TW202134436A - 用於神經保護之方法及組成物 - Google Patents

用於神經保護之方法及組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202134436A
TW202134436A TW109141403A TW109141403A TW202134436A TW 202134436 A TW202134436 A TW 202134436A TW 109141403 A TW109141403 A TW 109141403A TW 109141403 A TW109141403 A TW 109141403A TW 202134436 A TW202134436 A TW 202134436A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
disease
disorder
antisense oligonucleotide
injury
subject
Prior art date
Application number
TW109141403A
Other languages
English (en)
Inventor
麗莎 利文撒爾
湯瑪斯 安格柏
羅爾 愛德華多 克羅斯
拉杰什 德芙拉吉
羅伯特 歐文 修斯
陶德 波薩納克
蘇迪爾 阿格拉沃爾
馬可 A 帕西尼
Original Assignee
美商達薩瑪治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商達薩瑪治療公司 filed Critical 美商達薩瑪治療公司
Publication of TW202134436A publication Critical patent/TW202134436A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/02—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2) hydrolysing N-glycosyl compounds (3.2.2)
    • C12Y302/02006—NAD(P)+ nucleosidase (3.2.2.6)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/312—Phosphonates
    • C12N2310/3125—Methylphosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/316—Phosphonothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/317—Chemical structure of the backbone with an inverted bond, e.g. a cap structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/345—Spatial arrangement of the modifications having at least two different backbone modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於用於治療與軸突變性相關之神經退化及神經退化性疾病的組成物及方法。與軸突變性相關之神經退化及神經退化性疾病用包含SARM1抑制劑例如SARM1反義寡核苷酸之療法進行治療。

Description

用於神經保護之方法及組成物
軸突變性為若干神經系統病症之標誌，該等病症包括周圍神經病變、創傷性腦損傷及神經退化性疾病(Gerdts等人，Science, 2015, 348:453-457，其以全文引用方式併入本文)。神經退化性疾病及損傷對患者及護理人員均為毀滅性的。目前，僅在美國，與此等疾病相關之費用每年就超過數千億美元。由於許多此等疾病及病症之發病率隨著年齡增長而增加，因此隨著人口結構變化，它們的發病率迅速增加。
本發明至少部分基於以下見解：軸突損害後，含不育α及TIR模體1(SARM1)在軸突變性途徑中起中心作用。本發明此外提供以下認識：抑制SARM1之反義寡核苷酸特別有益於預防軸突變性。
在一態樣中，本揭示案提供了反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-2412組成之群之序列。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含一或多個修飾。在一些實施例中，一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。
在另一態樣中，本揭示案包含醫藥組成物，其包含本揭示案之反義寡核苷酸。在一些實施例中，醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本揭示案包含用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，該方法包含：向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。
在另一態樣中，本揭示案包含以下方法，該等方法包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。
在一些實施例中，編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-2412組成之群之序列。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含一或多個修飾。在一些實施例中，一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。
在一些實施例中，投與反義寡核苷酸降低了受試者中SARM1 mRNA之水準。在一些實施例中，投與反義寡核苷酸降低了受試者中SARM1蛋白之水準。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。在一些實施例中，PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。在一些實施例中，PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。在一些實施例中，全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。在一些實施例中，疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。在一些實施例中，代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。在一些實施例中，PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。在一些實施例中，機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。在一些實施例中，壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。在一些實施例中，壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。在一些實施例中，化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀(auristatin)。在一些實施例中，埃博黴素為伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些實施例中，紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。在一些實施例中，長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(bortezomib)。在一些實施例中，鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。在一些實施例中，澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。在一些實施例中，CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病(Lou Gehrig’s disease))、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(Huntington’s disease，HD)、老年失智症、匹克氏病(Pick’s disease)、高歇氏病(Gaucher’s disease)、賀勒氏症候群(Hurler syndrome)、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病(Alexander’s disease)、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病(Niemann-Pick disease)、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺(Bell’s palsy)、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病(Pelizaeus Merzbacher disease)、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病(Krabbe’s disease))、巴森-柯倫茨威格症候群(Bassen-Kornzweig syndrome)、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病(French settlement disease)、施-洛二氏病(Strumpell-Lorrain disease)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調(Friedrich’s ataxia)或脊髓損傷。
在一些實施例中，CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。在一些實施例中，視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(Leber congenital amaurosis，LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變(Kjer’s optic neuropathy)、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。在一些實施例中，創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。在一些實施例中，代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。在一些實施例中，CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。在一些實施例中，局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。在一些實施例中，創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。在一些實施例中，病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎(La Crosse encephalitis)、布尼亞病毒性腦炎(Bunyavirus encephalitis)、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。在一些實施例中，神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。
在一些實施例中，受試者為人。在一些實施例中，受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素患者。在一些實施例中，發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。在一些實施例中，神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。在一些實施例中，參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。在一些實施例中，神經退化之一或多種生物標志物包含：在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準；受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準；在以下一或多者中白蛋白、類澱粉蛋白β (Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年11月26日申請之美國臨時申請案第62/940,437號之權益，其以全文引用方式併入本文。序列表
本申請案包含序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交，並且以全文引用方式併入本文。創建於2020年11月XX日之ASCII副本名為2012800-0042_SL.txt且大小為XXXX個位元組。定義
結合 ： 應理解，如本文所使用之術語「結合」通常係指兩個或更多個實體之間或之中之締合(例如，非共價或共價締合)。「直接」結合涉及實體或部分之間的物理接觸；間接結合涉及藉由與一或多個中間實體之物理接觸的物理相互作用。通常可以在多種背景中之任一種下評定兩個或多個實體之間的結合，包括在孤立背景中或在更複雜系統之背景中(例如，與載劑實體共價締合或以其他方式締合時或在生物系統或細胞中)研究相互作用實體或部分。
生物樣品 ： 如本文所用，術語「生物樣品」通常係指如本文所述自所關注生物來源(例如，組織或生物體或細胞培養物)獲得或衍生之樣品。在一些實施例中，所關注來源包含生物體，例如動物或人。在一些實施例中，生物樣品為或包含生物組織或流體。在一些實施例中，生物樣品可為或包含骨髓；血液；血細胞；腹水；組織或細針生檢樣品；含細胞之體液；自由浮動核酸；痰；唾液；尿；腦脊髓液、腹膜液；胸水；糞便；淋巴；婦科液；皮膚拭子；陰道拭子；口腔拭子；鼻用拭子；洗滌液或灌洗液，例如導管灌洗液或支氣管肺泡灌洗液；吸出物；刮屑；骨髓標本；組織生檢標本；手術標本；其他體液、分泌物及/或排泄物；及/或來源於該等樣品之細胞等。在一些實施例中，生物樣品為或包含獲自個體之細胞。在一些實施例中，所獲得之細胞為或包括來自從中獲得樣品之個體之細胞。在一些實施例中，樣品為藉由任何適當自手段直接所關注來源獲得之「初級樣品」。例如，在一些實施例中，藉由選自由生檢(例如，細針抽吸或組織生檢)、手術、體液(例如，血液、淋巴液、糞便等)收集等方法獲得初級生物樣品。在一些實施例中，如由上下文中將顯而易見的，術語「樣品」係指藉由處理初級樣品(例如，藉由移除一或多種組分及/或藉由添加一或多種試劑)而獲得之製備物。例如，使用半透膜過濾。此「經處理之樣品」可以包含例如自樣品中提取或藉由使初級樣品經受諸如mRNA擴增或逆轉錄、某些組分之分離及/或純化等技術而獲得之核酸或蛋白質。
生物標誌物： 本文使用之術語「生物標誌物」係指實體、事件或特徵，其存在、水準、程度、類型及/或形式與所關注特定生物學事件或狀態相關，因此其被視為該事件或狀態之「標誌」。僅舉幾個實例，在一些實施例中，生物標誌物可以為或包含特定疾病狀態之標誌物或特定疾病、病症或疾患可能發展、發生或複發之可能性之標誌物。在一些實施例中，生物標誌物可以為或包含特定疾病或治療結果或其可能性之標誌物。因此，對於所關注之相關生物事件或狀態，在一些實施例中，生物標誌物為預測性的，在一些實施例中，生物標誌物為預後性的，在一些實施例中，生物標誌物為診斷性的。生物標誌物可以為或包含任何化學類別之實體，且可以為或包含實體之組合。例如，在一些實施例中，生物標誌物可以為或包含核酸、多肽、脂質、碳水化合物、小分子、無機劑(例如，金屬或離子)或其組合。在一些實施例中，生物標誌物為細胞表面標誌物。在一些實施例中，生物標誌物為細胞內的。在一些實施例中，在細胞外部偵測到生物標誌物(例如，在細胞外部例如在諸如血液、尿液、眼淚、唾液、腦脊髓液等體液中分泌或以其他方式產生或存在)。在一些實施例中，生物標志物可以為或包含遺傳標記或表觀遺傳標記。在一些實施例中，生物標誌物可以為或包含基因表現標記。
在一些實施例中，生物標誌物可以為或包含神經退化之標誌物或神經退化性疾病、病症或疾患可能發展、發生或複發之標誌物。在一些實施例中，生物標誌物可以為或包含神經退化、治療結果或其可能性之標誌物。因此，對於神經退化性疾病、病症或疾患，在一些實施例中，生物標誌物為預測性的，在一些實施例中，生物標誌物為預後性的，且在一些實施例中，生物標誌物為診斷性的。在一些實施例中，可以藉由腦脊髓液(CSF)、血漿及/或血清偵測生物標誌物水準之變化。在一些實施例中，生物標誌物可以為藉由醫學成像技術產生之可偵測信號，該醫學成像技術包括但不限於磁共振成像(MRI)、正電子發射斷層攝影(PET)及/或電腦斷層攝影(CT)。在一些實施例中，生物標誌物可以為電生理特性之可偵測變化。
在一些實施例中，神經退化可以例如藉由偵測來自受試者之體液中所含有之神經絲輕鏈蛋白(NF-L)及/或神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度的增加及/或降低來評定，該等體液包括但不限於腦脊髓液、血液、血清及/或血漿。在一些實施例中，神經退化之發生及/或進展可以藉由使用突觸小泡醣蛋白2a(SV2A)配體進行正電子發射斷層攝影術(PET)來評定。在一些實施例中，神經元中組成型NAD+及/或cADPR水準之可偵測變化可用於評定神經退化。
在一些實施例中，相對於健康參考群體，受試者中一或多種神經退化相關蛋白之可偵測變化可以用作神經退化之生物標志物。此類蛋白質包括但不限於白蛋白、類澱粉蛋白β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau。在一些實施例中，細胞因子及/或趨化因子(包括但不限於Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1及/或Il6)之增加可以用作神經退化之生物標誌物。
載劑 ： 如本文所用，術語「載劑」係指與組成物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些示範性實施例中，載劑可以包括無菌液體，例如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。在一些實施例中，載劑為或包括一或多種固體組分。
組合： 如本文所用，術語「組合療法」或「與...組合」係指其中以重疊方案投與兩種或更多種用於治療疾病之不同劑以使受試者同時暴露於至少兩種劑的情況。在一些實施例中，同時投與不同劑。在一些實施例中，一種劑之投與與至少一種其他劑之投與重疊。在一些實施例中，依次投與不同劑(例如，在投與任何劑量之第二方案之前投與所有「劑量」之第一方案)，使得該等劑在受試者內具有同時生物學活性。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及以組合方式向接受一或多種其他劑或模態之受試者投與一或多種劑或模態。為了清楚起見，儘管在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可以在組合組成物中或甚至在組合化合物中(例如，作為單一化學複合物或共價實體之一部分)一起投與，但是組合療法不需要將單個劑以單一組成物一起投與(甚至必須同時投與)。
組成物 ： 熟習此項技術者將理解，術語「組成物」可用於指代包含一或多個指定組分之離散物理實體。通常，除非另有說明，否則組成物可以為任何形式，例如氣體、凝膠、液體、固體等。
域 ： 如本文所用，術語「域」係指實體之區段或部分。在一些實施例中，「域」與實體之特定結構及/或功能特徵相關聯，使得當該域與其親本實體之其餘部分物理分離時，它基本上或完全保留了特定結構及/或功能特徵。替代地或另外地，域可以為或包括如下實體之一部分，該部分在與該(親本)實體分離並與不同(接受)實體連接時基本上保留一或多種在其親本實體中表徵之結構及/或功能特徵且/或賦予該接受實體該一或多種特徵。在一些實施例中，域為分子(例如，小分子、碳水化合物、脂質、核酸或多肽)之區段或部分。在一些實施例中，域為多肽之區段；在一些此類實施例中，域之特徵在於特定結構元件(例如，特定胺基酸序列或序列模體、αα-螺旋特徵、ββ-折疊特徵、捲曲螺旋特徵、無規捲曲特徵等)及/或特定功能特徵(例如，結合活性、酶活性、折疊活性、傳訊活性等)。
劑型 或 單位劑型 ： 熟習此項技術者將理解，術語「劑型」可用於指用於向受試者投與之活性劑(例如，治療劑或診斷劑)之物理離散單元。通常，每個此類單元包含預定量之活性劑。在一些實施例中，此量為適於根據給藥方案投與之單位劑量(或其整個部分)，該劑量已經確定當向相關群體投與(即使用治療性給藥方案)時與所期望或有益結果相關。普通熟習此項技術者理解，向特定受試者投與之治療組成物或劑之總量由一或多位主治醫師確定，且可能涉及多種劑型之投與。
給藥方案 或 治療方案 ： 熟習此項技術者將理解，術語「投與方案」及「治療方案」可以用於指一組單位劑量(通常多於一個)，該等劑量通常間隔一段時間來單獨投與受試者。在一些實施例中，給定治療劑具有可涉及一或多個劑量之經推薦給藥方案。在一些實施例中，給藥方案包含複數個劑量，各劑量在時間上與其他劑量間隔開。在一些實施例中，各個劑量彼此間隔相同長度之時間段；在一些實施例中，給藥方案包含複數個劑量及間隔開單個劑量之至少兩個不同時間段。在一些實施例中，給藥方案內之所有劑量均具有相同單位給藥量。在一些實施例中，給藥方案內之不同劑量具有不同量。在一些實施例中，給藥方案包含第一給藥量之第一劑量，接著與第一給藥量不同之第二給藥量的一或多個附加劑量。在一些實施例中，給藥方案包含第一給藥量之第一劑量，接著與第一給藥量相同之第二給藥量的一或多個附加劑量。在一些實施例中，當在相關群體中投與時，給藥方案與所期望或有益結果相關(即，為治療性給藥方案)。
賦形劑 ： 如本文所用，係指可包括在醫藥組成物中，以便例如提供或有助於所需稠度或穩定作用之非治療劑。合適醫藥賦形劑包括例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
抑制劑 ： 如本文所用，術語「抑制劑」係指其存在、水準或程度與靶標之水準或活性降低相關之實體、狀況或事件。在一些實施例中，抑制劑可以直接起作用(在此情況下，它例如藉由與靶標結合而直接對其靶標施加影響)；在一些實施例中，抑制劑可以間接起作用(在此情況下，它藉由與靶標之調節劑相互作用及/或以其他方式改變靶標之調節劑來發揮其影響，從而降低靶標之水準及/或活性)。在一些實施例中，抑制劑為其存在或水準與靶標水準或活性相關之抑制劑，該靶標水準或活性相對於特定參考水準或活性(例如，在適當參考條件下，例如在已知抑制劑存在下或在所討論之抑制劑等不存在下觀測到之參考水準或活性)降低。
神經退化 ： 如本文所用，術語「神經退化」係指神經元或神經元組織之一或多種特徵、結構、功能或特性之減少。在一些實施例中，神經退化經觀測為生物體中之病理學減少。熟習此項技術者將理解神經退化與某些疾病、病症及疾患(包括影響人類之彼等疾病、病症及疾患)相關。在一些實施例中，神經退化可以為短暫的(例如，有時與某些感染及/或化學或機械破壞相關地發生)；在一些實施例中，神經退化可以為慢性及/或進行性的(例如，通常與某些疾病、病症或疾患相關，該等疾病、病症或疾患例如但不限於帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、亨汀頓病(Huntington disease)或阿茲海默氏病)。在一些實施例中，可以例如藉由偵測受試者中與神經退化相關之生物標誌物之增加來評定神經退化。在一些實施例中，可以例如藉由偵測受試者中與神經退化相關之生物標誌物之減少來評定神經退化。替代地或另外地，在一些實施例中，神經退化可以藉由磁共振成像(MRI)、腦脊髓液中所含有之生物標誌物或在受試者中所觀測到之其他生物標誌物來評定。在一些實施例中，神經退化經定義為在簡易精神狀態檢查中得分低於24。在一些實施例中，神經退化係指突觸之喪失。在一些實施例中，神經退化係指與創傷性損傷(例如暴露於破壞神經組織之完整性之外力)有關之神經組織之減少。在一些實施例中，神經退化係指周圍神經組織之減少。在一些實施例中，神經退化係指中樞神經組織之減少。
核酸 ：如本文所用，在最廣泛意義上，係指經併入或可以經併入寡核苷酸鏈中之任何化合物及/或物質。在一些實施例中，核酸為藉由磷酸二酯鍵聯經併入或可以經併入寡核苷酸鏈中之化合物及/或物質。自上下文可以清楚地看出，在一些實施例中，「核酸」係指單個核酸殘基(例如，核苷酸及/或核苷)；在一些實施例中，「核酸」係指包含單個核酸殘基之寡核苷酸鏈。在一些實施例中，「核酸」為或包含RNA；在一些實施例中，「核酸」為或包含DNA。在一些實施例中，核酸為一或多個天然核酸殘基，包含一或多個天然核酸殘基，或由一或多個天然核酸殘基組成。在一些實施例中，核酸為一或多種核酸類似物，包含一或多種核酸類似物，或由一或多種核酸類似物組成。在一些實施例中，核酸類似物與核酸之不同之處在於其不利用磷酸二酯主鏈。例如，在一些實施例中，核酸為一或多個「肽核酸」，包含一或多個「肽核酸」，或由一或多個「肽核酸」組成，其為此項技術中已知的且在主鏈中具有肽鍵而非磷酸二酯鍵，且被認為處於本發明之範疇內。替代地或另外地，在一些實施例中，核酸具有一或多個硫代磷酸酯及/或5’-N-亞磷醯胺鍵聯而非磷酸二酯鍵。在一些實施例中，核酸為一或多種天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鳥苷、胞苷、尿苷、去氧腺苷、去氧胸苷、去氧鳥苷及去氧胞苷)，包含一或多種天然核苷，或由一或多種天然核苷組成。在一些實施例中，核酸為一或多種核苷類似物(例如，2-胺基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基尿苷、2-胺基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-胺基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鳥苷、8-側氧基腺苷、8-側氧基鳥苷、0(6)-甲基鳥嘌呤、2-巰基胞苷、甲基化鹼基、插層鹼基及其組合)，包含一或多種核苷類似物，或由一或多種核苷類似物組成。在一些實施例中，與天然核酸中之核酸相比，核酸包含一或多種經修飾之糖(例如，2’-氟核糖、核糖、2’-去氧核糖、阿拉伯糖及己糖)。在一些實施例中，核酸具有編碼功能性基因產物例如RNA或蛋白質之核苷酸序列。在一些實施例中，核酸包括一或多個內含子。在一些實施例中，藉由以下一或多種方法製備核酸：自天然來源分離、藉由基於互補模板進行聚合來酶促合成(活體內或活體外)、在重組細胞或系統中複製以及化學合成。在一些實施例中，核酸之長度為至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70，75、80、85、90、95、100、1 10、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000或更多個殘基。在一些實施例中，核酸為部分或全部單鏈的；在一些實施例中，核酸為部分或全部雙鏈的。在一些實施例中，核酸具有包含至少一個元件之核苷酸序列，該元件編碼多肽或為編碼多肽之序列的補體。在一些實施例中，核酸具有酶促活性。在一些實施例中，核酸包含小干擾RNA(siRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、反義寡核苷酸、微小RNA、間隙體(gapmer)或適體。
經口 ： 如本文所用，片語「經口投與」及「經口地投與」具有其在此項技術中所理解之含義，係指經由口腔投與化合物或組成物。
非經腸 ： 如本文所用，片語「非經腸投與」及「非經腸地投與」具有其在此項技術中所理解之含義，係指通常藉由注射進行的除腸內及局部投與以外之投與方式，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
患者 ： 如本文所用，術語「患者」係指例如 為了實驗、診斷、預防、化妝及/或治療目的而向其或可以向其投與所提供之組成物的任何生物體。典型患者包括動物(例如，哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人靈長類動物、及/或人類)。在一些實施例中，患者為人。在一些實施例中，患者罹患或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者表現出一或多種病症或疾患之症狀。在一些實施例中，患者已經診斷出患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者正在接受或已經接受某些治療以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。
醫藥組成物 ： 如本文所用，術語「醫藥組成物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之活性劑。在一些實施例中，活性劑以適於在治療或給藥方案中投與之單位給藥量存在，當向相關群體投與時，該量顯示出達成預定治療效果之統計學顯著概率。在一些實施例中，醫藥組成物可以經特別配製為以固體或液體形式投與，包括適於以下投與之形式：經口投與，例如浸液(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑，例如 靶向用於經頰、舌下及全身吸收之形式、用於施用至舌頭之大丸劑、散劑、顆粒劑、糊劑；非經腸投與，例如藉由例如以無菌溶液或懸浮液或緩釋調配物形式來皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；局部施用，例如以施用至皮膚、肺或口腔之乳膏劑、軟膏劑或控釋貼劑或噴霧劑形式；陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳膏或泡沫形式；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及到達其他黏膜表面。
醫藥學上可接受 之： 如本文所用，片語「醫藥學上可接受之」係指在合理醫學判斷範疇內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且符合合理的效益/風險比之彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
醫藥學上可接受之載劑 ： 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指參與攜帶或運輸標的化合物自身體之一個器官或部分到身體之另一個器官或部分的醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑包封材料。各載劑必須在可與該調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質。
醫 藥學上可接受之鹽 ： 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適合在醫藥背景下使用之此類化合物之鹽，亦即，在合理醫學判斷範疇內適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應等且符合合理的效益/風險比之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences , 66: 1-19 (1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於無毒酸加成鹽，該等鹽為胺基與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸或與有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸所形成之鹽或藉由在此項技術中使用之其他方法諸如離子交換所形成之鹽。在一些實施例中，其他醫藥學上可接受之鹽包括但不限於己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、及其類似鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。在一些實施例中，在合適時，醫藥學上可接受之鹽包括使用相對離子來形成之無毒銨、四級銨、及胺陽離子，該等相對離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根。
