGCTCTCAG 1381
ATACAGAGCCCACTGTGGGT 1382
AACAGCTTCTCCAGCCTCTG 1383
TGCAGGACAGGTGGCAGAGG 1384
TGCTCTCTTTTCTGCTGTGG 1385
TGTCTAAGGGCAGTGCTCTC 1386
AAGGCCACTTCTGAGTCCTC 1387
TGAGCTGCCTGGTGGATTGG 1388
GGCTGGATGCTGGACTCTGA 1389
GGAGAGGTCCTGAGAGAGGT 1390
CTGGTCTCTCACAGGATGCT 1391
GCCAAGCAGAACACCCTGGC 1392
GATATTGTCCTCCAGCTCTC 1393
TATTCCTGCTCTGTATGGCC 1394
TGTCCCTGGATATTGTCCTC 1395
CTCAGGAGAAGCCAGGCCTA 1396
CCTAATCCTCCAGGAGCCAT 1397
ACCAGAAGGCCACACAGGGC 1398
CAGACAGGCCTTGAGGGTTC 1399
GGCCTGTGTGAATAGCCTGG 1400
GCAGATGGCTGCCTAATCCT 1401
AATCCTTACCCTCTGGGTGT 1402
ACTCCCCTGGCTGAAGAGTG 1403
TTGTCCTAGTATGGGTGGCA 1404
ACTGGCCTTGGCTTAGAGGA 1405
TGTCTCAGGAGAAGCCAGGC 1406
GGTTCAGGAGAGCTACCTGG 1407
TGCTTGGCAAGGCTGTGTTC 1408
ATATTGTCCTCCAGCTCTCA 1409
TGTCCTAGTATGGGTGGCAG 1410
GGGAGGATCTGGCTGACTCA 1411
AGATGGCTGCCTAATCCTCC 1412
CAGTTCTCCCTTTCTGCTAT 1413
GGCTTGTGACTTCAGCTGTT 1414
TCTGGTCTCTCACAGGATGC 1415
TGTCACTTCTCCAGACAGGC 1416
GCTAGATCAGCAATGCCCCA 1417
CTGTGGGTTCTCCTGGTATA 1418
TAGTATGGGTGGCAGTCACC 1419
GGTGGCAGTCACCTCTGAAC 1420
TGTTGCCTTTGCTGTGGTTG 1421
GCAGAGGATCATGCCACCTT 1422
GGAGGTTCAGGAGAGCTACC 1423
AGGCTTGTGACTTCAGCTGT 1424
TAGTGCCAGCCTTGGGAAGG 1425
GATTGGGTAATGCAGGGCCC 1426
CACTGGCCTTGGCTTAGAGG 1427
CCCTACAGACCTGTGTCTGA 1428
AGCAACTGGAGGTCTGCAGC 1429
GATCCTTGGCTATGGCCTAC 1430
TAGCAGTCATCAGCCATTCC 1431
CAGAGCCATGTCCCTGGATA 1432
ATGGCTGCCTAATCCTCCAG 1433
TGTGCTGGGTTCTGTCAGAT 1434
ATGTGCTGGGTTCTGTCAGA 1435
CTGGCCTTGGCTTAGAGGAG 1436
TGTGTCTGAGCAGGCTTTGG 1437
GTGAATAGCCTGGCCATGCT 1438
ACTTCTCCAGACAGGCCTTG 1439
CTTGAGGGTTCCCCACATGA 1440
ATCCTCCTCAAGCTGACTGC 1441
CAAGCAGAACACCCTGGCCC 1442
CCAAGCAGAACACCCTGGCC 1443
ACCAGCCCACCCCAGTAAAT 1444
AGAAGGCCACACAGGGCAGT 1445
GTCTCTCACAGGATGCTGGA 1446
TAACCCCACAGGCCAGAGGA 1447
GTAGCAGTCATCAGCCATTC 1448
GAGAGACCAAGGCACCACCC 1449
GACCTGGTGATCTGAGCTGT 1450
CAGGAGAAGCCAGGCCTAGG 1451
TTGGCAAGGCTGTGTTCTCT 1452
ATCTGAGCTGTGTTTGTCCT 1453
GAGGATCTGGCTGACTCAGC 1454
CACTTCAGGGACCAGAGGCA 1455
GTGTCCCCAGAATCCATGTG 1456
TCTAAGGGCAGTGCTCTCTT 1457
ATGGCAGCTTCATTCCTGGA 1458
CTTTCTCTGTGCCCAGAGAT 1459
GGGAGACTGGTTTCAGGAGC 1460
TTTGTCCTAGTATGGGTGGC 1461
TGCTGGGTTCTGTCAGATCA 1462
CCCTTTCTGCTATCCATCAC 1463
GCTTGGTGATCTCTGGAGGA 1464
TCAGGAGAGCTACCTGGACC 1465
CTGCTGTGGCCTGTGTGAAT 1466
TCACAGGTGCTCTCTTTTCT 1467
CAGACCTGTGTCTGAGCAGG 1468
TCCAGCCCAAACTGCACAGC 1469
GAGGTTCAGGAGAGCTACCT 1470
AGGTGCTTGACCTGGTGATC 1471
CCATACAGAGCCCACTGTGG 1472
GTGTTTGTCCTAGTATGGGT 1473
AAGGGCAGTGCTCTCTTTGG 1474
CATTGCTGCTTGGCAAGGCT 1475
TTTGTCAGCTAGTTGTGGCT 1476
CTTTGTCAGCTAGTTGTGGC 1477
GCTTTGTCAGCTAGTTGTGG 1478
GCCTCTGTCTAGGATCTAGA 1479
TGGATATTGTCCTCCAGCTC 1480
CCCTGGCTGAAGAGTGCCAA 1481
TGGGCAGAGGATCATGCCAC 1482
GTGTCACTTCTCCAGACAGG 1483
TCAACTCACTCTACCCAGCC 1484
AGGAGCCATTTTCCAAGGGC 1485
GCTTGTGACTTCAGCTGTTC 1486
TTGTCTAAGGGCAGTGCTCT 1487
CTTGTCTAAGGGCAGTGCTC 1488
TCTTGTCTAAGGGCAGTGCT 1489
CTCTTGTCTAAGGGCAGTGC 1490
CTAGGTGCTTGACCTGGTGA 1491
TGAGCTGTGTTTGTCCTAGT 1492
ATGCTGGACTCTGATTCCCT 1493
AGGAGGCTTGTGACTTCAGC 1494
GGCTTAGAGGAGGCTTGTGA 1495
ACACTTCAGGGACCAGAGGC 1496
TGTGGCCTGTGTGAATAGCC 1497
TCTGAGCAGGCTTTGGAGGA 1498
TTCTCCAGACAGGCCTTGAG 1499
CAGCCTCTGTCTAGGATCTA 1500
GCCCACAATGGGCAGAGGAT 1501
GTTCAGGAGAGCTACCTGGA 1502
GAGCCATGTCCCTGGATATT 1503
GATCTGAGCTGTGTTTGTCC 1504
CCAGCCAAGCAGAACACCCT 1505
CAGGAGAGCTACCTGGACCA 1506
CTGTGTGAATAGCCTGGCCA 1507
GGATTTGCAGTCAGCAGAGC 1508
CACACTGGCCTTGGCTTAGA 1509
GTTGGGATTTGCAGTCAGCA 1510
AGAGCCATGTCCCTGGATAT 1511
AACTGTGGGTTCTCCTGGTA 1512
TGCCCACAATGGGCAGAGGA 1513
ACTCTGGTGCCATACAGAGC 1514
GCTGACTGCTATCAGCAGGA 1515
CTCAGGAGGGAGTGGGACTG 1516
GTGTGGCTGGACTTTTGACC 1517
TCAGGAGAAGCCAGGCCTAG 1518
ACTTCAGGGACCAGAGGCAG 1519
TTGTCAGCTAGTTGTGGCTG 1520
CCCCAGAATCCATGTGTCTT 1521
CCCAACCAGGTTCCCAACAC 1522
TGGGTCAGCTTTTTGTTGCA 1523