預防 ： 如本文所用，術語「預防(prevent或prevention)」當與疾病、病症及/或疾患之發展結合使用時，係指降低發展疾病、病症及/或疾患之風險及/或延緩疾病、病症或疾患之一或多種特徵或症狀之發作。當疾病、病症或疾患之發作延遲了預定時間段時，可以認為預防已經完成。
特異性 ： 術語「特異性」當在本文中參考具有活性之劑使用時，熟習此項技術者應理解為意指該劑區分潛在靶標實體或狀態。例如，在一些實施例中，若劑在一或多個競爭性替代靶標存在下優先與該靶標結合，則稱該劑與其靶標「特異性」結合。在許多實施例中，特異性相互作用取決於靶標實體之特定結構特徵(例如，表位、裂縫、結合位點)之存在。應該理解，特異性不必為絕對的。在一些實施例中，可以相對於結合劑對一或多種其他潛在靶標實體(例如競爭物)之特異性來評估特異性。在一些實施例中，相對於參考特異性結合劑之特異性來評估特異性。在一些實施例中，相對於參考非特異性結合劑之特異性來評估特異性。在一些實施例中，該劑或實體在與其靶標實體結合之條件下不與競爭性替代靶標可偵測地結合。在一些實施例中，與一或多種競爭性替代靶標相比，結合劑以更高締合速率、更低解離速率、增加之親和力、減少之解離及/或增加之穩定性與其靶標實體結合。
受試者 ： 如本文所用，術語「受試者」係指生物體，通常為哺乳動物(例如人，在一些實施例中包括人產前形式)。在一些實施例中，受試者罹患相關疾病、病症或疾患。在一些實施例中，受試者易患疾病、病症或疾患。在一些實施例中，受試者表現出疾病、病症或疾患之一或多種症狀或特徵。在一些實施例中，受試者不表現出疾病、病症或疾患之任何症狀或特徵。在一些實施例中，受試者為具有疾病、病症或疾患之易感性或風險特徵之一或多個特徵的人。在一些實施例中，受試者為患者。在一些實施例中，受試者為對其進行及/或已經對其進行診斷及/或治療之個體。
治療劑 ： 如本文所用，片語「治療劑」通常係指當向生物體投與時引起所期望之藥理作用之任何劑。在一些實施例中，若劑在整個適當群體中表現出統計學上顯著之作用，則認為該劑為治療劑。在一些實施例中，適當種群可以為模式生物體群體。在一些實施例中，可以藉由各種標準來限定適當群體，該等標準諸如某些年齡組、性別、遺傳背景、預先存在之臨床狀況等。在一些實施例中，治療劑為可用於緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或疾患、延遲其發作、降低其嚴重性及/或減少其一或多種症狀或特徵之發生的物質。在一些實施例中，「治療劑」為在可經銷售以供向人類投與之前已經或需要由政府機構批准之劑。在一些實施例中，「治療劑」為需要醫學處方才能向人類投與之劑。
治療 ： 如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或疾患、延遲其發作、降低其嚴重性及/或減少其一或多種症狀或特徵之發生的任何方法。可以向尚未表現出疾病、病症及/或疾患之體徵之受試者投與治療。在一些實施例中，可以向僅表現出疾病、病症及/或疾患之早期體徵之受試者投與治療，例如以用於降低發展與疾病、病症及/或疾患相關之病理學之風險的目的。在一些實施例中，可以向受試者投與治療以預防發展與醫療程序及/或治療相關或由醫療程序及/或治療引起之病理之風險。 軸突變性及 SARM1
本發明可以用於治療罹患或易患軸突變性之受試者。軸突變性為神經系統疾病之主要病理特徵，例如但不限於阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、糖尿病性周圍神經病變、化學療法誘發之周圍神經病變、遺傳性神經病變、創傷性腦損傷及/或青光眼。受損害或不健康軸突藉由稱為瓦勒氏變性(Wallerian degeneration)之內在自我毀滅程序消除，這不同於傳統細胞死亡途徑如細胞凋亡(Gerdts, J.等人,Neuron , 2016, 89, 449-460；Whitmore, A.等人,Cell Death Differ ., 2003, 10, 260-261，其各者以全文引用方式併入本文)。在瓦勒氏變性過程中，神經在受傷遠端發生軸突節段之選擇性破壞，而近端軸突節段及細胞體保持完整。在損傷後軸突變性之特徵在於NMNAT2、NAD+ 及ATP之依次耗竭，接著在原始損傷後約8至24小時發生神經絲蛋白水解及軸突斷裂(Gerdts, J.等人,Neuron , 2016, 89, 449-460，其以全文引用方式併入本文)。
最近發現，敲低或消除SARM1之表現可導致長效保護感覺神經元以免於經損傷誘導之軸突變性(Gerdts等人,J. Neurosci , 2013, 33, 13569-13580，其以全文引用方式併入本文)。軸突損害後，SARM1在軸突變性途徑中起中心作用。經活化SARM1為一種高效NAD酶，其可在活化後數分鐘至數小時內消耗局部軸突NAD+ 儲備，導致局部生物能危機，繼而迅速發生軸突變性。藉由軸突損傷活化SARM1或使SARM1-TIR域強制二聚化會促進NAD+ 之快速及災難性耗竭，隨後不久發生軸突變性，這突顯了NAD+ 穩態在軸突完整性中之核心作用(Gerdts, J.等人Science , 2015, 348, 453-457)。SARM1為活體內 及活體外 此經損傷誘導之NAD+ 耗竭所必需的，且SARM1活化藉由NAD+ 破壞來局部觸發軸突變性(Gerdts等人,Science, 2015, 348, 452-457；Sasaki等人,J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17238，其各者以全文引用方式併入本文)。
野生型人SARM1之蛋白質序列如下： MVLTLLLSAYKLCRFFAMSGPRPGAERLAVPGPDGGGGTGPWWAAGGRGPREVSPGAGTEVQDALERALPELQQALSALKQAGGARAVGAGLAEVFQLVEEAWLLPAVGREVAQGLCDAIRLDGGLDLLLRLLQAPELETRVQAARLLEQILVAENRDRVARIGLGVILNLAKEREPVELARSVAGILEHMFKHSEETCQRLVAAGGLDAVLYWCRRTDPALLRHCALALGNCALHGGQAVQRRMVEKRAAEWLFPLAFSKEDELLRLHACLAVAVLATNKEVEREVERSGTLALVEPLVASLDPGRFARCLVDASDTSQGRGPDDLQRLVPLLDSNRLEAQCIGAFYLCAEAAIKSLQGKTKVFSDIGAIQSLKRLVSYSTNGTKSALAKRALRLLGEEVPRPILPSVPSWKEAEVQTWLQQIGFSKYCESFREQQVDGDLLLRLTEEELQTDLGMKSGITRKRFFRELTELKTFANYSTCDRSNLADWLGSLDPRFRQYTYGLVSCGLDRSLLHRVSEQQLLEDCGIHLGVHRARILTAAREMLHSPLPCTGGKPSGDTPDVFISYRRNSGSQLASLLKVHLQLHGFSVFIDVEKLEAGKFEDKLIQSVMGARNFVLVLSPGALDKCMQDHDCKDWVHKEIVTALSCGKNIVPIIDGFEWPEPQVLPEDMQAVLTFNGIKWSHEYQEATIEKIIRFLQGRSSRDSSAGSDTSLEGAAPMGPT (SEQ ID NO: 1 )。
遺傳功能喪失研究表明，SARM1在損傷後之軸突變性途徑中起中心作用。SARM1之遺傳缺失或敲除可在神經橫切後將軸突保存14天或更長時間(Osterloh, J.M.等人,Science , 2012, 337, 481-484；Gerdts, J.等人J. Neurosci ., 2013, 33, 13569-13580，其各者以全文引用方式併入本文)且亦在創傷性腦損傷後改善了小鼠中之功能結果(Henninger, N.等人,Brain , 139, 2016, 1094-1105，其以全文引用方式併入本文)。除了SARM1在軸突損傷中起直接作用外，在經化學療法誘導之周圍神經病變(CIPN)中觀測到之軸突變性亦需要SARM1。SARM1之喪失預防CIPN，從而抑制在化學治療性長春新鹼治療後發展之軸突變性及疼痛敏感性增強(Geisler等人,Brain , 2016, 139, 3092-3108，其以全文引用方式併入本文)。 SARM1 反義寡核苷酸
在一些實施例中，本揭示案提供了反義寡核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸為RNA酶H依賴性寡核苷酸，其中反義寡核苷酸誘導mRNA降解。在一些實施例中，反義寡核苷酸為空間阻滯劑寡核苷酸，其中反義寡核苷酸物理上預防或抑制剪接或轉譯機制之進程。本揭示案之反義寡核苷酸能夠與靶標核酸雜交，導致至少一種反義活性。在一些實施例中，反義活性包含RNA酶H降解靶標核酸。在一些實施例中，反義活性包含物理上防止或抑制剪接或轉譯機制之進展之反義寡核苷酸。
在一些實施例中，反義寡核苷酸與一或多種靶標核酸特異性雜交。在一些實施例中，靶標核酸包含全長mRNA。在一些實施例中，靶標核酸包含mRNA之區域。在一些實施例中，本發明之反義寡核苷酸與相同靶標核酸雜交。在一些實施例中，本發明之反義寡核苷酸與不同靶標核酸雜交。在一些實施例中，特異性雜交之反義寡核苷酸具有構成一區域之核鹼基序列，該區域在需要特異性雜交之條件下(例如，在活體內或治療用途之生理條件下，以及在活體外檢定之情況下進行測定之條件下)，與靶標核酸具有足夠互補性以允許雜交並導致反義活性，且與任何非靶標具有不足互補性，從而避免與任何非靶標核酸序列之非特異性雜交。
在一些實施例中，本揭示案提供了在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸完全互補之反義寡核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸99%互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸95%互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸90%互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸85%互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸80%互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸在反義寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸80%至99%互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與靶標核酸完全互補且在寡核苷酸之整個長度上與靶標核酸至少80%互補的區域。在一些實施例中，完全互補之區域之長度為6至14個核鹼基。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-2081組成之群之序列。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-2412組成之群之序列。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38及549組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38及549組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38及549組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38及549組成之群之序列。
在一些實施例中，靶標核酸為內源RNA分子。在一些實施例中，靶標核酸為外源RNA分子。在一些實施例中，靶標核酸為前驅mRNA。在一些實施例中，靶標核酸為成熟mRNA。在一些實施例中，靶標核酸為SARM1轉錄物。
在一些實施例中，本揭示案之反義寡核苷酸與SARM1 mRNA之區域互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸與SARM1 mRNA之5’非轉譯區(UTR)之區域互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸與SARM1 mRNA之編碼區互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸與SARM1 mRNA之3’UTR之區域互補。在一些實施例中，本發明之反義寡核苷酸與如圖 1 及表 1 所示之SARM1 mRNA之區域互補。表 1 包括圖 1 中之示範性SARM1反義寡核苷酸序列、SAMR1 mRNA中之互補區域(5’UTR、編碼區(CDS)或3’UTR)、寡核苷酸起始位置(自SARM1 mRNA之5’端開始之位置)及對應於反義寡核苷酸之代碼字母。 表 1- 反義寡核苷酸序列、互補區域及起始位置
SEQ ID NO: 反義寡核苷酸序列(5’– 3’) 區域 寡核苷酸開始 代碼
3 GGCCTCCTCCACCAGTTGGA CDS 626 B
4 GCAGGCTCTTGATGGCAGCC CDS 1395 E
5 GCCATCCACCTGCTGCTCCC CDS 1640 H
6 TCCCCACTGGGTTTGCCACC CDS 1999 L
7 ACTTGCCTGCTTCCAGCTTC CDS 2127 M
8 CTTGTCCAGTGCTCCAGGTG CDS 2204 N
9 GCACAGCCTGCATGTCCTCA CDS 2346 O
10 CCCAGGTTGTCTCAGCCCAG 3’UTR 2596 Q
11 TCCCTTCCCTCTCCAGATAC 3’UTR 2688 R
12 TGCAGAACCACCCCCACCCC 3’UTR 2814 S
13 GCCCAGGCCCTTGCTCAGAA 3’UTR 2932 T
14 GGCACTCATCCCTGGCTGGC 3’UTR 2958 U
15 CCCCATGCCCAGACCCAGGC 3’UTR 3231 W
16 GCCTCTTTCCACAGAGCTGC 3’UTR 3420 X
17 TCTCAGCCACCAGGATCTGC CDS 786 D
18 GAGCTCCCTAAAGAACCTCT CDS 1730 J
19 CCAGGTTGTCTCAGCCCAGG 3’UTR 2595 P
20 GGTGCAGCAGGGAGCGGTCC CDS 1869 K
21 GCAGCGTCAGGACCATGGGC 5’UTR 336 A
22 ACCAGGCGTTTCAGGCTCTG CDS 1453 F
23 CACCTCCTCGCCCAGCAGGC CDS 1523 G
24 GTCTGGAGTTCCTCCTCCGT CDS 1678 I
25 CCCTCGCCCTGGATGTGGCA 3’UTR 3124 V
26 GGCCTGCACACGCGTCTCCA CDS 752 C
38 AGGTTGTCTCAGCCCAGGGA 3’UTR 2593 Y
39 CAGGTTGTCTCAGCCCAGGG 3’UTR 2594 Z
在一些實施例中，本揭示案之反義寡核苷酸包含由8至30個經連接核苷組成且具有核鹼基序列之寡核苷酸，該核鹼基序列包含有包含與SARM1轉錄物之相等長度之靶標區域互補之至少8個連續核鹼基的互補區域。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含RNA。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含DNA。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含RNA及DNA。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與90個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與80個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與70個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與60個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與50個之間之核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與40個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與30個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與25個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與20個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與15個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為5個與10個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為10個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為15個與100個之間之的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為20個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為25個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為30個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為40個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為50個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為60個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為70個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為90個與100個之間的核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為20個核苷酸。
在一些實施例中，反義寡核苷酸包含一或多個修飾。在一些實施例中，一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。在一些實施例中，本文所述之任何反義寡核苷酸均包含以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 2410。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 2411。在一些實施例中，反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 2412。 治療神經退化之方法
本文所述之方法包括治療及/或預防受試者之軸突變性。在一些實施例中，本文所述之方法包括向受試者投與SARM1反義劑。在一些實施例中，本文所述之方法包括向受試者投與SARM1反義劑。本文所述之方法包括向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與SARM1反義劑。在一些實施例中，SARM1反義劑為SARM1反義寡核苷酸。疾病、病症及疾患
在一些實施例中，本揭示案提供了用於治療罹患一或多種疾病、病症或疾患之受試者的方法。在一些實施例中，一或多種疾病、病症或疾患由SARM1介導。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含PNS之急性疾病或病症。在一些實施例中，PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。在一些實施例中，機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。在一些實施例中，壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。在一些實施例中，壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。在一些實施例中，化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。在一些實施例中，埃博黴素為伊沙匹隆。在一些實施例中，紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。在一些實施例中，長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。在一些實施例中，鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。在一些實施例中，澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。在一些實施例中，PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。
在一些實施例中，PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。
在一些實施例中，全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。
在一些實施例中，疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。
在一些實施例中，代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。在一些實施例中，CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。
在一些實施例中，局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。
在一些實施例中，創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。
在一些實施例中，病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。
在一些實施例中，CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。
在一些實施例中，CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。
在一些實施例中，視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。
在一些實施例中，創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。
在一些實施例中，代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症包含與神經退化相關之疾病。在一些實施例中，神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。
在一些實施例中，受試者為人。在一些實施例中，受試者處於發展特徵在於軸突變性之疾患之風險下。在一些實施例中，受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素患者。在一些實施例中，發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。
在一些實施例中，神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。
在一些實施例中，受試者患有特徵在於軸突變性之疾患。在一些實施例中，已經診斷出受試者患有特徵在於軸突變性之疾患。
在一些實施例中，參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。
在一些實施例中，神經退化之一或多種生物標誌物包含：在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品；受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準；受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準；在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。
在一些實施例中，本文提供之療法之特徵在於，當向受試者群體投與時，該療法減輕神經退化之一或多種症狀或特徵。例如，在一些實施例中，相關症狀或特徵可以選自由神經元破壞之程度、速率及/或時機組成之群。受試者
在一些實施例中，向罹患或易患本文所述之疾病、病症或疾患之受試者投與如本文所述之組成物；在一些實施例中，此疾病、病症或疾患之特徵在於軸突變性，例如本文提及之疾患之一。
在一些實施例中，向其投與如本文所述之組成物的受試者表現出與軸突變性相關之一或多種體徵或症狀；在一些實施例中，受試者並未表現出神經退化之任何體徵或症狀。
在一些實施例中，所提供之方法包含向有此需要之患者投與組成物。在一些此類實施例中，患者處於發展特徵在於軸突變性之疾患的風險下。在一些實施例中，患者患有特徵在於軸突變性之疾患。在一些實施例中，患者已經診斷為患有特徵在於軸突變性之疾患。
在一些實施例中，所提供之方法包含向有此需要之患者群體投與如本文所述之組成物。在一些實施例中，該群體自參與創傷性神經元損傷之可能性較高之活動的個體中抽取。在一些實施例中，該群體自參與接觸運動或其他高風險活動之運動員中抽取。
在一些實施例中，受試者處於發展特徵在於軸突變性之疾患之風險下。在一些實施例中，例如基於受試者之基因型、與軸突變性相關之疾患之診斷及/或暴露於誘導軸突變性之劑及/或條件，將受試者鑑定為處於軸突變性之風險下。
在一些實施例中，患者處於發展神經退化性疾病之風險下。在一些實施例中，患者為老年人。在一些實施例中，已知患者具有神經退化之遺傳風險因素。在一些實施例中，患者具有神經退化性疾病之家族史。在一些實施例中，患者表現神經退化之已知遺傳風險因素之一或多個拷貝(Lill等人,Semin Neurol, 2011, 31:531–541，其以全文引用方式併入本文)。在一些實施例中，該患者自具有神經退化高發病率之群體抽取。例如，在一些實施例中，患者具有在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增。在一些實施例中，患者具有載脂蛋白E 4(ApoE4)對偶基因之一或多個拷貝。
在一些實施例中，患者具有APP、PSEN1或PSEN2中之致病突變之一或多個拷貝。在一些實施例中，患者具有在以下基因中或附近之疾病相關多型性之一或多個拷貝：ABCA7、APOE、BIN1、CD2AP、CD33、CLU、CR1、MS4A4E、MS4A6A、及PICALM。
在一些實施例中，患者具有在EIF4G1、LRRK2、PARK2、PARK7、PINK1、SNCA、或VPS35中之致病突變之一或多個拷貝。在一些實施例中，患者具有在以下基因中或附近之疾病相關多型性之一或多個拷貝：ACMSD/TMEM163、BST1、CCDC62/HIP1R、FAM47E/STBD1、GAK/DGKQ、GBA、GPNMB、QWA_8p22/FGF20、HLA-II、LRRK2、MAPT、MCCC1/LAMP3、PARK16、SETD1A/STX1B、SNCA、SREBF1/RAI1、STK29、及SYT11/RAB25。
在一些實施例中，患者具有在C9ORF72、CHMP2B、GRN、MAPT、或VCP中之致病突變之一或多個拷貝。在一些實施例中，患者具有在TMEM106B基因中或附近之疾病相關多型性之一或多個拷貝。
在一些實施例中，患者具有在ANG、ALS2、C9ORF72、FIG4、FUS、OPTN、SETX、SOD1、SPG11、TARDBP、UBQLN2、VAPB、或VCP中之致病突變之一或多個拷貝。在一些實施例中，患者具有在以下基因中或附近之疾病相關多型性之一或多個拷貝：GWA_9p21.2、UNC13A及ATXN2。
在一些實施例中，向其投與如本文所述之組成物之受試者可以為或包含罹患或易患神經退化性疾病、病症或疾患之受試者。在一些實施例中，神經退化性疾病、病症或疾患可以為或包含創傷性神經元損傷。在一些實施例中，創傷性神經元損傷為鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、對腦腔或身體之受神經支配區域之穿透性損傷。在一些實施例中，創傷性神經元損傷為導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力。
在一些實施例中，受試者參與經鑑定為神經元變性之風險因素的活動，例如受試者參與極有可能遭受創傷性神經元損傷的接觸運動或職業。
例如，受試者可以為正在接受或醫囑接受與周圍神經病變相關之化學療法之患者。化學治療劑之實例包括但不限於沙利多邁、埃博黴素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷類(例如紫杉醇及多西紫杉醇)、長春花屬生物鹼(例如長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼及長春地辛)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、澳瑞他汀類(例如澳瑞他汀E)及鉑基藥物(例如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑)。
在一些實施例中，所提供之方法包含基於一或多種生物標誌物之存在或不存在向患者或患者群體投與如本文所述之組成物。在一些實施例中，所提供之方法進一步包含監測患者或患者群體中生物標誌物之水準並相應地調整給藥方案。給藥
熟悉此項技藝者將理解，在一些實施例中，如本文所述之醫藥組成物或方案中所含有之及/或藉由投與該等醫藥組成物或方案而遞送之特定SARM1反義劑之確切量可以由執業醫師選擇，且例如在考慮到受試者之物種、年齡及一般狀況、及/或特定SARM1反義劑之特性、其投與模式等中之一或多者後，該確切量可因受試者不同而不同。或者，在一些實施例中，可以在相關患者群體(例如，所有患者、特定年齡或疾病階段或表現特定生物標志物等之所有患者)中標準化如本文所述之醫藥組成物或方案中所含有之及/或藉由投與該等醫藥組成物或方案而遞送之SARM1反義劑之量。
較佳地，將本揭示案所提供之SARM1反義劑或組成物調配為劑量單位形式，以便於達成投與且使劑量均一。如本文所用，表述「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之劑之物理離散單元。然而，應瞭解本揭示案所提供之SARM1反義劑或組成物之總每日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量將取決於多種因素，包括所治療之病症及該病症之嚴重性；個別患者之臨床狀況；病症之原因；所用特定SARM1反義劑之活性；所用特定組成物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定SARM1反義劑之投與時間、該劑之遞送部位、投與途徑及降解速率；治療之持續時間；與所用特定SARM1反義劑組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。在一些實施例中，欲投與SARM1反義劑之有效量由此類考慮因素決定，且為預防或治療不希望之疾病或病症例如神經退化或創傷性神經損傷所需的抑制SARM1活性、炎性活性、壞死性凋亡或免疫活性所需之最小量。
在一些實施例中，本揭示案之組成物可以經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、經頰、陰道或經由植入之儲庫投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、皮內、眼內、玻璃體內、病變內及顱內注射或輸注技術。較佳地，藉由鞘內、心室內、腦室內、腦池內、實質內或玻璃體內註射來投與組成物。