ATGTCCCTGGATATTGTCCT 1524
ATGTGGTACCTGGTTAGTGC 1525
GTGGCAGTCACCTCTGAACA 1526
GAGCTGTGTTTGTCCTAGTA 1527
TCTTTTTCCATCTGTCCTGG 1528
TCATCCTCCTCAAGCTGACT 1529
GTTTGTCCTAGTATGGGTGG 1530
ACTGGTTTCAGGAGCTGTTC 1531
GATGCTGGACTCTGATTCCC 1532
CTTGTGACTTCAGCTGTTCC 1533
CATACAGAGCCCACTGTGGG 1534
GAATCCTTACCCTCTGGGTG 1535
CTTCTGTTGGGTTGTTGCAC 1536
ACTTCTGTTGGGTTGTTGCA 1537
CTAGTATGGGTGGCAGTCAC 1538
GGTGGAGGAAGGATCAGGCT 1539
TGCAGATGGCTGCCTAATCC 1540
CCCAAACTGCACAGCCCCAA 1541
TGTCTGAGCAGGCTTTGGAG 1542
GTGCTTGACCTGGTGATCTG 1543
TGGTCTCTCACAGGATGCTG 1544
GAGGATCATGCCACCTTGGA 1545
CTAAGGGCAGTGCTCTCTTT 1546
TCAGGAGGGAGTGGGACTGA 1547
ACACACTGGCCTTGGCTTAG 1548
ACCTGGTGATCTGAGCTGTG 1549
AGGAGAGCTACCTGGACCAG 1550
AGCCTCTGTCTAGGATCTAG 1551
TCATCCCCTGGAGATACTCA 1552
ACACTGGCCTTGGCTTAGAG 1553
TTGGCTTAGAGGAGGCTTGT 1554
CTGTGTCACTTCTCCAGACA 1555
GAATAGCCTGGCCATGCTGA 1556
CTGGACTCTGATTCCCTCAG 1557
ACATTGCTGCTTGGCAAGGC 1558
GGGTTCTCCTGGTATATCTA 1559
TTGCCCACAATGGGCAGAGG 1560
GGCTAACATTGCTGCTTGGC 1561
TGTGAATAGCCTGGCCATGC 1562
GAGGCTTGTGACTTCAGCTG 1563
GTGGCTGGACTTTTGACCTT 1564
TTAGTGCCAGCCTTGGGAAG 1565
AACTGCACAGCCCCAACCAG 1566
GAGGTCCTGAGAGAGGTGAC 1567
AGGTTCAGGAGAGCTACCTG 1568
TCTTCTCCTCCCAACCAGAA 1569
GCTGGATGCTGGACTCTGAT 1570
GGAGGATCTGGCTGACTCAG 1571
GGACTCTGATTCCCTCAGAG 1572
TGTAGCAGTCATCAGCCATT 1573
GCCCACAGCAGGACAAGCAA 1574
TTTGCAGTCAGCAGAGCACA 1575
GAGATACTTCCCACTTCCTC 1576
GACAGAGACTCTGGTGCCAT 1577
CAGATGGCTGCCTAATCCTC 1578
AGCTGACTGCTATCAGCAGG 1579
ACTTCCCACTTCCTCATACA 1580
TGGCCTGTGTGAATAGCCTG 1581
CTTTATGCCCCAGTCTGGAA 1582
CAGTCATCAGCCATTCCTTA 1583
AGGTCCTGAGAGAGGTGACA 1584
TGACAGAGACTCTGGTGCCA 1585
CATAACCCACACAGGCCCAC 1586
TGGAATCCTTACCCTCTGGG 1587
AGATACTTCCCACTTCCTCA 1588
AAAGTTTCCTCTTCTCCTCC 1589
TTGTGACTTCAGCTGTTCCA 1590
CTGGTGATCTGAGCTGTGTT 1591
TCCCCTGGAGATACTCAGAC 1592
GGCAGAGGAGCTATTTGGGA 1593
AGAGGTCCTGAGAGAGGTGA 1594
GAGAGGTCCTGAGAGAGGTG 1595
CCCCAGTAAATCCTGTGTCA 1596
CACAGGTGCTCTCTTTTCTG 1597
TGGCTTAGAGGAGGCTTGTG 1598
GAACACACTGGCCTTGGCTT 1599
TTCTGTTGGGTTGTTGCACA 1600
TGGACTCTGATTCCCTCAGA 1601
GGATGCTGGACTCTGATTCC 1602
GATTTGCAGTCAGCAGAGCA 1603
CTGTGGCCTGTGTGAATAGC 1604
ACAGACCTGTGTCTGAGCAG 1605
AATAGCCTGGCCATGCTGAC 1606
GATACTTCCCACTTCCTCAT 1607
CTAATCCTCCAGGAGCCATT 1608
CTACAGACCTGTGTCTGAGC 1609
GAGGAGGTTCAGGAGAGCTA 1610
TTGGGACAGGAGTCAGTTCT 1611
CATCTTTTTCCATCTGTCCT 1612
GGGCAGTGGACAACAGTGGA 1613
AGGAGAGGTCCTGAGAGAGG 1614
AGAGGATCATGCCACCTTGG 1615
TTTATGTGCTGGGTTCTGTC 1616
GGCAGTCACCTCTGAACACA 1617
CCAGGAGCCATTTTCCAAGG 1618
CCCACTTCCTCATACATTCT 1619
CTTCCCACTTCCTCATACAT 1620
AAACCTTCTGGTGCCTTGGG 1621
CCCCTGGAGATACTCAGACA 1622
TAGGTGCTTGACCTGGTGAT 1623
GCCCCAGTCTGGAAACATTC 1624
AGCTGTGTTTGTCCTAGTAT 1625
CCATGCTCATAATGGAGCCC 1626
CCCATGCTCATAATGGAGCC 1627
TCTGTTGGGTTGTTGCACAT 1628
TATTTTCCAGAGCCATGTCC 1629
AAACTGTGGGTTCTCCTGGT 1630
GTGTGAATAGCCTGGCCATG 1631
TGTGTGAATAGCCTGGCCAT 1632
GGATCATGCCACCTTGGATT 1633
ACCCCAGTAAATCCTGTGTC 1634
TGAACACACTGGCCTTGGCT 1635
ATCCCCTGGAGATACTCAGA 1636
ATCATCCCCTGGAGATACTC 1637
GCTTAGAGGAGGCTTGTGAC 1638
TGCTGTGGCCTGTGTGAATA 1639
CACCTCTGAACACACTGGCC 1640
CTGGGTTCTGTCAGATCACA 1641
AGGATCATGCCACCTTGGAT 1642
GGGTTCCCCACATGAAATCC 1643
AAGAGTGTTGCCTTTGCTGT 1644
TCTGTCTCAGGAGAAGCCAG 1645
AGCCAAGCAGAACACCCTGG 1646
CATCCTCCTCAAGCTGACTG 1647
CATCCCCTGGAGATACTCAG 1648
TCCCACTTCCTCATACATTC 1649
GTGGCAGAGGAGCTATTTGG 1650
CCAAGCAACTGGAGGTCTGC 1651
CCCAGAATCCATGTGTCTTC 1652
AGCTTTGTCAGCTAGTTGTG 1653
GCTCATAATGGAGCCCTTTC 1654
CCACACAGGGCAGTGGACAA 1655
CCTACAGACCTGTGTCTGAG 1656
AATCCTCCAGGAGCCATTTT 1657
ATTCCTGGAATCCTTACCCT 1658
GCTGTGTTTGTCCTAGTATG 1659
TTGACCTGGTGATCTGAGCT 1660
CTTGACCTGGTGATCTGAGC 1661
GCTTGACCTGGTGATCTGAG 1662
GTGATCTGAGCTGTGTTTGT 1663
TGAATAGCCTGGCCATGCTG 1664
ACTTATAACCCCACAGGCCA 1665
CACTTATAACCCCACAGGCC 1666
CTTGGCTTAGAGGAGGCTTG 1667
AGAGAGACCAAGGCACCACC 1668
ATATTCCTGCTCTGTATGGC 1669
CACCCCAGTAAATCCTGTGT 1670
ATTTGCAGTCAGCAGAGCAC 1671
GGAAGGCCAGGAAGCTTTGT 1672
AGCTTCATTCCTGGAATCCT 1673
GCTAACATTGCTGCTTGGCA 1674
CAGGAGGGAGTGGGACTGAT 1675
AAAGGCCACTTCTGAGTCCT 1676
CCCACAATGGGCAGAGGATC 1677
AGGAGGTTCAGGAGAGCTAC 1678
ATGACAGAGACTCTGGTGCC 1679
TACAGACCTGTGTCTGAGCA 1680
GCAGGCTTTGGAGGAAAGGC 1681
GTGACACTTCAGGGACCAGA 1682
GGGATATTCCTGCTCTGTAT 1683
GGGTCAGCTTTTTGTTGCAA 1684
TGATTGGGTAATGCAGGGCC 1685
CTTATAACCCCACAGGCCAG 1686
AGGGAAGGCCAGGAAGCTTT 1687
TGTGTCACTTCTCCAGACAG 1688
TGCTTGACCTGGTGATCTGA 1689
TCTTTTATGTGCTGGGTTCT 1690
GTGTCTTCATTCATTCACCT 1691
TCCAGGAGCCATTTTCCAAG 1692
GGCTTTGGAGGAAAGGCCAC 1693
GCAGAGGTCAACCAGAAGGC 1694
TGACCTGGTGATCTGAGCTG 1695
AGGGCAGTGGACAACAGTGG 1696
TTCAGGAGAGCTACCTGGAC 1697
CAGGAGCCATTTTCCAAGGG 1698
TGAGATACTTCCCACTTCCT 1699
CTGAGATACTTCCCACTTCC 1700
GGTCAACCAGAAGGCCACAC 1701
GAGTGTGGCTGGACTTTTGA 1702
TGGCAGAGGAGCTATTTGGG 1703
TACTTCCCACTTCCTCATAC 1704
AGAGCCAGAAATCATCCCCT 1705
TAAGGGCAGTGCTCTCTTTG 1706
TTCAACTCACTCTACCCAGC 1707
GAGGTCAACCAGAAGGCCAC 1708
GAGGAGGCTTGTGACTTCAG 1709
AGAGGAGGCTTGTGACTTCA 1710
GACCTTTAATGTCCCTGAGC 1711
TCTGCCTGGACCAGAAGACA 1712
GAAAGGCCACTTCTGAGTCC 1713
AGGCTTTGGAGGAAAGGCCA 1714
CAGGCTTTGGAGGAAAGGCC 1715
GGGAAGGCCAGGAAGCTTTG 1716
AATGGCAGCTTCATTCCTGG 1717
TGGCAGTCACCTCTGAACAC 1718
GGTGATCTGAGCTGTGTTTG 1719
TGGTGATCTGAGCTGTGTTT 1720
GAGGAGAGGTCCTGAGAGAG 1721
TTGAGGGTTCCCCACATGAA 1722
GACTCTGGTGCCATACAGAG 1723
AGACTCTGGTGCCATACAGA 1724
GAGACTCTGGTGCCATACAG 1725
AGAGACTCTGGTGCCATACA 1726
CAGAGACTCTGGTGCCATAC 1727
ACAGAGACTCTGGTGCCATA 1728
TTCCAGCCCAAACTGCACAG 1729
CAGAGGATCATGCCACCTTG 1730
TTATAACCCCACAGGCCAGA 1731
TAATCCTCCAGGAGCCATTT 1732
AGGTCAACCAGAAGGCCACA 1733
CCTGGCTGAAGAGTGCCAAT 1734
CTGTTGGGTTGTTGCACATT 1735
ACCTTTAATGTCCCTGAGCA 1736
GGAGGAAGAGTGTTGCCTTT 1737
AGGAGGGAGTGGGACTGATT 1738
CTGATCTGCCTGGACCAGAA 1739
TTGGGATTTGCAGTCAGCAG 1740
AAACTGCACAGCCCCAACCA 1741
CAAACTGCACAGCCCCAACC 1742
GAGCCAGAAATCATCCCCTG 1743
AACACACTGGCCTTGGCTTA 1744
GCTATTTGGGACAGGAGTCA 1745
AGAGGTCAACCAGAAGGCCA 1746
CAGAGGTCAACCAGAAGGCC 1747
TTCCCACTTCCTCATACATT 1748
GGTTCCCCACATGAAATCCA 1749
AAACTCTCTCTCTGGTCTCT 1750
GAAGGCCAGGAAGCTTTGTC 1751
TGTTTGTCCTAGTATGGGTG 1752
TGTGTTTGTCCTAGTATGGG 1753
TCTCTGAGATACTTCCCACT 1754
CAGCCAAGCAGAACACCCTG 1755
GGTTCTGTCAGATCACATGT 1756
ATTGCCCACAATGGGCAGAG 1757
TTTGGGACAGGAGTCAGTTC 1758
TGCCCCAGTCTGGAAACATT 1759
GCAGAGGAGCTATTTGGGAC 1760
GATCTGCCTGGACCAGAAGA 1761
CCTTTAATGTCCCTGAGCAG 1762
ATACTTCCCACTTCCTCATA 1763
CATGCTCATAATGGAGCCCT 1764
ACAGGGCAGTGGACAACAGT 1765
AAGGCCAGGAAGCTTTGTCA 1766
AGTGGACAACAGTGGAGGGT 1767
GTGCCCAGAGATGTCAAGAG 1768
GGGAGTGGGACTGATTGGAG 1769
AGGGAGTGGGACTGATTGGA 1770
GAGGGAGTGGGACTGATTGG 1771
GGAGGGAGTGGGACTGATTG 1772
AGGGAGACTGGTTTCAGGAG 1773
AGTGTGGCTGGACTTTTGAC 1774
TGGAGGAAGAGTGTTGCCTT 1775
ACTCTTGTCTAAGGGCAGTG 1776
AATGGGCAGAGGATCATGCC 1777
GCAGTCACCTCTGAACACAC 1778
GGTTCTCCTGGTATATCTAT 1779
GCAGTCAGCAGAGCACAATT 1780
GAGAGGTGACACTTCAGGGA 1781
CATGCCACCTTGGATTTTCA 1782
GTGGAGGAAGGATCAGGCTA 1783
GCTAGGTGGAGGAAGGATCA 1784
ACAACAGAAGCTGCTGGGCT 1785
CTGAGCAGGCTTTGGAGGAA 1786
TCCTCCCAACCAGAAATGGC 1787
TGCTCATAATGGAGCCCTTT 1788
CCATCTGTCCTGGAATGAGG 1789
CTTTAATGTCCCTGAGCAGT 1790
GCTATCAGCAGGAGAAGGGA 1791
TGGCTGGACTTTTGACCTTT 1792
TCTTCAACTCACTCTACCCA 1793
TCTCTGAATACTGCCCTTGG 1794
GCAACTCTTGTCTAAGGGCA 1795
ATCCAAACTCTCTCTCTGGT 1796
TGTGCCCAGAGATGTCAAGA 1797
TCACCTCTGAACACACTGGC 1798
AGCCATTTCCATCAAGCTTT 1799
GCAGTGGACAACAGTGGAGG 1800
GGCAGTGGACAACAGTGGAG 1801
CTCAACTTCTGTTGGGTTGT 1802
GATCATGCCACCTTGGATTT 1803
CTGTGTTTGTCCTAGTATGG 1804
GAGTTGGGATTTGCAGTCAG 1805
AGAGTTGGGATTTGCAGTCA 1806
TCTGATTCCCTCAGAGAGAC 1807
GGGTTCTGTCAGATCACATG 1808