在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組成物亦可以局部方式投與，尤其當治療目標包括可易於藉由局部施用到達之區域或器官時，包括眼、皮膚或下腸道疾病。易於製備合適局部調配物用於此等區域或器官之各者。
在某些實施例中，每日劑量以單次每日劑量或每日二至六次分劑量或以持續釋放形式給予。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。在一些實施例中，本揭示案之組成物可以每週四次、每週三次、每週兩次、每週一次、每十天一次、每兩週一次、每三週一次或更佳每四週一次、每月一次、每六週一次、每八週一次、每隔一個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每六個月一次、每八個月一次、每九個月一次或每年一次地遞送。
本揭示案之組成物可以與其他治療劑組合投與。作為多劑量方案之一部分，彼等其他劑可以與所提供之SARM1反義劑或其組成物分開投與。或者，彼等劑可以為單一劑型之一部分，與所提供之SARM1反義劑一起混合在單一組成物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此相隔一段時間內(通常彼此相隔五小時內)遞送。
亦應瞭解用於任何特定患者之特定劑量及治療方案可取決於多種因素，包括所用特定SARM1反義劑之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄速率、藥物組合、及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重性。在一些實施例中，在組成物中本揭示案之SARM1反義劑之量亦將取決於組成物中之特定SARM1反義劑。
在一些實施例中，如本文所述之SARM1反義劑可以與一或多種其他療法組合使用以治療相關疾病、病症或疾患。在一些實施例中，與作為單一療法投與時相比，當在組合療法中使用時，改變SARM1反義劑之劑量；替代地或另外地，在一些實施例中，與如本文所述之SARM1反義劑組合投與之療法根據一定方案或協定來投與，該方案或協定與其在單獨投與或與一或多種除了本揭示案之SARM1反義劑以外的療法組合投與時之方案或協定不同。在一些實施例中，組成物包含附加治療劑，該附加治療劑與所提供之SARM1反義劑可以協同起作用。在一些實施例中，與將它們單獨用作單一療法時相比，在組合方案中所用之一或兩種療法以更低水準或更小頻率投與。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種治療、預防及/或改善神經退化性疾病、病症或疾患之方法，其包含i)提供a)經診斷患有神經退化性疾病、病症或疾患、處於其患病風險下或表現出其症狀之受試者，及b)包含SARM1反義寡核苷酸及SARM1抑制劑之組合。在一些實施例中，本揭示案提供了一種組合療法，該組合療法包含SARM1反義寡核苷酸及SARM1抑制劑；及ii)在使得該神經退化性疾病、病症或疾患減輕之條件下向該受試者投與該組合。在一些實施例中，SARM1反義寡核苷酸及SARM1抑制劑在治療、預防及/或改善神經退化性疾病、病症或疾患中協同起作用。在一些實施例中，SARM1抑制劑為小分子。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種治療、預防及/或改善神經退化性疾病、病症或疾患之方法，其包含i)提供a)經診斷患有神經退化性疾病、病症或疾患、處於其患病風險下或表現出其症狀之受試者，及b)包含SARM1反義寡核苷酸及NAD+或NAD+前驅體(例如NR、NRH、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、維生素B3 或NAAD)之組合；及ii)在使得該神經退化性疾病、病症或疾患減輕之條件下向該受試者投與該組合。在一些實施例中，本揭示案提供了一種組合療法，該組合療法包含SARM1反義寡核苷酸及NAD+或NAD+前驅體(例如，NR、NRH、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、維生素B3 或NAAD)。在一些實施例中，SARM1反義寡核苷酸及NAD+或NAD+前驅體(例如，NR、NRH、NA、NaR、NAM、NMN、NaMN、TRP、維生素B3 或NAAD)在治療、預防及/或改善神經退化性疾病、病症或疾患中協同起作用。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種治療、預防及/或改善神經退化性疾病、病症或疾患之方法，其包含i)提供a)經診斷患有神經退化性疾病、病症或疾患、處於其患病風險下或表現出其症狀之受試者，及b)包含SARM1反義寡核苷酸及此項技術已知之任何生物製劑(例如但不限於抗體、適體、滋養因子或針對SARM1以外之靶標之反義寡核苷酸)之組合；及ii)在使得該神經退化性疾病、病症或疾患減輕之條件下向該受試者投與該組合。
在一些實施例中，將本文所述之SARM1反義劑及/或包含SARM1劑之組成物與化學治療劑一起投與，該化學治療劑包括但不限於烷化劑、蒽環類、紫杉烷、埃坡黴素、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、激酶抑制劑、核苷酸類似物、肽抗生素、鉑基藥物、類視色素、長春花屬生物鹼及其衍生物。在一些實施例中，本文所述之SARM1反義劑及/或組成物與PARP抑制劑組合投與。 醫藥組成物
在一些實施例中，本發明提供了包含一或多種反義劑之醫藥組成物。在一些實施例中，醫藥組成物包含合適醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在一些實施例中，醫藥組成物包含無菌鹽水溶液及一或多種反義劑。在一些實施例中，醫藥組成物由無菌鹽水溶液及一或多種反義劑組成。在一些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在一些實施例中，醫藥組成物包含無菌水及一或多種反義劑。在一些實施例中，醫藥組成物由無菌水及一或多種反義劑組成。在一些實施例中，無菌鹽水為醫藥級水。在一些實施例中，醫藥組成物包含磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及一或多種反義劑。在一些實施例中，醫藥組成物由無菌磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及一或多種反義劑組成。在一些實施例中，無菌鹽水為醫藥級PBS。
在一些實施例中，反義劑可與醫藥學上可接受之活性及/或惰性物質混合以製備醫藥組成物或調配物。用於調配醫藥組成物之組成物及方法取決於多種標準，包括但不限於投與途徑、疾病程度或投與劑量。
如本文所揭示之包含反義劑之醫藥組成物包含任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此類酯之鹽。在一些實施例中，包含反義劑之醫藥組成物包含一或多種寡核苷酸，該一或多種寡核苷酸在動物(包括人)投與後能夠提供(直接或間接)其生物活性代謝物或殘餘物。因此，例如，本揭示案亦涉及反義劑之醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、此類前驅藥之醫藥學上可接受之鹽、及其他生物等效物。合適醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。
前驅藥可包括在寡聚化合物之一端或兩端併入額外核苷，其在體內被內源核酸酶裂解，以形成活性反義寡聚劑。
脂質部分已在各種方法中用於核酸治療劑。在某些此類方法中，將核酸引入由陽離子脂質及中性脂質之混合物製成之預成型脂質體或脂質複合物中。在一些方法中，在不存在中性脂質之情況下形成具有單陽離子或多陽離子脂質之DNA複合物。在一些實施例中，選擇脂質部分以增加藥劑向特定細胞或組織之分佈。在一些實施例中，選擇脂質部分以增加藥劑向CNS組織之分佈。在一些實施例中，選擇脂質部分以增加藥劑向PNS組織之分佈。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物包含一或多種經修飾之寡核苷酸及一或多種賦形劑。在某些此類實施例中，賦形劑選自水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物包含遞送系統。遞送系統之實例包括但不限於脂質體及乳液。某些遞送系統可用於製備某些醫藥組成物，包括包含疏水化合物之醫藥組成物。在一些實施例中，使用某些有機溶劑，例如二甲基亞碸。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物包含一或多種組織特異性遞送分子，其經設計成將本發明之一或多種藥劑遞送至特定組織或細胞類型。例如，在一些實施例中，醫藥組成物包括用組織特異性抗體包被之脂質體。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物包含共溶劑系統。某些此類共溶劑系統包含例如苯甲醇、非極性界面活性劑、水混溶性有機聚合物及水相。在一些實施例中，此類共溶劑系統用於疏水化合物。此共溶劑系統之非限制性實例為VPD共溶劑系統，其為包含3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性界面活性劑Polysorbate 80™、及65% w/v聚乙二醇300之絕對乙醇溶液。此類共溶劑系統之比例可明顯變化而不會顯著改變其溶解度及毒性特徵。此外，共溶劑組分之特性可變化：例如，可使用其他界面活性劑替代Polysorbate 80™；聚乙二醇之分率大小可變化；其他生物相容性聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯啶酮；且其他糖或多醣可取代右旋糖。
在一些實施例中，製備本文提供之醫藥組成物用於經口投與。在一些實施例中，製備醫藥組成物用於經頰投與。在一些實施例中，製備醫藥組成物以用於藉由注射投與(例如，靜脈內、皮下、肌肉內等)。在某些此類實施例中，醫藥組成物包含載劑，且在水溶液，諸如水或生理學上相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理鹽水緩衝液中經調配。在一些實施例中，包括其他成分(例如，有助於溶解或用作防腐劑之成分)。在一些實施例中，使用適當液體載劑、懸浮劑等製備可注射懸浮液。某些注射用醫藥組成物係以單位劑型存在於例如安瓿或多劑量容器中。某些注射用醫藥組成物為油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及或分散劑。適用於注射用醫藥組成物之某些溶劑包括但不限於親脂性溶劑及脂肪油(諸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)、及脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，此類懸浮液亦可含有合適穩定劑或增加藥劑溶解度以允許製備高度濃縮溶液之劑。在一些實施例中，製備醫藥組成物用於經黏膜投與。在某些此類實施例中，在調配物中使用適於滲透障壁之滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物包含治療有效量之寡核苷酸。在一些實施例中，治療有效量足以預防、減輕或緩解疾病之症狀或延長所治療受試者之存活期。治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
在一些實施例中，本文所提供之一或多種經修飾寡核苷酸調配成前驅藥。在一些實施例中，活體內投與後，前驅藥經化學轉化為寡核苷酸之生物學上、醫藥學上或治療上更具活性之形式。在一些實施例中，前驅藥因其比相應活性形式更易投與而適用。舉例而言，在某些情況下，前驅藥之生物可用率(例如藉由經口投與)可高於相應活性形式。在一些情況下，前驅藥與相應活性形式相比可具有經改良之溶解度。在一些實施例中，前驅藥之水溶性低於相應活性形式。在一些情況下，此類前驅藥具有優異跨細胞膜遞送，其中水溶性不利於遷移。在一些實施例中，前驅藥為酯。在某些此類實施例中，酯在投與後代謝水解為羧酸。在某些情況下，含有羧酸之化合物為相應活性形式。在某些實施例中，前驅藥包含結合於酸基之短肽(聚胺基酸)。在某些此類實施例中，肽在投與後裂解以形成相應活性形式。
在一些實施例中，本發明提供了用於減少細胞中靶標核酸之量或活性之組成物及方法。在一些實施例中，細胞在動物中。在一些實施例中，動物為哺乳動物。在一些實施例中，動物為齧齒動物。在一些實施例中，動物為靈長類動物。在一些實施例中，動物為非人靈長類動物。在一些實施例中，動物為人。
在一些實施例中，本發明提供了向動物投與包含本發明之寡聚劑之醫藥組成物的方法。適合投與途徑包括但不限於經口、直腸、經黏膜、經腸、腸內、局部、栓劑、經由吸入、鞘內、腦室內、腹膜內、鼻內、眼內、腫瘤內、腦池內及非經腸(例如靜脈內、肌肉內、髓內及皮下)。在一些實施例中，投與鞘內藥劑以達成局部暴露而非全身暴露。舉例而言，醫藥組成物可直接注射於所要作用之區域中(例如注射至眼睛、耳朵中)。
在一些實施例中，向患有至少一種與神經退化性疾病或病症相關之症狀之動物投與醫藥組成物。在一些實施例中，此投與導致至少一種症狀得到改善。在一些實施例中，向動物投與醫藥組成物導致動物細胞中SARM1 mRNA之減少。在一些實施例中，此投與導致SARM1蛋白之減少。 示範性實施例 1. 一種反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。 2. 如實施例1之反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO: 3-26組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。 3. 如實施例1或如實施例2之反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO: 3-26組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。 4. 如實施例1-3中任一項之反義寡核苷酸，其包含選自由SEQ ID NO: 3-26組成之群之序列。 5. 一種反義寡核苷酸，其包含選自由SEQ ID NO:3-2081組成之群之序列。 6. 如實施例1-5中任一項之反義寡核苷酸，其中反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 7. 如實施例6之反義寡核苷酸，其中一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 8. 一種醫藥組成物，其包含如前述實施例中任一項之反義寡核苷酸。 9. 如實施例8之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 10. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 11. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 12. 如實施例10或如實施例11之方法，其中編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 13. 如實施例10-12中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。 14. 如實施例10-13中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。 15. 如實施例10-14中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。 16. 如實施例10-15中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-26組成之群之序列。 17. 如實施例10-12中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-2081組成之群之序列。 18. 如實施例10-17中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 19. 如實施例18之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 20. 如實施例10-19中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 21. 如實施例10-19中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 22. 如實施例11-21中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 23. 如實施例11-21中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 24. 如實施例23之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 25. 如實施例23之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 26. 如實施例24之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 27. 如實施例24之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 28. 如實施例24之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 29. 如實施例11-22中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 30. 如實施例29之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷的結果。 31. 如實施例30之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 32. 如實施例31之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 33. 如實施例31之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 34. 如實施例30之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 35. 如實施例34之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 36. 如實施例34之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 37. 如實施例34之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 38. 如實施例34之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 39. 如實施例34之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 40. 如實施例34之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 41. 如實施例11-22中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 42. 如實施例41之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 43. 如實施例41之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 44. 如實施例43之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 45. 如實施例43之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 46. 如實施例43之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 47. 如實施例11-22中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 48. 如實施例47之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 49. 如實施例48之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 50. 如實施例48之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 51. 如實施例48之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 52. 如實施例11-22中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 53. 如實施例10-52中任一項之方法，其中該受試者為人。 54. 如實施例10-53中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素患者。 55. 如實施例54之方法，其中發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 56. 如實施例55之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 57. 如實施例55之方法，其中該參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 58. 如實施例55之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 59. 一種反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。 60. 如實施例59之反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO: 3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。 61. 如實施例59或如實施例60之反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO: 3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。 62. 如實施例59-61中任一項之反義寡核苷酸，其包含選自由SEQ ID NO: 3-21、23-26、38及39組成之群之序列。 63. 一種反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38、及549組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。 64. 如實施例63之反義寡核苷酸，其包含與選自由8、9、13、22、38及549組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。 65. 如實施例63或如實施例64之反義寡核苷酸，其包含與選自由8、9、13、22、38及549組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。 66. 如實施例63-65中任一項之反義寡核苷酸，其包含選自由SEQ ID NO: 8、9、13、22、38及549組成之群之序列。 67. 一種反義寡核苷酸，其包含選自由SEQ ID NO:3-2412組成之群之序列。 68. 如實施例59-66中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 69. 如實施例68之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 70. 一種醫藥組成物，其包含如前述實施例中任一項之反義寡核苷酸。 71. 一種醫藥組成物，其包含如實施例59-70中任一項之反義寡核苷酸。 72. 如實施例70或71之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 73. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 74. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 75. 如實施例73或如實施例74之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 76. 如實施例73-75中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。 77. 如實施例73-76中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。 78. 如實施例73-77中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。 79. 如實施例73-78中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列。 80. 如實施例73-75中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38及549組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。 81. 如實施例73-75及80中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38、及549組成之群之序列具有至少85%同一性的序列。 82. 如實施例73-75及80-81中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:8、9、13、22、38、及549組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。 83. 如實施例73-75及80-82中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含選自由8、9、13、22、38、及549組成之群之序列。 84. 如實施例73-75中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO:3-2412組成之群之序列。 85. 如實施例73-84中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 86. 如實施例85之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 87. 如實施例73-86中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 88. 如實施例73-86中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 89. 如實施例74-88中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 90. 如實施例74-88中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 91. 如實施例90之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 92. 如實施例90之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 93. 如實施例91之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 94. 如實施例91之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 95. 如實施例91之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 96. 如實施例74-89中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 97. 如實施例96之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 98. 如實施例97之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 99. 如實施例98之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 100. 如實施例98之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 101. 如實施例97之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 102. 如實施例101之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 103. 如實施例101之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 104. 如實施例101之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 105. 如實施例101之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 106. 如實施例101之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 107. 如實施例101之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 108. 如實施例74-89中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 109. 如實施例108之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 110. 如實施例108之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 111. 如實施例110之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 112. 如實施例110之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 113. 如實施例110之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 114. 如實施例74-89中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 115. 如實施例114之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 116. 如實施例115之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 117. 如實施例115之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 118. 如實施例115之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 119. 如實施例74-89中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 120. 如實施例73-119中任一項之方法，其中該受試者為人。 121. 如實施例73-120中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 122. 