TGGGTTCTGTCAGATCACAT 1809
GGAAAGGCCACTTCTGAGTC 1810
ATCTGCCTGGACCAGAAGAC 1811
TGATCTGAGCTGTGTTTGTC 1812
CTGACTGCTATCAGCAGGAG 1813
CAAACTCTCTCTCTGGTCTC 1814
CCTCCCAACCAGAAATGGCA 1815
CAGGGCAGTGGACAACAGTG 1816
AGCTATTTGGGACAGGAGTC 1817
TCACTTATAACCCCACAGGC 1818
ATGCTCATAATGGAGCCCTT 1819
CTGATTGGGTAATGCAGGGC 1820
TATGCCCCAGTCTGGAAACA 1821
AACTTCTGTTGGGTTGTTGC 1822
TGCAGTCAGCAGAGCACAAT 1823
GTTGGGTTGTTGCACATTTT 1824
GGCAGAGGTCAACCAGAAGG 1825
GGGCAGAGGTCAACCAGAAG 1826
GGCTGGACTTTTGACCTTTA 1827
CCCAGTAAATCCTGTGTCAC 1828
TGAGTGTGGCTGGACTTTTG 1829
AGACAGAGGGCAAGAGGAGC 1830
CTTAGAGGAGGCTTGTGACT 1831
TTCTTTTATGTGCTGGGTTC 1832
GTCATCAGCCATTCCTTAAC 1833
CACCAAGCAACTGGAGGTCT 1834
GAGCTATTTGGGACAGGAGT 1835
GTGGACAACAGTGGAGGGTA 1836
CATAATGGAGCCCTTTCTCT 1837
CTCATAATGGAGCCCTTTCT 1838
GACAACAGAAGCTGCTGGGC 1839
CCCACAGCAGGACAAGCAAC 1840
CTGATTCCCTCAGAGAGACA 1841
CTTTCTGCTATCCATCACTT 1842
CAACAGAAGCTGCTGGGCTG 1843
AAGCTTTGTCAGCTAGTTGT 1844
CAAGCAACTGGAGGTCTGCA 1845
TCAGGCTAACATTGCTGCTT 1846
AACCTCTCTGAATACTGCCC 1847
CCAGAATCCATGTGTCTTCA 1848
GATTCCCTCAGAGAGACAGA 1849
AGTCATCAGCCATTCCTTAA 1850
ACCCATGCTCATAATGGAGC 1851
CCCTGGAGATACTCAGACAC 1852
AGCTAGGTGGAGGAAGGATC 1853
TTCCATCTGTCCTGGAATGA 1854
TGGGTTGTTGCACATTTTGT 1855
TGTTGGGTTGTTGCACATTT 1856
TGATCTGCCTGGACCAGAAG 1857
TGACTGCTATCAGCAGGAGA 1858
CCACAATGGGCAGAGGATCA 1859
TCATAATGGAGCCCTTTCTC 1860
CTAGATCAGCAATGCCCCAA 1861
CCCAACCAGAAATGGCAGCT 1862
GGAGTGGGACTGATTGGAGA 1863
TCCATCTGTCCTGGAATGAG 1864
AGAGAGGTGACACTTCAGGG 1865
AGCAACTCTTGTCTAAGGGC 1866
AGGCTAACATTGCTGCTTGG 1867
TGTGTCTTCATTCATTCACC 1868
GTCACCTCTGAACACACTGG 1869
TTCTCTGAGATACTTCCCAC 1870
ATCATGCCACCTTGGATTTT 1871
CTGGATGCTGGACTCTGATT 1872
GAGCTAGGTGGAGGAAGGAT 1873
TCATTCCTGGAATCCTTACC 1874
TTATGCCCCAGTCTGGAAAC 1875
ATCAGGCTAACATTGCTGCT 1876
GTAAACTGTGGGTTCTCCTG 1877
TGTAAACTGTGGGTTCTCCT 1878
ATTTGGGACAGGAGTCAGTT 1879
GGAGCTATTTGGGACAGGAG 1880
AGGAGCTATTTGGGACAGGA 1881
GAGGAGCTATTTGGGACAGG 1882
ATCTTCAACTCACTCTACCC 1883
AAGGGAAGGCCAGGAAGCTT 1884
CTATGGCAGCAGAACTGTGT 1885
GGCATCTTCAACTCACTCTA 1886
CTTCAACTCACTCTACCCAG 1887
CAAGCTGACTGCTATCAGCA 1888
CTGGCTGAAGAGTGCCAATC 1889
AGGGTTCCCCACATGAAATC 1890
ACACAGGGCAGTGGACAACA 1891
CACACAGGGCAGTGGACAAC 1892
TTTATGCCCCAGTCTGGAAA 1893
TCCCAACCAGAAATGGCAGC 1894
ATAATGGAGCCCTTTCTCTT 1895
TTATTTTCCAGAGCCATGTC 1896
GGGTTGTTGCACATTTTGTA 1897
TTTTCCATCTGTCCTGGAAT 1898
GGATATTCCTGCTCTGTATG 1899
TGCTATCAGCAGGAGAAGGG 1900
GAGGGTTCCCCACATGAAAT 1901
AGGAAAGGCCACTTCTGAGT 1902
GGCTGTTCTGATTGGGTAAT 1903
TGGATGCTGGACTCTGATTC 1904
GATTCTCTGAGATACTTCCC 1905
TGAGGGTTCCCCACATGAAA 1906
CTGTCCTGGAATGAGGATCT 1907
TGCCCAGAGATGTCAAGAGA 1908
CACAGGGCAGTGGACAACAG 1909
ATTCTCTGAGATACTTCCCA 1910
GAATGTGGTACCTGGTTAGT 1911
AATCATCCCCTGGAGATACT 1912
GATCAGGCTAACATTGCTGC 1913
ACCAAGCAACTGGAGGTCTG 1914
AATTGCCCACAATGGGCAGA 1915
CAGTGGACAACAGTGGAGGG 1916
TAAACTGTGGGTTCTCCTGG 1917
ATGAGATGCCTCTCTTCATG 1918
TCAACTTCTGTTGGGTTGTT 1919
TTTCCATCTGTCCTGGAATG 1920
ATCTCAACTTCTGTTGGGTT 1921
ACACCAAGCAACTGGAGGTC 1922
TAATGGAGCCCTTTCTCTTA 1923
TCTCAACTTCTGTTGGGTTG 1924
GGCTGAAGAGTGCCAATCAT 1925
GCTGACTTTTTCCTGTATGA 1926
GCTGGAAAAGGCTGATCCTC 1927
TTGGAGGAAAGGCCACTTCT 1928
TCCATCACTTATAACCCCAC 1929
TCTGTCCTGGAATGAGGATC 1930
AACTCTTGTCTAAGGGCAGT 1931
GAATGAGTGTGGCTGGACTT 1932
GAGGAAGAGTGTTGCCTTTG 1933
ATCCATGTGTCTTCATTCAT 1934
CAGTCACCTCTGAACACACT 1935
CCACTTCCTCATACATTCTA 1936
CTGCTATCAGCAGGAGAAGG 1937
GATCTCTGGAGGAAGAGTGT 1938
GTGATCTCTGGAGGAAGAGT 1939
TATTTGGGACAGGAGTCAGT 1940
GTCCTGGAATGAGGATCTGA 1941
CCAGTAAATCCTGTGTCACT 1942
GCAGGACAAGCAACTCTTGT 1943
AAGCTGACTGCTATCAGCAG 1944
TGATTCCCTCAGAGAGACAG 1945
CCATCACTTATAACCCCACA 1946
CAATGGGCAGAGGATCATGC 1947
CATCTGTCCTGGAATGAGGA 1948
GAGAGAGGTGACACTTCAGG 1949
CTTGGTGATCTCTGGAGGAA 1950
CAGGCTAACATTGCTGCTTG 1951