如實施例121之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 123. 如實施例122之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 124. 如實施例122之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 125. 如實施例122之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 126. 一種選自表3之反義寡核苷酸，其用於製造藥物。 127. 一種選自表3之反義寡核苷酸，其用於治療疾病、病症或損傷。 128. 如實施例127之反義寡核苷酸，其中該疾病、病症或損傷包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變、其他周圍神經病變、糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎、結節性多動脈炎、慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂、糖尿病(diabetes)、糖尿病(diabetes mellitus)、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症、粒線體病症、腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折、骨脫位、涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力、眼內壓升高、由化學劑或化學療法引起之損傷、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調、脊髓損傷、急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇、暴露於氰化物、創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷、慢性創傷性腦病(CTE)、糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症、粒線體病症、腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變、脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高、由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害、腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 129. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 8具有至少80%同一性的序列。 130. 如實施例129之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 8具有至少85%同一性的序列。 131. 如實施例129或如實施例130之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:8具有至少90%同一性的序列。 132. 如實施例129-131中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:8。 133. 如實施例129-132中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 134. 如實施例133之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 135. 一種醫藥組成物，其包含如實施例129-134中任一項之反義寡核苷酸。 136. 如實施例135之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 137. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 9具有至少80%同一性的序列。 138. 如實施例137之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:9具有至少85%同一性的序列。 139. 如實施例137或如實施例138之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:9具有至少90%同一性的序列。 140. 如實施例137-139中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:9。 141. 如實施例137-140中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 142. 如實施例141之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 143. 一種醫藥組成物，其包含如實施例137-142中任一項之反義寡核苷酸。 144. 如實施例143之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 145. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 13具有至少80%同一性的序列。 146. 如實施例145之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 13具有至少85%同一性的序列。 147. 如實施例145或如實施例146之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:13具有至少90%同一性的序列。 148. 如實施例145-147中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:13。 149. 如實施例145-148中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 150. 如實施例149之反義寡核苷酸，其中一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 151. 一種醫藥組成物，其包含如實施例145-150中任一項之反義寡核苷酸。 152. 如實施例151之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 153. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:22具有至少80%同一性的序列。 154. 如實施例153之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 22具有至少85%同一性的序列。 155. 如實施例153或如實施例154之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:22具有至少90%同一性的序列。 156. 如實施例153-155中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:22。 157. 如實施例153-156中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 158. 如實施例157之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 159. 一種醫藥組成物，其包含如實施例153-158中任一項之反義寡核苷酸。 160. 如實施例159之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 161. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 38具有至少80%同一性的序列。 162. 如實施例161之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 38具有至少85%同一性的序列。 163. 如實施例161或如實施例162之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:38具有至少90%同一性的序列。 164. 如實施例161-163中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:38。 165. 如實施例161-164中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 166. 如實施例165之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 167. 一種醫藥組成物，其包含如實施例161-166中任一項之反義寡核苷酸。 168. 如實施例167之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 169. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 549具有至少80%同一性的序列。 170. 如實施例169之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 549具有至少85%同一性的序列。 171. 如實施例169或如實施例170之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:549具有至少90%同一性的序列。 172. 如實施例169-171中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:549。 173. 如實施例169-172中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 174. 如實施例173之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 175. 一種醫藥組成物，其包含如實施例169-174中任一項之反義寡核苷酸。 176. 如實施例175之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 177. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:8具有至少80%同一性的序列。 178. 如實施例177之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:8具有至少85%之同一性的序列。 179. 如實施例177或如實施例178之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:8具有至少90%同一性的序列。 180. 如實施例177-179中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 8。 181. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:8具有至少80%同一性的序列。 182. 如實施例181之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:8具有至少85%之同一性的序列。 183. 如實施例181或如實施例182之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:8具有至少90%同一性的序列。 184. 如實施例181-183中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 8。 185. 如實施例177-184中任一項之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 186. 如實施例177-185中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 187. 如實施例186之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 188. 如實施例177-187中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 189. 如實施例177-187中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 190. 如實施例181-189中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 191. 如實施例181-189中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 192. 如實施例191之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 193. 如實施例191之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 194. 如實施例192之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 195. 如實施例192之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 196. 如實施例192之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 197. 如實施例181-190中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 198. 如實施例197之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 199. 如實施例198之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 200. 如實施例199之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 201. 如實施例199之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 202. 如實施例198之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 203. 如實施例202之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 204. 如實施例202之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 205. 如實施例202之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 206. 如實施例202之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 207. 如實施例202之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 208. 如實施例202之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 209. 如實施例181-190中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 210. 如實施例209之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 211. 如實施例209之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 212. 如實施例211之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 213. 如實施例211之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 214. 如實施例211之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 215. 如實施例181-190中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 216. 如實施例215之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 217. 如實施例216之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 218. 如實施例216之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 219. 如實施例216之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 220. 如實施例181-190中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 221. 如實施例177-220中任一項之方法，其中該受試者為人。 222. 如實施例177-221中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 223. 如實施例222之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 224. 如實施例223之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 225. 如實施例223之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 226. 如實施例223之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 227. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:9具有至少80%同一性的序列。 228. 如實施例227之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:9具有至少85%之同一性的序列。 229. 如實施例227或如實施例228之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:9具有至少90%同一性的序列。 230. 如實施例227-229中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 9。 231. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:9具有至少80%同一性的序列。 232. 如實施例231之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:9具有至少85%之同一性的序列。 233. 如實施例231或如實施例232之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:9具有至少90%同一性的序列。 234. 如實施例231-233中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 9。 235. 如實施例227-234中任一項之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 236. 如實施例227-235中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 237. 如實施例236之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 238. 如實施例227-237中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 239. 如實施例227-237中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 240. 如實施例231-239中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 241. 如實施例231-239中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 242. 如實施例241之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 243. 如實施例241之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 244. 如實施例242之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 245. 如實施例242之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 246. 如實施例242之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 247. 如實施例231-240中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 248. 如實施例247之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 249. 如實施例248之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 250. 如實施例249之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 251. 如實施例249之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 252. 如實施例248之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 253. 如實施例252之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 254. 如實施例252之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 255. 如實施例252之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 256. 如實施例252之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 257. 如實施例252之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 258. 如實施例252之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 259. 如實施例231-240中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 260. 如實施例259之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 261. 如實施例259之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 262. 如實施例261之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 263. 如實施例261之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 264. 如實施例261之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 265. 如實施例231-240中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 266. 如實施例215之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 267. 如實施例266之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 268. 如實施例266之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 269. 如實施例266之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 270. 如實施例231-240中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 271. 如實施例227-270中任一項之方法，其中該受試者為人。 272. 如實施例227-271中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 273. 如實施例272之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 274. 如實施例273之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 275. 如實施例273之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 276. 如實施例273之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 277. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:13具有至少80%同一性的序列。 278. 如實施例277之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:13具有至少85%之同一性的序列。 279. 如實施例277或如實施例278之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:13具有至少90%同一性的序列。 280. 如實施例277-279中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 13。 281. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:13具有至少80%同一性的序列。 282. 如實施例281之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:13具有至少85%之同一性的序列。 283. 如實施例281或如實施例282之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:13具有至少90%同一性的序列。 284. 如實施例281-283中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 13。 285. 如實施例277-284中任一項之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 286. 如實施例277-285中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 287. 如實施例286之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 288. 如實施例277-287中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 289. 如實施例277-287中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 290. 如實施例281-289中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 291. 如實施例281-289中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 292. 如實施例291之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 293. 如實施例291之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 294. 如實施例292之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 295. 如實施例292之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 296. 如實施例292之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 297. 如實施例281-290中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 298. 如實施例297之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 299. 如實施例298之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 300. 如實施例298之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 301. 如實施例298之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 302. 如實施例298之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 303. 如實施例302之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 304. 如實施例302之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 305. 如實施例302之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 306. 如實施例302之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 307. 如實施例302之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 308. 如實施例302之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 309. 如實施例281-290中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 310. 如實施例309之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 311. 如實施例309之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 312. 如實施例311之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 313. 如實施例311之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 314. 如實施例311之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 315. 如實施例281-290中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 316. 