GAAATGGCAGCTTCATTCCT 1952
TGGAGGAAAGGCCACTTCTG 1953
GGAAAAGGCTGATCCTCACC 1954
AGCAGGCTTTGGAGGAAAGG 1955
TGAATGAGTGTGGCTGGACT 1956
TCATCAGCCATTCCTTAACA 1957
ATCCATCACTTATAACCCCA 1958
AAAGAACAGCTTCTCCAGCC 1959
CAGAGGAGCTATTTGGGACA 1960
CCTCTGTCTAGGATCTAGAA 1961
CAATGAGATGCCTCTCTTCA 1962
GAAGCTTTGTCAGCTAGTTG 1963
GGTGATCTCTGGAGGAAGAG 1964
TTGTAAACTGTGGGTTCTCC 1965
AAGAGCCAGAAATCATCCCC 1966
TGTCTTCATTCATTCACCTA 1967
ATGGCAGCAGAACTGTGTTA 1968
TATGGCAGCAGAACTGTGTT 1969
AAAAGGCTGATCCTCACCTC 1970
GTTCTGTCAGATCACATGTA 1971
AATGAGTGTGGCTGGACTTT 1972
AGGATCAGGCTAACATTGCT 1973
TCTGATTGGGTAATGCAGGG 1974
CAGAAATCATCCCCTGGAGA 1975
GACTGCTATCAGCAGGAGAA 1976
GAGTGGGACTGATTGGAGAC 1977
GAAAAGGCTGATCCTCACCT 1978
CTTCATTCCTGGAATCCTTA 1979
ACAGAGGGCAAGAGGAGCAA 1980
CTTTGGAGGAAAGGCCACTT 1981
TCAAGAGAGACCAAGGCACC 1982
TGGTGATCTCTGGAGGAAGA 1983
TTGACCTTTAATGTCCCTGA 1984
GTGTTAAAGGGAAGGCCAGG 1985
ATCTCTGGAGGAAGAGTGTT 1986
ATGCCACCTTGGATTTTCAA 1987
TTTCTGCTATCCATCACTTA 1988
AGTGGGACTGATTGGAGACA 1989
AATGTGGTACCTGGTTAGTG 1990
TCCATCAAGCTTTCATCAGA 1991
TGACCTTTAATGTCCCTGAG 1992
GTTCTCCTGGTATATCTATA 1993
GAGGTAGTCAAGAGAGACCA 1994
ACAATGAGATGCCTCTCTTC 1995
CTCCCAACCAGAAATGGCAG 1996
GCATCTTCAACTCACTCTAC 1997
CTGAGAGAGGTGACACTTCA 1998
CAAGAGAGACCAAGGCACCA 1999
GGATCAGGCTAACATTGCTG 2000
AGTCACCTCTGAACACACTG 2001
ATGGAGCCCTTTCTCTTAAA 2002
AATGGAGCCCTTTCTCTTAA 2003
TGCTGGAAAAGGCTGATCCT 2004
CAACTTCTGTTGGGTTGTTG 2005
TTTGGAGGAAAGGCCACTTC 2006
ATCTGTCCTGGAATGAGGAT 2007
TTCTGCTATCCATCACTTAT 2008
GGTCAGCTTTTTGTTGCAAA 2009
AGAGGAGCTATTTGGGACAG 2010
GCCCAGAGATGTCAAGAGAA 2011
TTTTGACCTTTAATGTCCCT 2012
CTTTTGACCTTTAATGTCCC 2013
TGTCCTGGAATGAGGATCTG 2014
GTCAAGAGAGACCAAGGCAC 2015
TCAGCAGGAGAAGGGAATGC 2016
GCAATGCCCCAAATTGTTGA 2017
GTTCCCCACATGAAATCCAA 2018
GAGCAGGCTTTGGAGGAAAG 2019
CATCTTCAACTCACTCTACC 2020
TGGACAACAGTGGAGGGTAT 2021
AAATGGCAGCTTCATTCCTG 2022
GAGGGCAAGAGGAGCAAAGT 2023
CAGCAGGACAAGCAACTCTT 2024
TTGGGTTGTTGCACATTTTG 2025
ACTATGGCAGCAGAACTGTG 2026
AATGAGATGCCTCTCTTCAT 2027
GAAATTGCCCACAATGGGCA 2028
AAGAGAGACCAAGGCACCAC 2029
CAGCAGGAGAAGGGAATGCA 2030
CCAACCAGAAATGGCAGCTT 2031
TCTGTCAGATCACATGTACT 2032
TTTGACCTTTAATGTCCCTG 2033
CAACTCTTGTCTAAGGGCAG 2034
GATCAGCAATGCCCCAAATT 2035
CTGTGTTAAAGGGAAGGCCA 2036
CCTGAACCCATGCTCATAAT 2037
TTTCCATCAAGCTTTCATCA 2038
GCTGAAGAGTGCCAATCATT 2039
GGGCAAGAGGAGCAAAGTGA 2040
CCATCAAGCTTTCATCAGAC 2041
TATCCATCACTTATAACCCC 2042
AGATCAGCAATGCCCCAAAT 2043
AGGACAAGCAACTCTTGTCT 2044
GAATCCATGTGTCTTCATTC 2045
TTCCATCAAGCTTTCATCAG 2046
ATCACTTATAACCCCACAGG 2047
GATGGAACTATGGCAGCAGA 2048
GGACAACAGTGGAGGGTATA 2049
CTGTTCTGATTGGGTAATGC 2050
GCTGTTCTGATTGGGTAATG 2051
CCCAGTCTGGAAACATTCAT 2052
AATCCATGTGTCTTCATTCA 2053
ATTCCCTCAGAGAGACAGAA 2054
AGACAACAGAAGCTGCTGGG 2055
TTCATTCCTGGAATCCTTAC 2056
AATCTCAACTTCTGTTGGGT 2057
ATGAATGAGTGTGGCTGGAC 2058
GCCACCTTGGATTTTCAAAC 2059
CACAATGGGCAGAGGATCAT 2060
CAGAATCCATGTGTCTTCAT 2061
CCCTCAGAGAGACAGAAGAT 2062
GCTGATTCTCTGAGATACTT 2063
GAGCCCTTTCTCTTAAAAGT 2064
AGCAATGCCCCAAATTGTTG 2065
CTAACATTGCTGCTTGGCAA 2066
GGAGGAAGGATCAGGCTAAC 2067
ACTGTGTTAAAGGGAAGGCC 2068
GTTCTGATTGGGTAATGCAG 2069
CAGTCAGCAGAGCACAATTA 2070
AGCTGATTCTCTGAGATACT 2071
CTGGAAAAGGCTGATCCTCA 2072
TGTTAAAGGGAAGGCCAGGA 2073
AAATTGCCCACAATGGGCAG 2074
GAAATCATCCCCTGGAGATA 2075
CAGGACAAGCAACTCTTGTC 2076
AGCAGGAGAAGGGAATGCAG 2077
GGACAAGCAACTCTTGTCTA 2078
CTTAGCTGATTCTCTGAGAT 2079
GTCTTCATTCATTCACCTAA 2080
TGTTCTGATTGGGTAATGCA 2081
GGAACTATGGCAGCAGAACT 2082
TGAATGTGGTACCTGGTTAG 2083
TTTCTGTGAAATTGCCCACA 2084
TGAAATTGCCCACAATGGGC 2085
GAATCATAACCCACACAGGC 2086
AGCAGGACAAGCAACTCTTG 2087
GCTGGACTTTTGACCTTTAA 2088
TGCCACCTTGGATTTTCAAA 2089
TGAGAGAGGTGACACTTCAG 2090
GGAGCCCTTTCTCTTAAAAG 2091
AGGGCAAGAGGAGCAAAGTG 2092
CTGTCAGATCACATGTACTT 2093