如實施例315之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 317. 如實施例316之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 318. 如實施例316之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 319. 如實施例316之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 320. 如實施例281-290中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 321. 如實施例277-320中任一項之方法，其中該受試者為人。 322. 如實施例277-321中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 323. 如實施例322之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 324. 如實施例323之方法，其中神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 325. 如實施例323之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 326. 如實施例323之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 327. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:22具有至少80%同一性的序列。 328. 如實施例327之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:22具有至少85%之同一性的序列。 329. 如實施例327或如實施例328之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:22具有至少90%同一性的序列。 330. 如實施例327-329中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 22。 331. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:22具有至少80%同一性的序列。 332. 如實施例331之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:22具有至少85%之同一性的序列。 333. 如實施例331或如實施例332之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:22具有至少90%同一性的序列。 334. 如實施例331-333中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 22。 335. 如實施例327-334中任一項之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 336. 如實施例327-335中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 337. 如實施例336之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 338. 如實施例327-337中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 339. 如實施例327-337中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 340. 如實施例331-339中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 341. 如實施例331-339中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 342. 如實施例341之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 343. 如實施例341之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 344. 如實施例342之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 345. 如實施例342之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 346. 如實施例342之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 347. 如實施例331-340中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 348. 如實施例347之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 349. 如實施例348之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 350. 如實施例348之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 351. 如實施例348之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 352. 如實施例348之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 353. 如實施例352之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 354. 如實施例352之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 355. 如實施例352之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 356. 如實施例352之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 357. 如實施例352之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 358. 如實施例352之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 359. 如實施例331-340中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 360. 如實施例359之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 361. 如實施例359之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 362. 如實施例361之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 363. 如實施例361之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 364. 如實施例361之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 365. 如實施例331-340中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 366. 如實施例365之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 367. 如實施例366之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 368. 如實施例366之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 369. 如實施例366之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 370. 如實施例331-340中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 371. 如實施例327-370中任一項之方法，其中該受試者為人。 372. 如實施例327-371中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 373. 如實施例372之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 374. 如實施例373之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 375. 如實施例373之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 376. 如實施例373之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中CC模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 377. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:38具有至少80%同一性的序列。 378. 如實施例377之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:38具有至少85%之同一性的序列。 379. 如實施例377或如實施例378之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:38具有至少90%同一性的序列。 380. 如實施例377-379中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 38。 381. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:38具有至少80%同一性的序列。 382. 如實施例381之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:38具有至少85%之同一性的序列。 383. 如實施例381或如實施例382之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:38具有至少90%同一性的序列。 384. 如實施例381-383中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 38。 385. 如實施例377-384中任一項之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 386. 如實施例377-385中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 387. 如實施例386之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 388. 如實施例377-387中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 389. 如實施例377-387中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 390. 如實施例381-389中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 391. 如實施例381-389中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 392. 如實施例391之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 393. 如實施例391之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 394. 如實施例392之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 395. 如實施例392之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 396. 如實施例392之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 397. 如實施例381-390中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 398. 如實施例397之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 399. 如實施例398之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 400. 如實施例398之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 401. 如實施例398之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 402. 如實施例398之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 403. 如實施例402之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 404. 如實施例402之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 405. 如實施例402之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 406. 如實施例402之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 407. 如實施例402之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 408. 如實施例402之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 409. 如實施例381-390中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 410. 如實施例409之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 411. 如實施例409之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 412. 如實施例411之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 413. 如實施例411之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 414. 如實施例411之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 415. 如實施例381-390中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 416. 如實施例415之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 417. 如實施例416之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 418. 如實施例416之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 419. 如實施例416之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 420. 如實施例381-390中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 421. 如實施例377-420中任一項之方法，其中該受試者為人。 422. 如實施例377-421中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 423. 如實施例422之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 424. 如實施例423之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 425. 如實施例423之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 426. 如實施例423之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中CC模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 427. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:549具有至少80%同一性的序列。 428. 如實施例427之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:549具有至少85%之同一性的序列。 429. 如實施例427或如實施例428之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:549具有至少90%同一性的序列。 430. 如實施例427-429中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 549。 431. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:549具有至少80%同一性的序列。 432. 如實施例431之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:549具有至少85%之同一性的序列。 433. 如實施例431或如實施例432之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:549具有至少90%同一性的序列。 434. 如實施例431-433中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 549。 435. 如實施例427-434中任一項之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 436. 如實施例427-425中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 437. 如實施例436之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 438. 如實施例427-437中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 439. 如實施例427-437中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 440. 如實施例431-439中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 441. 如實施例431-439中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 442. 如實施例441之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 443. 如實施例441之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 444. 如實施例442之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 445. 如實施例442之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 446. 如實施例442之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 447. 如實施例431-440中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 448. 如實施例447之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 449. 如實施例448之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 450. 如實施例448之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 451. 如實施例448之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 452. 如實施例448之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 453. 如實施例452之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 454. 如實施例452之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 455. 如實施例452之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 456. 如實施例452之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 457. 如實施例452之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 458. 如實施例452之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 459. 如實施例431-440中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 460. 如實施例459之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 461. 如實施例459之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 462. 如實施例461之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 463. 如實施例461之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 464. 如實施例461之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 465. 如實施例431-440中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 466. 如實施例465之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 467. 如實施例465之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 468. 如實施例465之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 469. 如實施例465之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 470. 如實施例431-440中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 471. 如實施例427-470中任一項之方法，其中該受試者為人。 472. 如實施例427-471中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 473. 如實施例472之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 474. 如實施例473之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 475. 如實施例473之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 476. 如實施例473之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中CC模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 477. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 2410具有至少80%同一性的序列。 478. 如實施例477之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 2410具有至少85%同一性的序列。 479. 如實施例477或如實施例478之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:2410具有至少90%同一性的序列。 480. 如實施例477-479中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:2410。 481. 如實施例477-480中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 482. 如實施例481之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 483. 一種醫藥組成物，其包含如實施例477-482中任一者之反義寡核苷酸。 484. 如實施例483之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 485. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 486. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 487. 如實施例485或如實施例486之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 488. 如實施例485-487中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2410具有至少80%同一性的序列。 489. 如實施例485-488中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2410具有至少85%同一性的序列。 490. 如實施例485-489中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2410具有至少90%同一性的序列。 491. 如實施例485-490中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 2410。 492. 如實施例485-491中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 493. 如實施例492之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 494. 如實施例485-493中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 495. 如實施例485-493中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 496. 如實施例486-495中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 497. 如實施例486-495中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 498. 如實施例497之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 499. 如實施例497之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 500. 如實施例498之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 501. 如實施例498之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 502. 如實施例498之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 503. 如實施例486-496中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 504. 如實施例503之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 505. 如實施例504之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 506. 如實施例505之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 507. 如實施例505之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 508. 如實施例504之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 509. 如實施例508之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 510. 如實施例508之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 511. 如實施例508之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 512. 如實施例508之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 513. 如實施例508之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 514. 如實施例508之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 515. 如實施例486-496中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 516. 如實施例515之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 517. 如實施例515之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 518. 如實施例517之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 519. 如實施例517之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 520. 如實施例517之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 521. 如實施例486-496中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 522. 如實施例521之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 523. 如實施例522之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 524. 如實施例522之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 525. 如實施例522之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 526. 如實施例486-496中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 527. 如實施例485-526中任一項之方法，其中該受試者為人。 528. 如實施例485-527中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 529. 如實施例528之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 530. 如實施例529之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 531. 如實施例529之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 532. 如實施例529之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中CC模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 533. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 2411具有至少80%同一性的序列。 534. 如實施例533之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 2411具有至少85%同一性的序列。 535. 如實施例533或如實施例534之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:2411具有至少90%同一性的序列。 536. 如實施例533-535中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:2411。 537. 如實施例533-536中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 538. 如實施例537之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 539. 一種醫藥組成物，其包含如實施例533-538中任一者之反義寡核苷酸。 540. 如實施例539之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 541. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 542. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 543. 如實施例541或如實施例542之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 544. 如實施例541-543中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2411具有至少80%同一性的序列。 545. 如實施例541-544中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2411具有至少85%同一性的序列。 546. 如實施例541-545中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2411具有至少90%同一性的序列。 547. 如實施例541-546中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 2411。 548. 如實施例541-547中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 549. 如實施例548之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 550. 如實施例541-549中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 551. 如實施例541-549中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 552. 如實施例542-551中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 553. 如實施例542-551中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 554. 如實施例553之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 555. 如實施例553之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 556. 如實施例554之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 557. 如實施例554之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 558. 如實施例554之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 559. 如實施例542-552中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 560. 如實施例559之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 561. 如實施例560之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 562. 如實施例561之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 563. 如實施例561之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 564. 如實施例560之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 565. 如實施例564之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 566. 如實施例564之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 567. 如實施例564之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 568. 如實施例564之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 569. 如實施例564之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 570. 如實施例564之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 571. 如實施例542-552中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 572. 如實施例571之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 573. 如實施例571之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 574. 如實施例573之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 575. 如實施例573之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 576. 如實施例573之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 577. 如實施例542-552中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 578. 如實施例577之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 579. 如實施例578之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 580. 如實施例578之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 581. 如實施例578之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 581. 如實施例542-552中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 582. 如實施例541-581中任一項之方法，其中該受試者為人。 583. 如實施例541-582中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 584. 如實施例583之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 585. 如實施例584之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 586. 如實施例584之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 587. 如實施例584之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中C-C模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。 588. 一種反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 2412具有至少80%同一性的序列。 589. 如實施例588之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 2412具有至少85%同一性的序列。 590. 如實施例588或如實施例589之反義寡核苷酸，其包含與SEQ ID NO:2412具有至少90%同一性的序列。 591. 如實施例588-590中任一項之反義寡核苷酸，其包含SEQ ID NO:2412。 592. 如實施例588-591中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 593. 如實施例592之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 594. 一種醫藥組成物，其包含如實施例588-593中任一者之反義寡核苷酸。 595. 如實施例594之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含醫藥學上可接受之載劑。 596. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 597. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。 598. 如實施例596或如實施例597之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。 599. 如實施例596-598中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2412具有至少80%同一性的序列。 600. 如實施例596-599中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2412具有至少85%同一性的序列。 601. 如實施例596-600中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO:2412具有至少90%同一性的序列。 602. 如實施例596-601中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 2412。 603. 如實施例596-602中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。 604. 如實施例603之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’發夾環結構或其組合。 605. 如實施例596-604中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。 606. 如實施例之如實施例596-604中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。 607. 如實施例597-606中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症或與神經退化相關之疾病。 608. 如實施例597-606中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。 609. 如實施例608之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛病症或代謝疾病或病症。 610. 如實施例608之方法，其中該PNS之慢性疾病或病症包含遺傳性神經病變、夏馬杜三氏病、遺傳性感覺及自主神經病變(HSAN)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)、特發性神經病變或其他周圍神經病變。 611. 如實施例609之方法，其中該全身性病症包含糖尿病、尿毒症、AIDS、麻風病、營養缺乏症、動脈粥樣硬化、腸神經病變、軸突病變、格巴二氏症候群、嚴重急性運動性軸索神經病變(AMAN)、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、類風濕關節炎或結節性多動脈炎。 612. 如實施例609之方法，其中該疼痛病症包含慢性疼痛、纖維肌痛、脊柱疼痛、腕骨隧道症候群、癌痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術痛、肌肉痙攣、背痛、內臟痛、受傷痛、牙痛、神經源性疼痛、神經性疼痛、神經發炎、神經損害、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂或糖尿病。 613. 如實施例609之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂質/醣脂代謝病症、營養缺乏症、維生素缺乏症或粒線體病症。 614. 如實施例597-607中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。 615. 如實施例614之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。 616. 如實施例615之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。 617. 如實施例616之方法，其中該壓迫或擠壓損傷包含腕骨隧道症候群、直接創傷、穿透性損傷、挫傷、骨折或骨脫位。 618. 如實施例616之方法，其中該壓力損傷包含涉及淺神經之壓力、來自腫瘤之壓力或眼內壓升高。 619. 如實施例615之方法，其中該化學劑或化學療法包含細胞毒性抗癌劑、沙利多邁、埃博黴素、紫杉烷、長春花屬生物鹼、蛋白酶體抑制劑、鉑基藥物或澳瑞他汀。 620. 如實施例619之方法，其中該埃博黴素為伊沙匹隆。 621. 如實施例619之方法，其中該紫杉烷為紫杉醇或多西紫杉醇。 622. 如實施例619之方法，其中該長春花屬生物鹼為長春鹼、長春瑞濱、長春新鹼或長春地辛。 623. 如實施例619之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。 624. 如實施例619之方法，其中該鉑基藥物為順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 625. 如實施例619之方法，其中該澳瑞他汀為經結合之單甲基澳瑞他汀E。 626. 如實施例597-607中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。 627. 如實施例626之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS、路格里克氏病)、多發性硬化症(MS)、亨汀頓氏病(HD)、老年失智症、匹克氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、進行性多部腦白質病、亞歷山大氏病、先天性髓鞘不足、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩二氏病、運動神經元病、共濟失調、脊髓性肌萎縮症(SMA)、尼-皮二氏病、急性出血性白質腦炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、腦缺血、多系統萎縮、佩-梅二氏病、腦室周圍白質軟化、遺傳性共濟失調、噪音性耳聾、先天性耳聾、老年性耳聾、庫賈氏病、傳染性海綿狀腦病、路易體失智症、額顳失智症、類澱粉變性症、糖尿病性神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、巴森-柯倫茨威格症候群、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性共濟失調、先兆子癇、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國居住病、施-洛二氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病變、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德里希共濟失調或脊髓損傷。 628. 如實施例626之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。 629. 如實施例628之方法，其中該視神經疾病包含急性視神經病變(AON)、遺傳性或特發性視網膜疾患、萊伯先天性黑蒙病(LCA)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、體染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節變性、色素性視網膜炎、視網膜外神經病變、視神經神經炎、與多發性硬化症相關之視神經變性、凱氏視神經病變、局部缺血性視神經病變、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈性前部局部缺血性視神經病變、暴露於乙胺丁醇或暴露於氰化物。 630. 如實施例628之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。 631. 如實施例628之方法，其中該代謝疾病或病症包含糖尿病、低血糖、巴森-柯倫茨威格症候群、尿毒症、甲狀腺機能減退症、肝衰竭、紅血球增多症、類澱粉變性症、肢端肥大症、卟啉症、脂質/醣脂代謝病症、營養/維生素缺乏症及粒線體病症。 632. 如實施例597-607中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。 633. 如實施例632之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。 634. 如實施例633之方法，其中該局部缺血包含腦局部缺血、缺氧脫髓鞘、局部缺血脫髓鞘、局部缺血性視神經病變或非動脈性前部局部缺血性視神經病變。 635. 如實施例633之方法，其中該創傷性CNS損傷包含脊髓損傷、TBI、頭部及/或脊柱機械性損傷、頭部及/或脊柱創傷性損傷、鈍力創傷、閉合性顱腦損傷、開放性顱腦損傷、暴露於衝擊力及/或爆炸力、CNS穿透性損傷、眼內壓升高或由導致軸突變形、拉伸、擠壓或偏離之力造成之損害。 636. 如實施例633之方法，其中該病毒性腦炎包含腸病毒性腦炎、蟲媒病毒性腦炎、單純疱疹病毒(HSV)腦炎、西尼羅河病毒性腦炎、拉克羅斯腦炎、布尼亞病毒性腦炎、小兒病毒性腦炎或HIV腦病(HIV相關性失智症)。 637. 如實施例597-6070中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症由凝血問題、炎症、肥胖、衰老、壓力、癌症或糖尿病引起。 638. 如實施例596-637中任一項之方法，其中該受試者為人。 639. 如實施例596-638中任一項之方法，其中該受試者為具有發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素的患者。 640. 如實施例639之方法，其中該發展涉及軸突變性之疾患之一或多種風險因素包含年齡、神經退化之一或多種遺傳風險因素、家族病史、參與一或多種高風險活動、神經退化之一或多種生物標誌物或其組合。 641. 如實施例640之方法，其中該神經退化之一或多種遺傳風險因素包含已知遺傳風險因素之一或多個拷貝、在9號染色體開放閱讀框72中之六核苷酸重複擴增、ApoE4對偶基因之一或多個拷貝或其組合。 642. 如實施例640之方法，其中參與一或多種高風險活動包含參與包含以下之活動：美式足球、籃球、拳擊、潛水、曲棍球、足球、冰球、長曲棍球、武術、牛仔競技、橄欖球、跳台滑雪、水球、摔跤、棒球、自行車、啦啦隊、擊劍、田徑、體操、手球、騎馬、滑冰、滑雪、滑板、壘球、壁球、極限飛盤、排球或帆板運動。 643. 如實施例640之方法，其中該神經退化之一或多種生物標誌物包含： 在以下一或多者中神經絲輕鏈蛋白(NF-L)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中神經絲重鏈蛋白(NF-H)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中泛素C端水解酶L1(UCH-L1)之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 在以下一或多者中α-突觸核蛋白之濃度：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品及血漿樣品； 受試者之神經元及/或軸突之組成型NAD+水準； 受試者之神經元及/或軸突之組成型cADPR水準； 在以下一或多者中白蛋白、類澱粉β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(hFABP)、單核球趨化蛋白(MCP)-1、神經顆粒蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性類澱粉蛋白前驅蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓樣細胞上表現之可溶性觸發受體(sTREM)2、磷酸化tau或總tau：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品；及 在以下一或多者中CC模體趨化因子配體(CCL)2、CCL7、CCL12、群落刺激因子(CSF)1或介白素(IL)6之水準：來自受試者之腦脊髓液(CSF)樣品、血液樣品、血漿樣品、皮膚生檢樣品、神經生檢樣品及腦生檢樣品。實例
本教示，包括實例中提供之描述，不意欲限制任何請求項之範疇。除非以過去式特別呈現，否則包含在實例中並不意欲暗示實驗為實際進行的。提供以下非限制性實例以進一步說明本教示。然而，根據本揭示案，熟習此項技術者應理解可在不脫離本教示之精神及範疇之情況下對所揭示之具體實施例進行許多改變且仍獲得相似或類似之結果。實例 1 ：人類神經母細胞瘤細胞系中 SARM1 轉錄物之反義調節
該實例說明瞭用於表徵寡核苷酸之活體外 檢定。合成與SARM1轉錄物之不同區域互補之反義寡核苷酸，且測試它們在人神經母細胞瘤細胞系中活體外 抑制SARM1轉錄物之能力。人神經母細胞瘤細胞系
在補充有10%胎牛血清(Gibco)及1 mM青黴素-鏈黴素(Sigma)之DMEM培養基(Sigma-Aldrich)中培養人神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y(ATCC-CRL-2266)。將培養物以100,000個細胞/孔之密度鋪板在塗有聚-D-離胺酸(0.1 mg/mL；Sigma)及層連結蛋白(3 mg/mL；Invitrogen)之24孔組織培養板上。使細胞在潮濕之組織培養箱(5%CO2 )中黏附在板上。使用在Opti-MEM(ThermoFisher)中稀釋之Lipofectamine RNAiMAX，用最終濃度為10-500 nM的包含選自SEQ ID NO:3-26之序列之反義寡核苷酸以70%匯合度轉染細胞。反義寡核苷酸包含選自SEQ ID NO:3-26之核苷酸序列之5’及3’的非互補5聚體序列及以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。將SARM1 siRNA(20 nM，Dharmacon)用作陽性對照。所有條件均重複三次。將經轉染細胞孵育24至72小時，且然後收穫進行RNA分析。使用以TaqMan Real-Time PCR系統(Thermo Fisher)進行之定量PCR來評估SARM1轉錄水準。將SARM1 RNA水準相對於GAPDH(δCt)及經板匹配之對照轉染樣品(δ-δCt)進行標準化，生成相對於對照定量之倍數變化(2-(δ-δCt)。結果
相對於對照經轉染細胞之平均倍數變化繪製在圖 2 中，且SARM1轉錄物之總敲低百分比總結列出在表 2 中。 表 2 – SARM1 轉錄物之敲低百分比
SEQ ID NO: 平均敲低百分比
3 31
4 46
5 0
6 0
7 16
8 12
9 23
10 34
11 26
12 11
13 40
14 50
15 27
16 60
17 53
18 59
19 69
20 43
21 35
22 31
23 8
24 24
25 34
26 35
具體地，SEQ ID NO:5靶向5’UTR區域，SEQ ID NO:4、17、18、20及26靶向編碼區域，且SEQ ID NO:13、14、16及19靶向3’UTR。出乎意料地，與對照相比，靶向SARM1轉錄物不同區域之一些反義寡核苷酸(ASO)序列產生強大SARM1表現敲低，而其他ASO序列則幾乎沒有影響。總之，此等結果證實，可以藉由反義靶向SARM1 mRNA序列之特定區域來產生SARM1轉錄物之可量測敲低。實例 2 ：人類神經母細胞瘤細胞系中 SARM1 轉錄物之反義調節
該實例說明瞭用於表徵寡核苷酸之活體外 檢定。合成與SARM1轉錄物之不同區域互補之反義寡核苷酸，且測試它們在人神經母細胞瘤細胞系中活體外 抑制SARM1轉錄物之能力。人神經母細胞瘤細胞系
在補充有10%胎牛血清(Gibco)及1 mM青黴素-鏈黴素(Sigma)之DMEM培養基(Sigma-Aldrich)中培養人神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y(ATCC-CRL-2266)。將培養物以100,000個細胞/孔之密度鋪板在塗有聚-D-離胺酸(0.1 mg/mL；Sigma)及層連結蛋白(3 mg/mL；Invitrogen)之24孔組織培養板上。使細胞在潮濕之組織培養箱(5%CO2 )中黏附在板上。使用在Opti-MEM(ThermoFisher)中稀釋之Lipofectamine RNAiMAX，用最終濃度為10-500 nM的選自SEQ ID NO:3-26之反義寡核苷酸以70%匯合度轉染細胞。反義寡核苷酸包含以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。將SARM1 siRNA(20 nM，Dharmacon)用作陽性對照。所有條件均重複三次。將經轉染細胞孵育24至72小時，且然後收穫進行RNA分析。使用以TaqMan Real-Time PCR系統(Thermo Fisher)進行之定量PCR來評估SARM1轉錄水準。將SARM1 RNA水準相對於GAPDH(δCt)及經板匹配之對照轉染樣品(δ-δ Ct)進行標準化，生成相對於對照定量之倍數變化(2-(δ-δCt)。結果
相對於對照經轉染細胞之平均倍數變化繪製在圖 3 中。具體地，SEQ ID NO:5靶向5’UTR區域，SEQ ID NO:4、17、18、20及26靶向編碼區域，且SEQ ID NO:13、14、16及19靶向3’UTR。出乎意料地，與對照相比，靶向SARM1轉錄物不同區域之一些反義寡核苷酸(ASO)序列產生強大SARM1表現敲低，而其他ASO序列則幾乎沒有影響。總之，此等結果證實，可以藉由反義靶向SARM1 mRNA序列之特定區域來產生SARM1轉錄物之可量測敲低。實例 3 ：人類運動神經元中 SARM1 轉錄物之反義調節
該實例說明瞭用靶向SARM1轉錄物之反義寡核苷酸轉染後，在人誘導之多能幹細胞(IPSC)衍生之運動神經元中，活體外 SARM1基因表現水準之強大濃度依賴性敲低。
使用iCell Complete Maintenance Medium加DAPT(Cellular Dynamics)，根據製造商說明，培養人iPSC衍生之運動神經元(Cellular Dynamics-R1049)，並保持14天。藉由將80,000個細胞/孔接種在塗有聚-D-離胺酸(0.1 mg/mL；Sigma)及層連結蛋白(3 mg/ml；Invitrogen)之24孔組織培養板中來建置運動神經元分散之培養物。使用在Opti-MEM(ThermoFisher)中稀釋之Lipofectamine RNAiMAX，用0.1、0.3、1、3或10 nM包含SEQ ID NO:9、13、22或38之反義寡核苷酸轉染細胞。反義寡核苷酸包含以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。24小時後，進行四分之三培養基更換以洗滌且除去轉染溶液。在48小時時，收穫細胞並進行裂解，以用於對SARM1基因表現水準進行TaqMan RT-PCR分析，並相對於甘油醛-3-磷酸去氫酶(GAPDH)基因表現水準來標準化。結果展示於圖 4 ，且資料(n ＝ 3)表示為平均值± SEM，並相對於經對照處理之細胞來標準化。圖 4 說明對於所有四個反義寡核苷酸，隨著濃度增加，IPSC衍生之運動神經元中SARM1表現降低。實例 4 ：自由攝取遞送後人類運動神經元中 SARM1 轉錄物之反義調節
該實例說明瞭藉由自由攝取(即在不存在脂質載劑之情況下)來遞送靶向SARM1轉錄物之反義寡核苷酸後，在人誘導之多能幹細胞(IPSC)衍生之運動神經元中活體外 SARM1基因表現水準之強大濃度依賴性敲低。
使用iCell Complete Maintenance Medium加DAPT(Cellular Dynamics)，根據製造商說明，培養人iPSC衍生之運動神經元(Cellular Dynamics-R1049)，並保持14天。藉由在塗有聚-D-離胺酸(0.1 mg/mL；Sigma)及層連結蛋白(3 mg/ml；Invitrogen)之96孔組織培養板上接種10,000個細胞/孔來建置運動神經元培養物。使細胞在潮濕之組織培養箱(5%CO2)中黏附於板上，且然後向組織培養孔中裝入1 mL細胞培養基。將包含SEQ ID NO:9、13或38之反義寡核苷酸以1.25至10 μM之濃度範圍在Opti-MEM(ThermoFisher)中稀釋，且然後添加至細胞培養基中。反義寡核苷酸包含以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。9天后，收穫細胞並裂解以用於對SARM1基因表現水準進行TaqMan RT-PCR分析，並相對於甘油醛-3-磷酸去氫酶(GAPDH)基因表現水準來標準化。結果展示於圖 5 中，且資料(n ＝ 2)表示為平均值± SEM，並相對於經對照處理之細胞來標準化。圖 5 說明瞭對於所有三個反義寡核苷酸，隨著濃度增加，IPSC衍生之運動神經元中之SARM1表現降低。實例 5 ：自由攝取遞送後人類運動神經元中 SARM1 轉錄物之時間依賴性反義調節