TTCTGATTGGGTAATGCAGG 2094
ATGAATGTGGTACCTGGTTA 2095
AACACCAAGCAACTGGAGGT 2096
ACTTCCTCATACATTCTACA 2097
CACTTCCTCATACATTCTAC 2098
ATGCTGGAAAAGGCTGATCC 2099
AGATGGAACTATGGCAGCAG 2100
TGGAGGAAGGATCAGGCTAA 2101
TCCTGGAATGAGGATCTGAT 2102
AAACAAACCTTCTGGTGCCT 2103
ATTTCCATCAAGCTTTCATC 2104
AGTAAATCCTGTGTCACTTC 2105
AATCCAAACTCTCTCTCTGG 2106
GCCCTTTCTCTTAAAAGTTT 2107
AGAATCCATGTGTCTTCATT 2108
CATCACTTATAACCCCACAG 2109
TGGAGCCCTTTCTCTTAAAA 2110
GTGGGACTGATTGGAGACAA 2111
TGATTCTCTGAGATACTTCC 2112
TGATCTCTGGAGGAAGAGTG 2113
GCTATCCATCACTTATAACC 2114
CATTTCTGTGAAATTGCCCA 2115
AAATCATCCCCTGGAGATAC 2116
CAGTAAATCCTGTGTCACTT 2117
AGCCCTTTCTCTTAAAAGTT 2118
CAGAGGGCAAGAGGAGCAAA 2119
TGTGTTAAAGGGAAGGCCAG 2120
GAACCCATGCTCATAATGGA 2121
TTCTGTCAGATCACATGTAC 2122
TAGTCAAGAGAGACCAAGGC 2123
ACAATGGGCAGAGGATCATG 2124
ACAGGATGCTGGAAAAGGCT 2125
CTATCCATCACTTATAACCC 2126
AACTATGGCAGCAGAACTGT 2127
GAAACAAACCTTCTGGTGCC 2128
CATCAGCCATTCCTTAACAA 2129
GTGAAATTGCCCACAATGGG 2130
AGTCAGCAGAGCACAATTAT 2131
GAGGAAGGATCAGGCTAACA 2132
TAGATGGAACTATGGCAGCA 2133
CAACCAGAAATGGCAGCTTC 2134
ATTTCTGTGAAATTGCCCAC 2135
CTGACTTTTTCCTGTATGAT 2136
GGTTGTTGCACATTTTGTAA 2137
AAACCTCTCTGAATACTGCC 2138
GACAACAGTGGAGGGTATAC 2139
TCAGCAGAGCACAATTATGT 2140
GTCAGCAGAGCACAATTATG 2141
TTTGTAAACTGTGGGTTCTC 2142
CTATCAGCAGGAGAAGGGAA 2143
GTCAGATCACATGTACTTTT 2144
CACAGGATGCTGGAAAAGGC 2145
CCAGTCTGGAAACATTCATC 2146
CTCTGTCTAGGATCTAGAAT 2147
GTGAACACCAAGCAACTGGA 2148
ACTTTTGACCTTTAATGTCC 2149
AACCCATGCTCATAATGGAG 2150
GTAGTCAAGAGAGACCAAGG 2151
GGTAGTCAAGAGAGACCAAG 2152
AGGTAGTCAAGAGAGACCAA 2153
GAACACCAAGCAACTGGAGG 2154
CCTCAGAGAGACAGAAGATC 2155
TGGAACTATGGCAGCAGAAC 2156
TGAACCCATGCTCATAATGG 2157
AAGGATCAGGCTAACATTGC 2158
GCAGGAAACCTCTCTGAATA 2159
ATCAGCCATTCCTTAACAAT 2160
GATGATGACAGAGACTCTGG 2161
GGAAGGATCAGGCTAACATT 2162
TCAGCCATTCCTTAACAATG 2163
ATGCCCCAAATTGTTGAATC 2164
TCTGTCTAGGATCTAGAATC 2165
CAGCCATTCCTTAACAATGA 2166
TTCTGTGAAATTGCCCACAA 2167
ATTCTACAATGAGATGCCTC 2168
ATAGATGGAACTATGGCAGC 2169
AGGAAGGATCAGGCTAACAT 2170
GAGGAGCAAAGTGAACACCA 2171
AAGCAACTCTTGTCTAAGGG 2172
TAGCTGATTCTCTGAGATAC 2173
CTGTCTAGGATCTAGAATCA 2174
TTTTGTAAACTGTGGGTTCT 2175
CATTCTACAATGAGATGCCT 2176
CTGATTCTCTGAGATACTTC 2177
GGAAACTTAGCTGATTCTCT 2178
ATGGAACTATGGCAGCAGAA 2179
CCCCACATGAAATCCAAACT 2180
GAACTATGGCAGCAGAACTG 2181
CTGAACCCATGCTCATAATG 2182
TCTGTGAAATTGCCCACAAT 2183
TTAGCTGATTCTCTGAGATA 2184
GATGCTGGAAAAGGCTGATC 2185
AGTGAACACCAAGCAACTGG 2186
ATCAGCAGGAGAAGGGAATG 2187
AACTTAGCTGATTCTCTGAG 2188
TCCCCACATGAAATCCAAAC 2189
GCCACTCTGAACTTTATGAA 2190
GGACTTTTGACCTTTAATGT 2191
AAAGAGCCAGAAATCATCCC 2192
CCTTTCTCTTAAAAGTTTCC 2193
CCCTTTCTCTTAAAAGTTTC 2194
TTCCCCACATGAAATCCAAA 2195
TAATCTCAACTTCTGTTGGG 2196
ATTGGAGACAAAGAGCCAGA 2197
TATCAGCAGGAGAAGGGAAT 2198
GTCAGCTTTTTGTTGCAAAA 2199
ACAATGAATGTGGTACCTGG 2200
AGAGGAGCAAAGTGAACACC 2201
TCACATTTGGATGGACAAGT 2202
TGATCACATTTGGATGGACA 2203
GGATCTGATGATGACAGAGA 2204
GAGGATCTGATGATGACAGA 2205
CAGTCTGGAAACATTCATCT 2206
GGATCTAGAATCATAACCCA 2207
GAAATCCAAACTCTCTCTCT 2208
GAAACCTCTCTGAATACTGC 2209
CTGAAGAGTGCCAATCATTA 2210
CAAGCAACTCTTGTCTAAGG 2211
AAAAGCCATTTCCATCAAGC 2212
GACTTTTTCCTGTATGATAT 2213
TTCTCCTGGTATATCTATAA 2214
AGCTTTTTGTTGCAAAATCC 2215
GAAGAGTGCCAATCATTACA 2216
TGACTTTTTCCTGTATGATA 2217
GCTTTCATCAGACAATATCA 2218
ACATTCTACAATGAGATGCC 2219
TTTGGATGGACAAGTTAGGA 2220
TTCTCTTAAAAGTTTCCTCT 2221
GAGCAAAGTGAACACCAAGC 2222
AGCAAAGTGAACACCAAGCA 2223
CAATGCCCCAAATTGTTGAA 2224
TGGAGAAGTAAGTGGCCAAA 2225
ATTACAAATCAGCTTCAGCA 2226
CATTACAAATCAGCTTCAGC 2227
GTCTGGAAACATTCATCTTT 2228
GACTTTTGACCTTTAATGTC 2229
AGGAAACTTAGCTGATTCTC 2230
ACATTTTGTAAACTGTGGGT 2231
CACATTTGGATGGACAAGTT 2232
ATTTTGTAAACTGTGGGTTC 2233
AGGATCTAGAATCATAACCC 2234
CCCAGAGATGTCAAGAGAAA 2235
AGGATCTGATGATGACAGAG 2236