該實例說明瞭自由攝取(無脂質載劑)遞送靶向SARM1轉錄物之反義寡核苷酸後，在人誘導之多能幹細胞(IPSC)衍生之運動神經元中活體外 SARM1基因表現水準之時間依賴性敲低。
使用iCell Complete Maintenance Medium加DAPT(Cellular Dynamics)，根據製造商說明，培養人iPSC衍生之運動神經元(Cellular Dynamics-R1049)，並保持14天。藉由在塗有聚-D-離胺酸(0.1 mg/mL；Sigma)及層連結蛋白(3 mg/ml；Invitrogen)之24孔組織培養板之各孔中心以點形式接種80,000個細胞/孔來建置運動神經元培養物。使細胞在潮濕之組織培養箱(5%CO2)中黏附於板上，且然後向組織培養孔中裝入1 mL細胞培養基。將包含SEQ ID NO:8、9、13、22或38之反義寡核苷酸在Opti-MEM(ThermoFisher)中稀釋至10 μM之濃度，且然後添加至細胞培養基中以進行自由攝取遞送。反義寡核苷酸包含以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。2天或6天後，收穫細胞並裂解，以用於對SARM1基因表現水準進行TaqMan RT-PCR分析，並相對於甘油醛-3-磷酸去氫酶(GAPDH)基因表現水準來標準化。結果展示圖 6 中，資料(n ＝ 3)表示為平均值±SEM，並相對於經對照處理之細胞來標準化。圖 6 說明對於用五個反義寡核苷酸中之任一者處理之運動神經元，相對於未經處理對照，SARM1表現在兩個時間點均降低。實例 6 ： SARM1 反義在人 iPSC 衍生之運動神經元中預防在軸突切斷術後發生軸突變性
該實例說明瞭用SARM1反義寡核苷酸處理可預防在軸突切斷術後發生軸突變性。具體而言，活體外 軸突變性檢定用於測試與SARM1轉錄物不同區域互補之寡核苷酸在人誘導之多能幹細胞(iPSC)衍生之運動神經元懸滴培養物中預防軸突變性之功效。人類運動神經元懸滴培養物
使用iCell Complete Maintenance Medium加DAPT(Cellular Dynamics)，根據製造商說明，培養人iPSC衍生之運動神經元(Cellular Dynamics-R1049)，並保持14天。藉由在塗有聚-D-離胺酸(0.1 mg/mL；Sigma)及層連結蛋白(3 mg/mL；Invitrogen)之24孔組織培養板之各孔中心以點形式接種10,000個細胞/孔來建置運動神經元培養物。使細胞在潮濕之組織培養箱(5%CO2 )中黏附於板上，且然後向組織培養孔中裝入1 mL細胞培養基。將包含SEQ ID NO:9、22、38或39之反義寡核苷酸在Opti-MEM(ThermoFisher)中稀釋至5 μM濃度，且然後添加至細胞培養基中以進行自由攝取遞送。反義寡核苷酸包含以下模式(5’至3’)之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵，且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。轉染後10天，進行軸突變性檢定。軸突變性檢定
藉由使用手術刀進行手動軸突橫切來刺激軸突變性。16小時後，將運動神經元培養物固定在1%PFA及蔗糖中，並在成像前保存在冰箱中。用β-3微管蛋白(Clone TuJ1, R&D systems)對細胞進行免疫染色，使用Phenix自動共聚焦顯微鏡(PerkinElmer)之20倍水浸鏡頭收集運動神經元軸突及細胞體之圖像，並使用內部顯影腳本(Acapella，PerkinElmer)進行軸突定量。退化指數反映了軸突之完整性，因此較高值表示軸突斷裂水準較高，且較低值表示軸突斷裂水準較低。如圖 7 所示，在該檢定中，敲低SARM1表現之ASO減少了軸突變性。圖 7 中之資料表示為平均值± SEM(n = 3-4)。標記為『切割』之虛線表示在對照切面軸突中觀測到之平均變性水準，且標記為『未切割』之虛線表示在完整對照軸突中觀測到之平均變性水準。示範性序列 野生型人 SARM1 蛋白序列 MVLTLLLSAYKLCRFFAMSGPRPGAERLAVPGPDGGGGTGPWWAAGGRGPREVSPGAGTEVQDALERALPELQQALSALKQAGGARAVGAGLAEVFQLVEEAWLLPAVGREVAQGLCDAIRLDGGLDLLLRLLQAPELETRVQAARLLEQILVAENRDRVARIGLGVILNLAKEREPVELARSVAGILEHMFKHSEETCQRLVAAGGLDAVLYWCRRTDPALLRHCALALGNCALHGGQAVQRRMVEKRAAEWLFPLAFSKEDELLRLHACLAVAVLATNKEVEREVERSGTLALVEPLVASLDPGRFARCLVDASDTSQGRGPDDLQRLVPLLDSNRLEAQCIGAFYLCAEAAIKSLQGKTKVFSDIGAIQSLKRLVSYSTNGTKSALAKRALRLLGEEVPRPILPSVPSWKEAEVQTWLQQIGFSKYCESFREQQVDGDLLLRLTEEELQTDLGMKSGITRKRFFRELTELKTFANYSTCDRSNLADWLGSLDPRFRQYTYGLVSCGLDRSLLHRVSEQQLLEDCGIHLGVHRARILTAAREMLHSPLPCTGGKPSGDTPDVFISYRRNSGSQLASLLKVHLQLHGFSVFIDVEKLEAGKFEDKLIQSVMGARNFVLVLSPGALDKCMQDHDCKDWVHKEIVTALSCGKNIVPIIDGFEWPEPQVLPEDMQAVLTFNGIKWSHEYQEATIEKIIRFLQGRSSRDSSAGSDTSLEGAAPMGPT (SEQ ID NO: 1 )。
野生型人 SARM1 cDNA 序列 ( 對應於 mRNA 序列 ) (NCBI登錄號：NM_15077.4)。示範性ASO之靶標序列用粗體大寫字母表示，且若序列重疊，則用下劃線表示。在ASO靶向存在重疊的一種情況下，該序列用粗體及加下劃線大寫字母表示。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
表 3 – SARM1 反義寡核苷酸序列
反義寡核苷酸序列 SEQ ID NO:
GGCCTCCTCCACCAGTTGGA 3
GCAGGCTCTTGATGGCAGCC 4
GCCATCCACCTGCTGCTCCC 5
TCCCCACTGGGTTTGCCACC 6
ACTTGCCTGCTTCCAGCTTC 7
CTTGTCCAGTGCTCCAGGTG 8
GCACAGCCTGCATGTCCTCA 9
CCCAGGTTGTCTCAGCCCAG 10
TCCCTTCCCTCTCCAGATAC 11
TGCAGAACCACCCCCACCCC 12
GCCCAGGCCCTTGCTCAGAA 13
GGCACTCATCCCTGGCTGGC 14
CCCCATGCCCAGACCCAGGC 15
GCCTCTTTCCACAGAGCTGC 16
TCTCAGCCACCAGGATCTGC 17
GAGCTCCCTAAAGAACCTCT 18
CCAGGTTGTCTCAGCCCAGG 19
GGTGCAGCAGGGAGCGGTCC 20
GCAGCGTCAGGACCATGGGC 21
ACCAGGCGTTTCAGGCTCTG 22
CACCTCCTCGCCCAGCAGGC 23
GTCTGGAGTTCCTCCTCCGT 24
CCCTCGCCCTGGATGTGGCA 25
GGCCTGCACACGCGTCTCCA 26
ACTTGTCCAGTGCTCCAGGT 27
AGCACAGCCTGCATGTCCTC 28
GCCCAGGTTGTCTCAGCCCA 29
GCACTCATCCCTGGCTGGCT 30
ATGCCCAGACCCAGGCCCAA 31
AGGCTCTTGATGGCAGCCTC 32
TTCTCAGCCACCAGGATCTG 33
GGTTCTCAGCCACCAGGATC 34
GTGAGCTCCCTAAAGAACCT 35
TTGTCCAGTGCTCCAGGTGA 36
GGTTGTCTCAGCCCAGGGAG 37
AGGTTGTCTCAGCCCAGGGA 38
CAGGTTGTCTCAGCCCAGGG 39
CACTCATCCCTGGCTGGCTC 40
TGGCACTCATCCCTGGCTGG 41
AGCTCCCTAAAGAACCTCTT 42
CTCCCTAAAGAACCTCTTGC 43
GCTCCCTAAAGAACCTCTTG 44
TGAGCTCCCTAAAGAACCTC 45
GTGCAGCAGGGAGCGGTCCA 46
CCAGGCGTTTCAGGCTCTGG 47
CAGGCGTTTCAGGCTCTGGA 48
CGGTTCTCAGCCACCAGGAT 49
AGGCGTTTCAGGCTCTGGAT 50
AACCAGGCGTTTCAGGCTCT 51
CCATCCACCTGCTGCTCCCG 52
TGGCACCTCCTCGCCCAGCA 53
GGTCGCCATCCACCTGCTGC 54
GTCGCCATCCACCTGCTGCT 55
CGCCATCCACCTGCTGCTCC 56
ATCCACCTGCTGCTCCCGGA 57
TCGCCATCCACCTGCTGCTC 58
CATCCACCTGCTGCTCCCGG 59
GTGGCACCTCCTCGCCCAGC 60
GGTCGGTCTGGAGTTCCTCC 61
GTCGGTCTGGAGTTCCTCCT 62
ACCCTCGCCCTGGATGTGGC 63
GAGTTCCTCCTCCGTGAGCC 64
GGTCTGGAGTTCCTCCTCCG 65
CGGTCTGGAGTTCCTCCTCC 66
GGAGTTCCTCCTCCGTGAGC 67
TGCAGCAGGGAGCGGTCCAG 68
AGCAGCGTCAGGACCATGGG 69
GAACCTCTTGCGGGTGATGC 70
AAACCAGGCGTTTCAGGCTC 71
GAAACCAGGCGTTTCAGGCT 72
AGAACCTCTTGCGGGTGATG 73
AAGAACCTCTTGCGGGTGAT 74
CCCTAAAGAACCTCTTGCGG 75
TCCCTAAAGAACCTCTTGCG 76
CCTAAAGAACCTCTTGCGGG 77
CTAAAGAACCTCTTGCGGGT 78
TAAAGAACCTCTTGCGGGTG 79
GCCCACGGCCGGCAGCAGCC 80
GCGGTGCAGCAGGGAGCGGT 81
CCACGGCCGGCAGCAGCCAG 82
CACGGCCGGCAGCAGCCAGG 83
CGGTGCAGCAGGGAGCGGTC 84
CACGCGGTGCAGCAGGGAGC 85
AGCGTCAGGACCATGGGCGC 86
GACACGCGGTGCAGCAGGGA 87
GCCCCGATGCACTGCGCCTC 88
CCCCGATGCACTGCGCCTCC 89
GCCCGTGCCACCGCCCCCAT 90
TTCCTCCTCCGTGAGCCGCA 91
TCCTCCTCCGTGAGCCGCAG 92
AGCCCCGATGCACTGCGCCT 93
CCTCCTCCGTGAGCCGCAGA 94
CCCACGGCCGGCAGCAGCCA 95
ACGGCCGGCAGCAGCCAGGC 96
CAGCGTCAGGACCATGGGCG 97
ACACGCGGTGCAGCAGGGAG 98
TAGGTGTACTGGCGGAAGCG 99
GGGTCCAGGCTGCCCAGCCA 100
GTCCAGGCTGCCCAGCCAGT 101
GGTCCAGGCTGCCCAGCCAG 102
GTCCAGGCTGCCCTGCTTGT 103
TCCAGGCTGCCCTGCTTGTC 104
CCATGGGTGCAGCACCCTCC 105
GGTCTTGCCTTGCAGGCTCT 106
CCTGTCTGAGGCTGCCTTCC 107
AGGCCTCCTCCACCAGTTGG 108
ACTGAGCAGGGACCCTCCCC 109
CCCCACTGGGTTTGCCACCA 110
CAGCCTGCATGTCCTCAGGC 111
TCCTGTCTGAGGCTGCCTTC 112
TGGTCTTGCCTTGCAGGCTC 113
GTCTTGCCTTGCAGGCTCTT 114
CAGGCTGCCCTGCTTGTCAT 115
GGGTACCAGGCAAGGGTGCC 116
GCATGTCCTCAGGCAGGACC 117
CAGGAGGCTCCTGTGCACCA 118
GCACAGACCCTGGGCTACCT 119
ACAGGAGGCTCCTGTGCACC 120
TTCCTGTCTGAGGCTGCCTT 121
TTGGTCTTGCCTTGCAGGCT 122
CTTGGTCTTGCCTTGCAGGC 123
AGGAGGCTCCTGTGCACCAG 124
GCACTTGTCCAGTGCTCCAG 125
GCTCCTGTGCACCAGCAAGT 126
CCCACTGGGTTTGCCACCAG 127
GAGGTGGGCCATGAGGGTGG 128
GGAGGTGGGCCATGAGGGTG 129
TGGAGGTGGGCCATGAGGGT 130
CCACTGGGTTTGCCACCAGT 131
TGCACTTGTCCAGTGCTCCA 132
CCTTGGTCTTGCCTTGCAGG 133
GATGGCACTCATCCCTGGCT 134
GCCCAGACCCAGGCCCAAAC 135
CAGGCTCTTGATGGCAGCCT 136
GGCTCCTGTGCACCAGCAAG 137
AGGCTCCTGTGCACCAGCAA 138
ACAGCCTGCATGTCCTCAGG 139
TGCCCAGACCCAGGCCCAAA 140
GCATGCACTTGTCCAGTGCT 141
CATGTCCTCAGGCAGGACCT 142
ATGCACTTGTCCAGTGCTCC 143
CCCAGGCCCTTGCTCAGAAT 144
GGCCAGACCAGGAAGGAGCC 145
CACAGACCCTGGGCTACCTC 146
CTGGTGTCAGAGCCTGCAGA 147
AGGGTACCAGGCAAGGGTGC 148
GGCCCAAACAGGAGGCTCCT 149
AGAGCCTGCAGATGAGTCCC 150
ATGGCACTCATCCCTGGCTG 151
TCTTGCCTTGCAGGCTCTTG 152
AACTGAGCAGGGACCCTCCC 153
CCTTGCAGGCTCTTGATGGC 154
GCCTTGCAGGCTCTTGATGG 155
TCCTGTGCACCAGCAAGTGC 156
TGCAGGCTCTTGATGGCAGC 157
GCCATGATGGCACTCATCCC 158
GCCAGACCAGGAAGGAGCCT 159
CTTGCCTTGCAGGCTCTTGA 160
GTGCACCAGCAAGTGCAGCA 161
TCCACAGAGCTGCAGGTTCT 162
ACTGGTGTCAGAGCCTGCAG 163
TGATGGCACTCATCCCTGGC 164
CACAGCCTGCATGTCCTCAG 165
GGGCCAGACCAGGAAGGAGC 166
TGCATGTCCTCAGGCAGGAC 167
CCTGTGCACCAGCAAGTGCA 168
GCCTGGGTTTATTGGAGGGT 169
CCTCTTTCCACAGAGCTGCA 170
GGGTGCAGCACCCTCCAAAC 171
GGTTTGCCACCAGTACAGGG 172
GGGTTTGCCACCAGTACAGG 173
GCCAGCACAGCCAAGAGTGG 174
GGCCAGCACAGCCAAGAGTG 175
TGGCCAGCACAGCCAAGAGT 176
AGGCCCAAACAGGAGGCTCC 177
GAACTTGCCTGCTTCCAGCT 178
GGGCACCCATGACACTCTGG 179
AAGCACAGCCTGCATGTCCT 180
GCAGCACCCTCCAAACTGGT 181
GGTGCAGCACCCTCCAAACT 182
CCCTCTGAACCCAGTGGAGG 183
TGTGCACCAGCAAGTGCAGC 184
CTTTCCACAGAGCTGCAGGT 185
GGTGTCAGAGCCTGCAGATG 186
TGGTGTCAGAGCCTGCAGAT 187
CCAGGCCCAAACAGGAGGCT 188
AGTGTAGCATTTCTCTGGCC 189
ACAGAGCTGCAGGTTCTGTC 190
CATGCACTTGTCCAGTGCTC 191
TTCCACAGAGCTGCAGGTTC 192
GAACTGAGCAGGGACCCTCC 193
CTGGGTTTGCCACCAGTACA 194
CACTGGGTTTGCCACCAGTA 195
GTGCAGCAAAGCTGGCTGCA 196
AACTTGCCTGCTTCCAGCTT 197
TTGCCTTGCAGGCTCTTGAT 198
GCACCCTCCAAACTGGTGTC 199
CCACAGAGCTGCAGGTTCTG 200
GCCTGAGGCACAGCACCAAG 201
GCCCAAACAGGAGGCTCCTG 202
CAGAGCCTGCAGATGAGTCC 203
CCATGATGGCACTCATCCCT 204
CTCCTGTGCACCAGCAAGTG 205
GAAGAGCCCAGGTTGTCTCA 206
CTTGCAGGCTCTTGATGGCA 207
GGCACCCATGACACTCTGGA 208
GTCAGAGCCTGCAGATGAGT 209
TCAGGACTTTGCCTCTTTCC 210
ACAGACTCTGGCAGGGAGGG 211
ACTGGGTTTGCCACCAGTAC 212
GGAAGTCACAGCAGGGCTGG 213
TGCCTTGCAGGCTCTTGATG 214
CCAGCACAGCCAAGAGTGGG 215
GGACTTTGCCTCTTTCCACA 216
GCTGCTTTTACTGCCATGGG 217
AGTGCAGCAAAGCTGGCTGC 218
GTGTCAGAGCCTGCAGATGA 219
CAGGACTTTGCCTCTTTCCA 220
GGCACAGCACCAAGGCATGG 221
GGGAATGCAGAACCACCCCC 222
CCAGGCCCTTGCTCAGAATA 223
CTGAGGCACAGCACCAAGGC 224
AACAGGAGGCTCCTGTGCAC 225
AGAAGAGCCCAGGTTGTCTC 226
TTTCCACAGAGCTGCAGGTT 227
TGCCTTTTCAGGACTTTGCC 228
AGCCATGATGGCACTCATCC 229
TCTTTCCACAGAGCTGCAGG 230
AGCACCCTCCAAACTGGTGT 231
AAGAGCCCAGGTTGTCTCAG 232
CAGGCCCAAACAGGAGGCTC 233
CCTCCACCAGTTGGAAGACC 234
ACCCAGGCCCAAACAGGAGG 235
CCTCTGAACCCAGTGGAGGA 236
AGGACTTTGCCTCTTTCCAC 237
TCCCTCTCCAGATACTGAGG 238
TGGGTTTGCCACCAGTACAG 239
CAGAATACAGTGCCCAGGCC 240
TAAGCACAGCCTGCATGTCC 241
CCTGAGGCACAGCACCAAGG 242
CCTTTTCAGGACTTTGCCTC 243
AGCCTGGGTTTATTGGAGGG 244
CTGTGCACCAGCAAGTGCAG 245
GAGGCACAGCACCAAGGCAT 246
CCAGACCCAGGCCCAAACAG 247
GGCCAAGACAGACTCTGGCA 248
GTGCAGCACCCTCCAAACTG 249
CCCTCTCCAGATACTGAGGA 250
GCCTGGGCATTGCCTTAATT 251
TGAGGCACAGCACCAAGGCA 252
CTCTTTCCACAGAGCTGCAG 253
GTAAGCACAGCCTGCATGTC 254
CTCCTTATGCACCCAATCCT 255
AATGCAGAACCACCCCCACC 256
GCCCAGCCTCAGAATGATTC 257
TTGCAGGCTCTTGATGGCAG 258
GCCCCAAACCTGGAGTGAGA 259
GAGTGGAAGGAAGGAGCCCC 260
GAGTGTAGCATTTCTCTGGC 261
TCAGAGCCTGCAGATGAGTC 262
TCTCCTTATGCACCCAATCC 263
GGAATGCAGAACCACCCCCA 264
AGTGGAAGGAAGGAGCCCCA 265
CCCAATCCTTGCAGTCATGG 266
ATGATGGCACTCATCCCTGG 267
TGCAGCACCCTCCAAACTGG 268
GACCCAGGCCCAAACAGGAG 269
AGACCCAGGCCCAAACAGGA 270
GTCTCCAGAACTGAGCAGGG 271
TGGTTAGGTTGGACCCATGG 272
GAAGGGTACCAGGCAAGGGT 273
CAGACCCAGGCCCAAACAGG 274
GCACCCATGACACTCTGGAT 275
ACTTTGCCTCTTTCCACAGA 276
GACTTTGCCTCTTTCCACAG 277
AGCCCCAAACCTGGAGTGAG 278
CACCCAATCCTTGCAGTCAT 279
CTCCACCAGTTGGAAGACCT 280
CACCCTCCAAACTGGTGTCA 281
AGAACTGAGCAGGGACCCTC 282
TGGCCAAGACAGACTCTGGC 283
GGAGTGGAAGGAAGGAGCCC 284
CTGAACCCAGTGGAGGAGGG 285
CCCTCCAAACTGGTGTCAGA 286
AGGCACAGCACCAAGGCATG 287
CTTTGCCTCTTTCCACAGAG 288
GCCCTTGCTCAGAATACAGT 289
CTGGTTAGGTTGGACCCATG 290
TGGAAGTCACAGCAGGGCTG 291
AGCCCAGCCTCAGAATGATT 292
AGTAAGCACAGCCTGCATGT 293
TCCACCAGTTGGAAGACCTC 294
TCCTCCACCAGTTGGAAGAC 295
CAGCACCCTCCAAACTGGTG 296
TGGCAAAGGTGATGCAGGCC 297
GTGCCATTGGTAGAGTAGGA 298
TCCTTATGCACCCAATCCTT 299
GAGCCATGATGGCACTCATC 300
CAGAACTGAGCAGGGACCCT 301
GGAAGGAGCCCCAAACCTGG 302
GTGATTACAGGGCAAGGCCA 303
TCAGAATACAGTGCCCAGGC 304
GGCATTGCCTTAATTCCTGT 305
TGCACCAGCAAGTGCAGCAA 306
TTCCCTCTCCAGATACTGAG 307
TTCAGGACTTTGCCTCTTTC 308
GCAAGTGCAGCAAAGCTGGC 309
TCCAGAACTGAGCAGGGACC 310
CATGATGGCACTCATCCCTG 311
ACCCTCCAAACTGGTGTCAG 312
CCAAACTGGTGTCAGAGCCT 313
AGGGAATGCAGAACCACCCC 314
GGCCCTTGCTCAGAATACAG 315
AGGCCCTTGCTCAGAATACA 316
CAGGCCCTTGCTCAGAATAC 317
AAACAGGAGGCTCCTGTGCA 318
GGAGTGTAGCATTTCTCTGG 319
GGGAGTGTAGCATTTCTCTG 320
GAATGCAGAACCACCCCCAC 321
TGTCAGAGCCTGCAGATGAG 322
TCTGAACCCAGTGGAGGAGG 323
AGACAGACTCTGGCAGGGAG 324
GCCAAGACAGACTCTGGCAG 325
GCTCAGAATACAGTGCCCAG 326
GGGAGTGGAAGGAAGGAGCC 327
TAGCCCAGCCTCAGAATGAT 328
ATAGCCCAGCCTCAGAATGA 329
TCCAAACTGGTGTCAGAGCC 330
ACCCAATCCTTGCAGTCATG 331
CCCAGCCTCAGAATGATTCT 332
CCTTAATTCCTGTCTGAGGC 333
GCCTTAATTCCTGTCTGAGG 334
AGTGATTACAGGGCAAGGCC 335
CCTGGGCATTGCCTTAATTC 336
TTGCCTTTTCAGGACTTTGC 337
CTTATGCACCCAATCCTTGC 338
AGTGCCATTGGTAGAGTAGG 339
CCAAACAGGAGGCTCCTGTG 340
AAACTGGTGTCAGAGCCTGC 341
TCTCCAGAACTGAGCAGGGA 342
AGACAACCCAATGGCAGGGC 343
GAAGGAGCCCCAAACCTGGA 344
GTGGAAGGAAGGAGCCCCAA 345
GCATTGCCTTAATTCCTGTC 346
CTCTGAACCCAGTGGAGGAG 347
AGAGCCATGATGGCACTCAT 348
GATTACAGGGCAAGGCCACA 349
GCACTGAGTGATTACAGGGC 350
CCTTATGCACCCAATCCTTG 351
TTTCAGGACTTTGCCTCTTT 352
CTTAGTGCCATTGGTAGAGT 353
AAGAAGAGCCCAGGTTGTCT 354
TTATGCACCCAATCCTTGCA 355
CTGGCCAAGACAGACTCTGG 356
TTGCTCAGAATACAGTGCCC 357
TATGCACCCAATCCTTGCAG 358
TGTCTCCAGAACTGAGCAGG 359
CCAGCAAGTGCAGCAAAGCT 360
CTCCAGAACTGAGCAGGGAC 361
AAGGAGCCCCAAACCTGGAG 362
AGGAAGGAGCCCCAAACCTG 363
ACAATCTCCTTATGCACCCA 364
CACAATCTCCTTATGCACCC 365
AGAAGGGTACCAGGCAAGGG 366
CCAAGACAGACTCTGGCAGG 367
CTCAGAATACAGTGCCCAGG 368
ATCTCCTTATGCACCCAATC 369
GCACCAGCAAGTGCAGCAAA 370
CTCCAAACTGGTGTCAGAGC 371
CAAGTGCAGCAAAGCTGGCT 372
AAGGAAGTCAGAGGGAGGGC 373
CTTAATTCCTGTCTGAGGCT 374
TGATTACAGGGCAAGGCCAC 375
GCTTTAGAGATTTGCTACCC 376
CCAGCTTCTCCACATCAATG 377
CCAGCCTCAGAATGATTCTC 378
CCTCCAAACTGGTGTCAGAG 379
GGCACTGAGTGATTACAGGG 380
GGGCACTGAGTGATTACAGG 381
TTGGCAAAGGTGATGCAGGC 382
AAGACAGACTCTGGCAGGGA 383
ACCAGCAAGTGCAGCAAAGC 384
GCCCTGGATGTGGCAAAAGA 385
GAGTGATTACAGGGCAAGGC 386
GACTTAGTGCCATTGGTAGA 387
CAAGACAGACTCTGGCAGGG 388
ACCCATGACACTCTGGATGA 389
GAGAAGGGTACCAGGCAAGG 390
CACCCATGACACTCTGGATG 391
CATTGCCTTAATTCCTGTCT 392
CTTGCTCAGAATACAGTGCC 393
CCTTGCTCAGAATACAGTGC 394
CCCATGACACTCTGGATGAG 395
ACTGGCCAAGACAGACTCTG 396
AAGTGCAGCAAAGCTGGCTG 397
CAGACAACCCAATGGCAGGG 398
AAGGAAGGAGCCCCAAACCT 399
GCCTCAGAATGATTCTCAGG 400
CCCTTGCTCAGAATACAGTG 401
CAAACTGGTGTCAGAGCCTG 402
GTTGGCAAAGGTGATGCAGG 403
GGTTGGCAAAGGTGATGCAG 404
TAAGAAGAGCCCAGGTTGTC 405
TCACAATCTCCTTATGCACC 406
CCTCTCCAGATACTGAGGAA 407
AGCAAGTGCAGCAAAGCTGG 408
TTAGTGCCATTGGTAGAGTA 409
ACTTAGTGCCATTGGTAGAG 410
TAGTGCCATTGGTAGAGTAG 411
GAAGGAAGGAGCCCCAAACC 412
GGTAGAGTAGGAAACCAGGC 413
CACTGAGTGATTACAGGGCA 414
GAGAGAAGGGTACCAGGCAA 415
CAATCTCCTTATGCACCCAA 416
GCTGTTCCTTCAGAAAGGAC 417
GTCACAATCTCCTTATGCAC 418
TTTGCCTTTTCAGGACTTTG 419
ACACTCTGGATGAGTTTGTC 420
AGCTGTTCCTTCAGAAAGGA 421
CTTTAGAGATTTGCTACCCT 422
CAGCTTCTCCACATCAATGA 423
GACACTCTGGATGAGTTTGT 424
AAGTAAGCACAGCCTGCATG 425
CAGCCTCAGAATGATTCTCA 426
GGAAGGAAGGAGCCCCAAAC 427
AGGGCACTGAGTGATTACAG 428
TGCCATTGGTAGAGTAGGAA 429
CAAGGAAGTCAGAGGGAGGG 430
AGAGAAGGGTACCAGGCAAG 431
ACAGACAACCCAATGGCAGG 432
AAGGGAATGCAGAACCACCC 433
AATCTCCTTATGCACCCAAT 434
GCAGGAAGTTGTAAGTGCAG 435
AGGAAGTTGTAAGTGCAGGG 436
AGCCTCAGAATGATTCTCAG 437
TTTAGAGATTTGCTACCCTT 438
TGCTTTAGAGATTTGCTACC 439
GAGACAGACAACCCAATGGC 440
GACAGACAACCCAATGGCAG 441
AGACAGACAACCCAATGGCA 442
AAAGTAAGCACAGCCTGCAT 443
CATGACACTCTGGATGAGTT 444
TGAGTGATTACAGGGCAAGG 445
GCCATTGGTAGAGTAGGAAA 446
CAGGAAGTTGTAAGTGCAGG 447
ACTGAGTGATTACAGGGCAA 448
GGTAGCTGATGAAGACATCT 449
GAAGGGAATGCAGAACCACC 450
GCTTCTCCACATCAATGAAG 451
AGCTTCTCCACATCAATGAA 452
ATGACACTCTGGATGAGTTT 453
TGACACTCTGGATGAGTTTG 454
TGGTAGAGTAGGAAACCAGG 455
TTTTGGGAAAAGAGGGACCC 456
GTTTTGGGAAAAGAGGGACC 457
CTCTCCAGATACTGAGGAAA 458
CTCCAGATACTGAGGAAAGT 459
GCTTAAAGCAGTCACAATCT 460
GTAGCTGATGAAGACATCTG 461
GGTTTTGGGAAAAGAGGGAC 462