CATTTTGTAAACTGTGGGTT 2237
GCACATTTTGTAAACTGTGG 2238
GACAAGCAACTCTTGTCTAA 2239
ACTTTTTCCTGTATGATATT 2240
GCCAATCATTACAAATCAGC 2241
GAAGGATCAGGCTAACATTG 2242
TGAGGATCTGATGATGACAG 2243
TGATGATGACAGAGACTCTG 2244
AGGAAACCTCTCTGAATACT 2245
TTCCTCATACATTCTACAAT 2246
AGCTTTCATCAGACAATATC 2247
ATGAGGATCTGATGATGACA 2248
TGAAGAGTGCCAATCATTAC 2249
CTTTCTCTTAAAAGTTTCCT 2250
GGAAACCTCTCTGAATACTG 2251
TCTTCATTCATTCACCTAAA 2252
AAACTTAGCTGATTCTCTGA 2253
GAAACTTAGCTGATTCTCTG 2254
GATCACATTTGGATGGACAA 2255
AATGCCCCAAATTGTTGAAT 2256
ATTTGGATGGACAAGTTAGG 2257
TCCTCATACATTCTACAATG 2258
AGCCATTCCTTAACAATGAA 2259
CCTCATACATTCTACAATGA 2260
AACTGTGTTAAAGGGAAGGC 2261
GATCTAGAATCATAACCCAC 2262
AGGAGCAAAGTGAACACCAA 2263
GATCTGATGATGACAGAGAC 2264
GCCATTCCTTAACAATGAAT 2265
CAAAGAGCCAGAAATCATCC 2266
CAGGAAACCTCTCTGAATAC 2267
TTAATCTCAACTTCTGTTGG 2268
TTTCTCTTAAAAGTTTCCTC 2269
ACAAGCAACTCTTGTCTAAG 2270
ATAAAGAACAGCTTCTCCAG 2271
GGGAAAGGATGAATGAGTGT 2272
CTATAAAGAACAGCTTCTCC 2273
ACTGAAACAAACCTTCTGGT 2274
CTTTTTCCTGTATGATATTA 2275
CTTCATTCATTCACCTAAAC 2276
GGAGAAGTAAGTGGCCAAAA 2277
GTTGTTGCACATTTTGTAAA 2278
GTGCCAATCATTACAAATCA 2279
GCAAAGTGAACACCAAGCAA 2280
CACATTTTGTAAACTGTGGG 2281
ACTGATTGGAGACAAAGAGC 2282
TGGACTTTTGACCTTTAATG 2283
TCTCCTGGTATATCTATAAA 2284
TTACAAATCAGCTTCAGCAA 2285
GTTAGGAAACTTAGCTGATT 2286
ACATTTGGATGGACAAGTTA 2287
TTGGATGGACAAGTTAGGAA 2288
TAGGAAACTTAGCTGATTCT 2289
CAGCTTTTTGTTGCAAAATC 2290
TCAGCTTTTTGTTGCAAAAT 2291
AGTTAGGAAACTTAGCTGAT 2292
CCACATGAAATCCAAACTCT 2293
CTGAAACAAACCTTCTGGTG 2294
TATAAAGAACAGCTTCTCCA 2295
TCCTTAACAATGAATGTGGT 2296
CATTTGGATGGACAAGTTAG 2297
GAGATGATTCCAAAGAGGAT 2298
CCAATCATTACAAATCAGCT 2299
TTATAGATGGAACTATGGCA 2300
TTGCACATTTTGTAAACTGT 2301
GTTGCACATTTTGTAAACTG 2302
TGTTGCACATTTTGTAAACT 2303
AGAGTGCCAATCATTACAAA 2304
AAGAGTGCCAATCATTACAA 2305
AAGTGAACACCAAGCAACTG 2306
CAAGCTTTCATCAGACAATA 2307
TCATTACAAATCAGCTTCAG 2308
TATAGATGGAACTATGGCAG 2309
GAGTGCCAATCATTACAAAT 2310
AGTGCCAATCATTACAAATC 2311
CATCAGACAATATCACATGT 2312
ATCATTACAAATCAGCTTCA 2313
TGCACATTTTGTAAACTGTG 2314
ACATGTACTTTTAATGTGGA 2315
CACATGTACTTTTAATGTGG 2316
GAATGAGGATCTGATGATGA 2317
CTTTCATCAGACAATATCAC 2318
AACAATGAATGTGGTACCTG 2319
ACAAGTTAGGAAACTTAGCT 2320
CCAGAGATGTCAAGAGAAAC 2321
TTTATAGATGGAACTATGGC 2322
CAGACAATATCACATGTACT 2323
ATTTAATCTCAACTTCTGTT 2324
TTTAATCTCAACTTCTGTTG 2325
GGATGGACAAGTTAGGAAAC 2326
GAGAAGTAAGTGGCCAAAAC 2327
TTAGGAAACTTAGCTGATTC 2328
AGAAGTAAGTGGCCAAAACA 2329
TCCTGGTATATCTATAAAGA 2330
GAACTGTGTTAAAGGGAAGG 2331
TCCAAAGAGGATAAACCAGA 2332
TTTCATCAGACAATATCACA 2333
TAACAATGAATGTGGTACCT 2334
CAAGAGGAGCAAAGTGAACA 2335
AATGAGGATCTGATGATGAC 2336
TACATTCTACAATGAGATGC 2337
AAGCTTTCATCAGACAATAT 2338
AAGTTAGGAAACTTAGCTGA 2339
CAAGTTAGGAAACTTAGCTG 2340
CCTTAACAATGAATGTGGTA 2341
GACAAGTTAGGAAACTTAGC 2342
TGGATGGACAAGTTAGGAAA 2343
GGAAAGGATGAATGAGTGTG 2344
TTCATCAGACAATATCACAT 2345
AGATGATTCCAAAGAGGATA 2346
TTGTTGCACATTTTGTAAAC 2347
TCTATAAAGAACAGCTTCTC 2348
TCAGACAATATCACATGTAC 2349
ATCACATGTACTTTTAATGT 2350
AAAGTGAACACCAAGCAACT 2351
ACAAAGAGCCAGAAATCATC 2352
TGCCAATCATTACAAATCAG 2353
TCATCAGACAATATCACATG 2354
TAGGATCTAGAATCATAACC 2355
AAGAGGAGCAAAGTGAACAC 2356
TTCCAAAGAGGATAAACCAG 2357
ATCAGACAATATCACATGTA 2358
CTCATACATTCTACAATGAG 2359
TTCCTTAACAATGAATGTGG 2360
ATGTCAAGAGAAACAGGAGA 2361
GATGTCAAGAGAAACAGGAG 2362
AGATGTCAAGAGAAACAGGA 2363
GAGATGTCAAGAGAAACAGG 2364
ATTCCAAAGAGGATAAACCA 2365
GATTCCAAAGAGGATAAACC 2366
CAAAGTGAACACCAAGCAAC 2367
CCATTCCTTAACAATGAATG 2368
ATGGACAAGTTAGGAAACTT 2369
TTAACAATGAATGTGGTACC 2370
TCATACATTCTACAATGAGA 2371
ATCTATAAAGAACAGCTTCT 2372
GAAGTAAGTGGCCAAAACAA 2373
GCCAAAACAAACACATTTCT 2374
GGACAAGTTAGGAAACTTAG 2375
TGGACAAGTTAGGAAACTTA 2376
AATTTAATCTCAACTTCTGT 2377
CATTCCTTAACAATGAATGT 2378
GATCACATGTACTTTTAATG 2379
CAATCATTACAAATCAGCTT 2380
CAGAGATGTCAAGAGAAACA 2381
AATCATTACAAATCAGCTTC 2382
GATGATTCCAAAGAGGATAA 2383
CCAAAGAGGATAAACCAGAA 2384
CTAGGATCTAGAATCATAAC 2385
CATACATTCTACAATGAGAT 2386
CCTGGTATATCTATAAAGAA 2387
AGAGATGTCAAGAGAAACAG 2388
ATTCCTTAACAATGAATGTG 2389
TTTTATAGATGGAACTATGG 2390
TCCTGTATGATATTAAGAAT 2391
CTTAACAATGAATGTGGTAC 2392
TCAGCAAACTGAAACAAACC 2393
AGCAAACTGAAACAAACCTT 2394
TATCTATAAAGAACAGCTTC 2395
ATACATTCTACAATGAGATG 2396
AAGTAAGTGGCCAAAACAAA 2397
CATTTTATAGATGGAACTAT 2398
CAAACACATTTCTGTGAAAT 2399
GTATATCTATAAAGAACAGC 2400
CTTCAGCAAACTGAAACAAA 2401
ATTTTATAGATGGAACTATG 2402
TATATCTATAAAGAACAGCT 2403
CTGGTATATCTATAAAGAAC 2404
GGTATATCTATAAAGAACAG 2405
TGGTATATCTATAAAGAACA 2406
TTCAGCAAACTGAAACAAAC 2407
CTGTATGATATTAAGAATTA 2408
GATATTAAGAATTATATTTC 2409
GCACAGCCTGCATGTCCTCA 2410
GCCCAGGCCCTTGCTCAGAA 2411
AGGTTGTCTCAGCCCAGGGA 2412
等同方案
应当理解的是，尽管本发明已经结合其详述进行了描述，但是前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，所述本发明的范围由所附权利要求的范围所定义。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围之内。
尽管伴随本申请的序列表根据需要将每个序列确定为“RNA”或“DNA”，但实际上，那些序列可通过化学修饰的任何组合来修饰。本领域技术人员容易理解诸如“RNA”或“DNA”的描述修饰的寡核苷酸的名称在某些情况下为任意的。例如，含有包含2'-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可以被描述为具有修饰的糖(2'-OH代替DNA的天然2'-H)的DNA或被描述为具有修饰的碱基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替RNA的天然尿嘧啶)的RNA。
因此，本文提供的核酸序列，包括但不限于序列表中的序列，旨在涵盖含有天然或修饰的RNA和/或DNA的任何组合的核酸，包括但不限于具有修饰的核碱基的此类核酸。借助于其他实例且不受限制，具有核碱基序列“ATCGATCG”的寡聚化合物涵盖具有无论是修饰还是未修饰的此类核碱基序列的任何寡聚化合物，包括但不限于包含RNA碱基的此类化合物，诸如具有序列“AUCGAUCG”的那些，和具有一些DNA碱基和一些RNA碱基诸如“AUCGATCG”的那些，和具有其他修饰或天然存在的碱基，诸如"ATmeCGAUCG"(其中meC指示在5-位包含甲基的胞嘧啶碱基)的寡聚化合物。

Claims (26)

1.反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少90%同一性的序列。
2.权利要求1的反义寡核苷酸，其包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少95%同一性的序列。
3.权利要求1或权利要求2的反义寡核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列。
4.权利要求1-3中任一项的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
5.权利要求4的反义寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
6.权利要求4或权利要求5的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含模式RSRORSRORSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSRORSRORS的核苷酸间键，其中RS为RNA (2'-MOE)硫代磷酸酯键，RO为RNA(2'-MOE)磷酸二酯键，且DS为DNA硫代磷酸酯键。
7.权利要求6的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含选自SEQ ID NO:2410-2412的序列。
8.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的反义寡核苷酸。
9.用于治疗和/或预防受试者中的轴突变性的方法，其包括：向所述受试者施用与编码含不育α和TIR基序1(SARM1)的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
10.一种方法，其包括向处于发展神经退行性疾病或病症的风险下的受试者施用与编码SARM1的核酸的靶区域互补的反义寡核苷酸。
11.权利要求9或权利要求10的方法，其中编码SARM1的靶核酸是SARM1 mRNA。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含与选自SEQ ID NO:3-21、23-26、38和39的序列具有至少80%同一性的序列。
13.权利要求9-12中任一项的方法，其中所述反义寡核苷酸包含一个或多个修饰。
14.权利要求13的方法，其中所述一个或多个修饰包含甲基硫代膦酸酯核苷酸间键、硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯核苷酸间键、氨基磷酸酯核苷酸间键、3'端帽、3'发夹环结构，或其组合。
15.权利要求9-14中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1 mRNA的水平。
16.权利要求9-14中任一项的方法，其中施用所述反义寡核苷酸降低所述受试者中SARM1蛋白的水平。
17.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统(PNS)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
18.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括PNS的慢性疾病或病症。
19.权利要求10-17中任一项的方法，所述神经退行性疾病或病症包括周围神经系统的急性疾病或病症。
20.权利要求19的方法，其中所述PNS的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或由化学剂或化学疗法引起的损伤的结果。
21.权利要求20的方法，其中所述机械损伤包括压迫或挤压损伤或压力损伤。
22.权利要求10-17中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的慢性疾病或病症。
23.权利要求22的方法，其中所述CNS的慢性疾病或病症包括视神经病症、创伤性CNS损伤或代谢疾病或病症。
24.权利要求23的方法，其中所述创伤性CNS损伤包括创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
25.权利要求10-17中任一项的方法，其中所述神经退行性疾病或病症包括CNS的急性疾病或病症。
26.权利要求25的方法，其中所述CNS的急性疾病或病症包括局部缺血、创伤性CNS损伤、化学剂损伤、热损伤或病毒性脑炎。
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