TTGAAAGTAAGCACAGCCTG 463
CCAGATACTGAGGAAAGTGG 464
TTGGTAGAGTAGGAAACCAG 465
CCTGGATGTGGCAAAAGATA 466
GGATGTGGCAAAAGATACCA 467
TAGCTGATGAAGACATCTGG 468
ATTGGTAGAGTAGGAAACCA 469
CATTGGTAGAGTAGGAAACC 470
CCATTGGTAGAGTAGGAAAC 471
TCTCCACATCAATGAAGACA 472
TCTCCAGATACTGAGGAAAG 473
AGCTTAAAGCAGTCACAATC 474
CAGCTTAAAGCAGTCACAAT 475
TCCAGATACTGAGGAAAGTG 476
CAGATACTGAGGAAAGTGGG 477
TGGATGTGGCAAAAGATACC 478
TCCACATCAATGAAGACACT 479
CTCCACATCAATGAAGACAC 480
TTCTCCACATCAATGAAGAC 481
TGTGGCAAAAGATACCACAC 482
GATGTGGCAAAAGATACCAC 483
ATGTGGCAAAAGATACCACA 484
TCTTTGAAGCAAGGGAGAAG 485
CCACATCAATGAAGACACTG 486
CACATCAATGAAGACACTGA 487
ACATCAATGAAGACACTGAA 488
AGCCATCAATGATGGGCACA 489
GATGGGCACAATGTTCTTGC 490
GCCATCAATGATGGGCACAA 491
ATGATGGGCACAATGTTCTT 492
TGATGGGCACAATGTTCTTG 493
CCATCAATGATGGGCACAAT 494
AATGATGGGCACAATGTTCT 495
CAATGATGGGCACAATGTTC 496
TCAATGATGGGCACAATGTT 497
ATCAATGATGGGCACAATGT 498
CATCAATGATGGGCACAATG 499
ATGGGCACAATGTTCTTGCC 500
CTCAATGGTGGCCTCCTGGT 501
ATGGTGGCCTCCTGGTATTC 502
TCAATGGTGGCCTCCTGGTA 503
CACCTTCAGGAGACTGGCCA 504
TGCACCTTCAGGAGACTGGC 505
GTGCACCTTCAGGAGACTGG 506
GAAGCCATCAATGATGGGCA 507
ACATCTGGAGTGTCCCCACT 508
CCTTGCAGTCATGGTCTTGC 509
GACATCTGGAGTGTCCCCAC 510
CATCTGGAGTGTCCCCACTG 511
AGACATCTGGAGTGTCCCCA 512
GCAGTCATGGTCTTGCATGC 513
TCCTTGCAGTCATGGTCTTG 514
AAGACATCTGGAGTGTCCCC 515
GCTGAACACCTTGGTCTTGC 516
CTGAACACCTTGGTCTTGCC 517
ATGATCTTCTCAATGGTGGC 518
GATGATCTTCTCAATGGTGG 519
GGATGATCTTCTCAATGGTG 520
GCAGCTTAAAGCAGTCACAA 521
TCTGGAGTGTCCCCACTGGG 522
ATCTGGAGTGTCCCCACTGG 523
CAATGGTGGCCTCCTGGTAT 524
AATGGTGGCCTCCTGGTATT 525
CTGATGAAGACATCTGGAGT 526
ATCCTTGCAGTCATGGTCTT 527
GAACACCTTGGTCTTGCCTT 528
TGAACACCTTGGTCTTGCCT 529
AATCCTTGCAGTCATGGTCT 530
AACACCTTGGTCTTGCCTTG 531
GAAGACATCTGGAGTGTCCC 532
TCAGACACTGTATTGTTATT 533
CAGACACTGTATTGTTATTG 534
GACACTGAAGCCATGCAGCT 535
ACACTGAAGCCATGCAGCTG 536
AGACACTGAAGCCATGCAGC 537
CTCTGGATGAGTTTGTCCTC 538
CTGGAGTGTCCCCACTGGGT 539
GGAGTGTCCCCACTGGGTTT 540
TGGAGTGTCCCCACTGGGTT 541
GAGTGTCCCCACTGGGTTTG 542
CACCTTGGTCTTGCCTTGCA 543
ACACCTTGGTCTTGCCTTGC 544
TTGACTTTCTGATGATGTGG 545
ACTCTGGATGAGTTTGTCCT 546
CACTCTGGATGAGTTTGTCC 547
GCAGGTTCTGTCTAGGCTGC 548
GCTGCAGGTTCTGTCTAGGC 549
CAGGTTCTGTCTAGGCTGCT 550
CTGCAGGTTCTGTCTAGGCT 551
TGCAGGTTCTGTCTAGGCTG 552
AACCCAATGGCAGGGCCTGG 553
CAACCCAATGGCAGGGCCTG 554
GTGTCTCCAGAACTGAGCAG 555
GGGCTGCCTGGTCCCTGAGT 556
GGCTGCCTGGTCCCTGAGTA 557
GCCTGACTTCCCTTCCCTCT 558
GTCCTGTGAGGGCAGTGTCC 559
ACTCATCCCTGGCTGGCTCC 560
GTGAGGGCAGTGTCCAGGCT 561
GTGGGTAGCCCTGGATGGCT 562
GTATGGCCTCTGGGTCAGCT 563
AGTGGGTTGGAGGTGGGCCA 564
GTGGGTTGGAGGTGGGCCAT 565
TGTGAGGGCAGTGTCCAGGC 566
GGGTAGCCCTGGATGGCTGA 567
CCCCAACTCCAGTGTCTCCA 568
GTTGTCTCAGCCCAGGGAGA 569
CTGTCCTGTGAGGGCAGTGT 570
CCCAGATGCAGGGAGTGGGC 571
TGTCCTGTGAGGGCAGTGTC 572
CCTGTGAGGGCAGTGTCCAG 573
ATGGCCTCTGGGTCAGCTTT 574
GCTGCCTGGTCCCTGAGTAA 575
TGCAGGCCCAGATGCAGGGA 576
GGGTTGGAGGTGGGCCATGA 577
GGCTGCCCTGCTTGTCATAT 578
TGGGTAGCCCTGGATGGCTG 579
CTGTGAGGGCAGTGTCCAGG 580
AAGCCTGACTTCCCTTCCCT 581
GGTGATGCAGGCCCAGATGC 582
TATGGCCTCTGGGTCAGCTT 583
TGTCCAGTGCTCCAGGTGAT 584
GCTGCCCTGCTTGTCATATC 585
AAGTGGGTTGGAGGTGGGCC 586
GTAGCCCTGGATGGCTGAGG 587
ATGCAGGCCCAGATGCAGGG 588
GTCCAGTGCTCCAGGTGATA 589
CAAGCCTGACTTCCCTTCCC 590
CCAAGCCTGACTTCCCTTCC 591
TGCCTGGTCCCTGAGTAAGC 592
GCCTGGAGCCTGGGTTTATT 593
AGGCCCAGATGCAGGGAGTG 594
GTGCTCCAGGTGATAGCACC 595
TGGGTTGGAGGTGGGCCATG 596
GGTTCTGTCTAGGCTGCTTT 597
AGGTTCTGTCTAGGCTGCTT 598
CTGCCCTGCTTGTCATATCC 599
AAGCAGTGGGTAGCCCTGGA 600
GTGATGCAGGCCCAGATGCA 601
TTGTCTCAGCCCAGGGAGAC 602
CCCAACTCCAGTGTCTCCAG 603
GTTGGAGGTGGGCCATGAGG 604
GGTTGGAGGTGGGCCATGAG 605
CAGAGCTGCAGGTTCTGTCT 606
GATGCAGGCCCAGATGCAGG 607
GCTTGTCATATCCATGCCCT 608
GCCCTGCTTGTCATATCCAT 609
GGCTGGCACTGGCCAAGACA 610
TGCCCTGCTTGTCATATCCA 611
AGCTGCAGGTTCTGTCTAGG 612
TTGGAGGTGGGCCATGAGGG 613
AGAATACAGTGCCCAGGCCC 614
AGGCTGGCACTGGCCAAGAC 615
GTTTCAGGAGCTGTTCCTTC 616
CTGCCTGGTCCCTGAGTAAG 617
TGCTCCAGGTGATAGCACCA 618
CCCTTTGCCTTTTCAGGACT 619
GCAGCCAGCTTTAAGGTGTC 620
GGCAAAGGTGATGCAGGCCC 621
GTTCTGTCTAGGCTGCTTTT 622
GAGCTGCAGGTTCTGTCTAG 623
AGAGCTGCAGGTTCTGTCTA 624
GTCAGGCTAGCTAAGGGCAC 625
CCAACTCCAGTGTCTCCAGA 626
AGGTGATGCAGGCCCAGATG 627
TGCTTGTCATATCCATGCCC 628
AGTCAGGCTAGCTAAGGGCA 629
GCTGGCACTGGCCAAGACAG 630
AGTGCTCCAGGTGATAGCAC 631
TCAGGAGCTGTTCCTTCAGA 632
TCTAGGCTGCTTTTACTGCC 633
TGATGCAGGCCCAGATGCAG 634
ACAACCCAATGGCAGGGCCT 635
ACCCTTTGCCTTTTCAGGAC 636
ACCCTCTGAACCCAGTGGAG 637
GCAAAGGTGATGCAGGCCCA 638
GACTGGTTAGGTTGGACCCA 639
GTCTAGGCTGCTTTTACTGC 640
ACAGTCTGAGTGGAGAGCCA 641
CACAGTCTGAGTGGAGAGCC 642
GACAACCCAATGGCAGGGCC 643
AGGAAGTCAGAGGGAGGGCT 644
TCAGGCTAGCTAAGGGCACT 645
CCTGGAGCCTGGGTTTATTG 646
TCTTACCCTCTGAACCCAGT 647
GCACTTGTGCTGCATGAGGA 648
GGGTTTATTGGAGGGTGCTT 649
TTCAGGAGCTGTTCCTTCAG 650
TACCCTCTGAACCCAGTGGA 651
GGAGAGCCATGATGGCACTC 652
CTGCTTGTCATATCCATGCC 653
CCTGCTTGTCATATCCATGC 654
CAGTCTGAGTGGAGAGCCAT 655
ATCTGGGACTTAGTCAGGCT 656
TAGTCAGGCTAGCTAAGGGC 657
GTGGAGAGCCATGATGGCAC 658
GTCTGAGTGGAGAGCCATGA 659
GAGTGGAGAGCCATGATGGC 660
TGGGTTTATTGGAGGGTGCT 661
CTGGGTTTATTGGAGGGTGC 662
GTGAGCACTTGTGCTGCATG 663
AAGGTGATGCAGGCCCAGAT 664
GCTAGCTAAGGGCACTGAGT 665
GGCACAGTCTGAGTGGAGAG 666
AGGCACAGTCTGAGTGGAGA 667
AGTGGAGAGCCATGATGGCA 668
CCCTGCTTGTCATATCCATG 669
CTGGAGCCTGGGTTTATTGG 670
GGCACTGGCCAAGACAGACT 671
CAGGCACAGTCTGAGTGGAG 672
TTACCCTCTGAACCCAGTGG 673
AGCACTTGTGCTGCATGAGG 674
GATCTGGGACTTAGTCAGGC 675
GAGCCTGGGTTTATTGGAGG 676
GGAGCCTGGGTTTATTGGAG 677
CAGCCAGCTTTAAGGTGTCA 678
CCTGGGTTTATTGGAGGGTG 679
ATGGAAGTCACAGCAGGGCT 680
CTCCAGTGTCTCCAGAACTG 681
GGCTAGCTAAGGGCACTGAG 682
AGGCTAGCTAAGGGCACTGA 683
GGAGAGAAGGGTACCAGGCA 684
TGGAGCCTGGGTTTATTGGA 685
GAGAGCCATGATGGCACTCA 686
CTTACCCTCTGAACCCAGTG 687
GCAAAGCTGGCTGCAGTGAC 688
CAGGCTAGCTAAGGGCACTG 689
AGTCTGAGTGGAGAGCCATG 690
CTGGCACTGGCCAAGACAGA 691
CTGTCTAGGCTGCTTTTACT 692
TGGAGAGCCATGATGGCACT 693
AGCAAAGCTGGCTGCAGTGA 694
GCACTGGCCAAGACAGACTC 695
AACCCTTTGCCTTTTCAGGA 696
CAGCAAAGCTGGCTGCAGTG 697
CAACCCTTTGCCTTTTCAGG 698
TCTGTCTAGGCTGCTTTTAC 699
GAGCACTTGTGCTGCATGAG 700
GGGCAATGGGATATTCCTGC 701
GGTTTATTGGAGGGTGCTTT 702
TTCTGTCTAGGCTGCTTTTA 703
TGAGCACTTGTGCTGCATGA 704
GTGACAACCCTTTGCCTTTT 705
TTCTTACCCTCTGAACCCAG 706
TGGAGAGAAGGGTACCAGGC 707
AGTGTCTCCAGAACTGAGCA 708
CAGTGTCTCCAGAACTGAGC 709
AAAGGTGATGCAGGCCCAGA 710
TGGCACTGGCCAAGACAGAC 711
GGCAATGGGATATTCCTGCT 712
CAAAGGTGATGCAGGCCCAG 713
GACAACCCTTTGCCTTTTCA 714
GTTGCAAAATCCTATCCCCC 715
CAGGAGCTGTTCCTTCAGAA 716
TCCTAAGAAGAGCCCAGGTT 717
TTCCTAAGAAGAGCCCAGGT 718
CCAGTGTCTCCAGAACTGAG 719
CCCAAACCTGGAGTGAGACC 720
GTTTATTGGAGGGTGCTTTC 721
CCTGGAGTGAGACCTTTGAC 722
GAGGGAGAGCCATTTCCTAA 723
TCTGAGTGGAGAGCCATGAT 724
GCAATGGGATATTCCTGCTC 725
TGTCTAGGCTGCTTTTACTG 726
ACAACCCTTTGCCTTTTCAG 727
GACTTTCTGATGATGTGGCC 728
CACTGGCCAAGACAGACTCT 729
TGACAACCCTTTGCCTTTTC 730
CAACTCCAGTGTCTCCAGAA 731
GCCAGCTTTAAGGTGTCAAC 732
CAAAGCTGGCTGCAGTGACA 733
AGCCAGCTTTAAGGTGTCAA 734
GCCATTTCCTAAGAAGAGCC 735
CCTAAGAAGAGCCCAGGTTG 736
TTATTGGAGGGTGCTTTCTT 737
TGAGTGGAGAGCCATGATGG 738
CCAAACCTGGAGTGAGACCT 739
CCATTTCCTAAGAAGAGCCC 740
CTGGAGTGAGACCTTTGACT 741
GCTGCAGTGACAAGGAAGTC 742
AAGCTGGCTGCAGTGACAAG 743
CTGAGTGGAGAGCCATGATG 744
TTTCCTAAGAAGAGCCCAGG 745
GGCAAAGATTTGTGAGGGCT 746
CACTTGTGCTGCATGAGGAA 747
CCTGGAGATACTCAGACACT 748
TGTTGCAAAATCCTATCCCC 749
TGGAGTGAGACCTTTGACTT 750
AGTGAGACCTTTGACTTTCT 751
AACCTGGAGTGAGACCTTTG 752
GCTGCATGAGGAAAGGAGGA 753
GTGAGACCTTTGACTTTCTG 754
CATTTCCTAAGAAGAGCCCA 755
AAAGCTGGCTGCAGTGACAA 756
TGACTTTCTGATGATGTGGC 757
AGCCATTTCCTAAGAAGAGC 758
CAAACCTGGAGTGAGACCTT 759
TGGCAAAGATTTGTGAGGGC 760
TGTGCTGCATGAGGAAAGGA 761
ATTTCCTAAGAAGAGCCCAG 762
CTGCAGTGACAAGGAAGTCA 763
GCAAAGATTTGTGAGGGCTT 764
GCAGTGACAAGGAAGTCAGA 765
GTGCTTTAGAGATTTGCTAC 766
AAACCTGGAGTGAGACCTTT 767
GGAATGGAGAGAAGGGTACC 768
TGAGACCTTTGACTTTCTGA 769
TGGAGATACTCAGACACTGT 770
TTGTGCTGCATGAGGAAAGG 771
TTGTTGCAAAATCCTATCCC 772
ACTTGTGCTGCATGAGGAAA 773
GGAGATACTCAGACACTGTA 774
GGAGACAGACAACCCAATGG 775
CTGCTAGATTCTTTGAAGCA 776
CTTGTGCTGCATGAGGAAAG 777
TGAGGAAAGGAGGATCAGGT 778
TGCAGTGACAAGGAAGTCAG 779
GTGGCAAAAGATACCACACC 780
GCATGAGGAAAGGAGGATCA 781
GAGCCATTTCCTAAGAAGAG 782
AGAGCCATTTCCTAAGAAGA 783
GGAGAAGGGAATGCAGAACC 784
TCTCAGGAAAGCAATTCCAC 785
CAAAGATTTGTGAGGGCTTC 786
CTGCATGAGGAAAGGAGGAT 787
AATGGAGAGAAGGGTACCAG 788
AAATGGAAGTCACAGCAGGG 789
GATACTGAGGAAAGTGGGTT 790
TGCATGAGGAAAGGAGGATC 791
AGATACTGAGGAAAGTGGGT 792
GAGATACTCAGACACTGTAT 793
ATGGCAAAGATTTGTGAGGG 794
ATTCTCAGGAAAGCAATTCC 795
AGGAATGGAGAGAAGGGTAC 796
GATTCTTTGAAGCAAGGGAG 797
AGATTCTTTGAAGCAAGGGA 798
GAAATGGAAGTCACAGCAGG 799
GGAAATGGAAGTCACAGCAG 800
TTTGTTGCAAAATCCTATCC 801
ATGAGGAAAGGAGGATCAGG 802
TGGAAATGGAAGTCACAGCA 803
AGATACTCAGACACTGTATT 804
GCTAGATTCTTTGAAGCAAG 805
TGCTAGATTCTTTGAAGCAA 806
AGGAGAAGGGAATGCAGAAC 807
ATGGAAATGGAAGTCACAGC 808
CATGAGGAAAGGAGGATCAG 809
TAGATTCTTTGAAGCAAGGG 810
TTCTTTGAAGCAAGGGAGAA 811
GATTCTCAGGAAAGCAATTC 812
CTAGATTCTTTGAAGCAAGG 813
GAATGATTCTCAGGAAAGCA 814
TTTTGTTGCAAAATCCTATC 815
TGATTCTCAGGAAAGCAATT 816
AGAATGATTCTCAGGAAAGC 817
ATGATTCTCAGGAAAGCAAT 818
AATGGCAAAGATTTGTGAGG 819
GATGGAAATGGAAGTCACAG 820
AATGATTCTCAGGAAAGCAA 821
AAATGGCAAAGATTTGTGAG 822
CTCAAGCTGACTGCTATCAG 823
TCCTCAAGCTGACTGCTATC 824
CCTCAAGCTGACTGCTATCA 825
AGACACTGTATTGTTATTGG 826
ATGGGATATTCCTGCTCTGT 827
GATAGCACCAACACAAAGTT 828
GCCCCCATCTGGCCCAGGCA 829
AAGAGCCTTCAGCAGCCCCC 830
GCTGTCCTGTGAGGGCAGTG 831
AGTGGGTAGCCCTGGATGGC 832
TGTATGGCCTCTGGGTCAGC 833
GCCTGGTCCCTGAGTAAGCA 834
TGTCTCAGCCCAGGGAGACT 835
GGAGGGTGCTTTCTTACCCT 836
AGGGTGCTTTCTTACCCTCT 837
GGGTGCTTTCTTACCCTCTG 838
GAGGGTGCTTTCTTACCCTC 839
CCTCTGGGTCAGCTTTTTGT 840
AGTAAGCAGTGGGTAGCCCT 841
GGTTTCAGGAGCTGTTCCTT 842
GTAAGCAGTGGGTAGCCCTG 843
GAGTAAGCAGTGGGTAGCCC 844
GGTGCTTTCTTACCCTCTGA 845
TCCCTGAGTAAGCAGTGGGT 846
GTCCCTGAGTAAGCAGTGGG 847
GGTCCCTGAGTAAGCAGTGG 848
GGGACTTAGTCAGGCTAGCT 849
TAAGCAGTGGGTAGCCCTGG 850
GGTGAGCACTTGTGCTGCAT 851
CCTGGTCCCTGAGTAAGCAG 852
CTGGTCCCTGAGTAAGCAGT 853
GGGACTGGTTAGGTTGGACC 854
GGAGGGAGAGCCATTTCCTA 855
CCCTGAGTAAGCAGTGGGTA 856
TGGGACTTAGTCAGGCTAGC 857
GCTCCAGGTGATAGCACCAA 858
GGAAAGAGCCTTCAGCAGCC 859
TGGTCCCTGAGTAAGCAGTG 860
TGAGTAAGCAGTGGGTAGCC 861
TCTGGGACTTAGTCAGGCTA 862
GGACTTAGTCAGGCTAGCTA 863
GGGAAAGAGCCTTCAGCAGC 864
GTGCTTTCTTACCCTCTGAA 865
CTGGGACTTAGTCAGGCTAG 866
CTGAGTAAGCAGTGGGTAGC 867
AGTGACAACCCTTTGCCTTT 868
CCTGAGTAAGCAGTGGGTAG 869
AGAACTAGGAGTCACCTGGC 870
CTCCAGGTGATAGCACCAAC 871
ACTTTCTGATGATGTGGCCA 872
TCCAGGTGATAGCACCAACA 873
TTAGTCAGGCTAGCTAAGGG 874
ATTGGAGGGTGCTTTCTTAC 875
GTGGCCAAGAACTAGGAGTC 876
TGCTTTCTTACCCTCTGAAC 877
AAGTGACAACCCTTTGCCTT 878
CTTAGTCAGGCTAGCTAAGG 879
TATTGGAGGGTGCTTTCTTA 880
TAAGTGACAACCCTTTGCCT 881
CAATGGGATATTCCTGCTCT 882
GACTTAGTCAGGCTAGCTAA 883
TGTGGCCAAGAACTAGGAGT 884
GCTGCTAGATTCTTTGAAGC 885
CTTTCTGATGATGTGGCCAA 886
CCAGCTTTAAGGTGTCAACA 887
ACTTAGTCAGGCTAGCTAAG 888
AATGGGATATTCCTGCTCTG 889
TTCTGATGATGTGGCCAAGA 890
AGCTTTAAGGTGTCAACACC 891
GTGCTGCATGAGGAAAGGAG 892
GATGTGGCCAAGAACTAGGA 893
TTTCTGATGATGTGGCCAAG 894
GAGACCTTTGACTTTCTGAT 895
GACCTTTGACTTTCTGATGA 896
ATGTGGCCAAGAACTAGGAG 897
GACACTGTATTGTTATTGGC 898
AGACCTTTGACTTTCTGATG 899
CAGCTTTAAGGTGTCAACAC 900
ACCTTTGACTTTCTGATGAT 901
TAGCACCAACACAAAGTTGC 902
GGTGATAGCACCAACACAAA 903
TGATAGCACCAACACAAAGT 904
GTGATAGCACCAACACAAAG 905
CTTTTTGTTGCAAAATCCTA 906
ATAGCACCAACACAAAGTTG 907
TCAAGCTGACTGCTATCAGC 908
TCCATGCCCTGGCTCTGGCC 909
CTCAGCCCAGGGAGACTGGT 910
GTCTCAGCCCAGGGAGACTG 911
GGTGTCAACACCTGGCCCTT 912
TCAGCCCAGGGAGACTGGTT 913
TCTCAGCCCAGGGAGACTGG 914
TGTCATATCCATGCCCTGGC 915
CAGCCCAGGGAGACTGGTTT 916
TCCTCCTCAAGCTGACTGCT 917
AAAGAGCCTTCAGCAGCCCC 918
CTGGTTTCAGGAGCTGTTCC 919
AAGTCAGAGGGAGGGCTGGT 920
GAAAGAGCCTTCAGCAGCCC 921
CCTCCTCAAGCTGACTGCTA 922
CTGGGTCAGCTTTTTGTTGC 923
TTGTCATATCCATGCCCTGG 924
TCTGGGTCAGCTTTTTGTTG 925
GCCCTAAGTGACAACCCTTT 926
TGGGATATTCCTGCTCTGTA 927
CTCCTCAAGCTGACTGCTAT 928
GCCAAGAACTAGGAGTCACC 929
CTAAGTGACAACCCTTTGCC 930
CCTAAGTGACAACCCTTTGC 931
GCTTTAAGGTGTCAACACCT 932
GGCCAAGAACTAGGAGTCAC 933
CCCTAAGTGACAACCCTTTG 934
TGGCCAAGAACTAGGAGTCA 935
CCAAGAACTAGGAGTCACCT 936
GCAGGAGAAGGGAATGCAGA 937
AAGAACTAGGAGTCACCTGG 938
TTTAAGGTGTCAACACCTGG 939
TGATGTGGCCAAGAACTAGG 940
TCTGATGATGTGGCCAAGAA 941
CTTTAAGGTGTCAACACCTG 942
GCTTTTTGTTGCAAAATCCT 943
TGATGATGTGGCCAAGAACT 944
CTGATGATGTGGCCAAGAAC 945
CAAGAACTAGGAGTCACCTG 946
GATGATGTGGCCAAGAACTA 947
ATGATGTGGCCAAGAACTAG 948
TTAATGTCCCTGAGCAGTTC 949
CCAGAAGGCCACACAGGGCA 950
TCCTTCCAGCCCAAACTGCA 951
TAATGTCCCTGAGCAGTTCT 952
TAGAGGAGGCTTGTGACTTC 953
TTTAATGTCCCTGAGCAGTT 954
TTAGAGGAGGCTTGTGACTT 955
GTCCCAGGTTGCCCCTCTCC 956
CCTCCTGGGAGCTGGCCTCC 957
CTGCTCCCAGTCTGCCTGCC 958
GTCTTGTCCCAGGTTGCCCC 959
TGTCCCAGGTTGCCCCTCTC 960
GCTCCCAGTCTGCCTGCCAT 961
TGCTCCCAGTCTGCCTGCCA 962
GGTTCCCCTTCCTCCTGGGA 963
CTCCTGGGAGCTGGCCTCCT 964
TCCTCCTGGGAGCTGGCCTC 965
CTGGGCTGGGCAGGAGCCCT 966
GGAGCCCTGAGCTGCCTGGT 967
CCCTCTGGGTGTCTTGTCCC 968
TTCCTGCTCCCAGTCTGCCT 969
TTGTCCCAGGTTGCCCCTCT 970
CTTGTCCCAGGTTGCCCCTC 971
TCTTGTCCCAGGTTGCCCCT 972
GCTGGGCAGGAGCCCTGAGC 973
AGCAGTTTCCCCAGAGCCCC 974
GCCCTCTGTTTTCCTGCTCC 975
GGGCCCTCTGTTTTCCTGCT 976
TTCCTCCTGGGAGCTGGCCT 977
GGTTGCCCCTCTCCTTGCAG 978
AGGTTGCCCCTCTCCTTGCA 979
CAGGTTGCCCCTCTCCTTGC 980
GGCTGGGCCACAGGCTAGCT 981
CTGTGGGTTCTGGTGTCCCC 982
GGCCCTCTGTTTTCCTGCTC 983
TGGGCTGGGCAGGAGCCCTG 984
TTTCCTGCTCCCAGTCTGCC 985
CTGGACCAGCCCACCCCAGT 986
CCCAGAGCCCCTGATCTGCC 987
CCCCAGAGCCCCTGATCTGC 988
CCTGGACCAGCCCACCCCAG 989
CCAGGTTGCCCCTCTCCTTG 990
GCCCCTGATCTGCCTGGACC 991
GTGTCTTGTCCCAGGTTGCC 992
GTTGCCCCTCTCCTTGCAGA 993
TGTCTTGTCCCAGGTTGCCC 994
GCAGCTGGAAGCCCAGCCCA 995
ATCCATGCCCTGGCTCTGGC 996
CCTCTGGGTGTCTTGTCCCA 997
GCCCAGCCCACAGCAGGACA 998
GGCCTTGAGGGTTCCCCACA 999
CCAGCAGTTTCCCCAGAGCC 1000
GAGCCCTGAGCTGCCTGGTG 1001
GTGTTCTCTCTCCCAGTTCC 1002
CCCTGAGCAGTTCTTGGCCC 1003
ACCCTCTGGGTGTCTTGTCC 1004
TACCTGGACCAGCCCACCCC 1005
GGTGTCTTGTCCCAGGTTGC 1006
AGTTTCCCCAGAGCCCCTGA 1007
GGCACCACCCCATCCACAGC 1008
AGCCCAGCCCACAGCAGGAC 1009
TCCTCCAGCTCTCAGCTTCT 1010
AGGAGCCCTGAGCTGCCTGG 1011
GCCTCTCTTCATGGGCCTGG 1012
TGGCTGGGCCACAGGCTAGC 1013
CTGGGTGTCTTGTCCCAGGT 1014
GTTTCCCCAGAGCCCCTGAT 1015
AGGCTGTGTTCTCTCTCCCA 1016
ACCTTCTGGTGCCTTGGGCT 1017
GCTACCTGGACCAGCCCACC 1018
TGCAGCTGGAAGCCCAGCCC 1019
TTCCCCAGAGCCCCTGATCT 1020
GCTATGGCCTACCCACTCCC 1021
AGCCCACTGTGGGTTCTGGT 1022
CCTTCTGGTGCCTTGGGCTT 1023
GCCTCTGGGTCTTTATGCCC 1024
CTCTCTCCCAGTTCCCCTAT 1025
CTCCCAGTCTGCCTGCCATA 1026
TGGACCAGCCCACCCCAGTA 1027
ATGGCCTACCCACTCCCCTG 1028
CCCTGGCCCTACAGACCTGT 1029
TCCCCAGAGCCCCTGATCTG 1030
GCCCACTGTGGGTTCTGGTG 1031
GAGCCCCTGATCTGCCTGGA 1032
CTACCTGGACCAGCCCACCC 1033
GCTAGTTGTGGCTGGGCCAC 1034
ACTGTGGGTTCTGGTGTCCC 1035
CAGCCCCAACCAGGTTCCCA 1036
TCCAGCAGTTTCCCCAGAGC 1037
CCTGAGCAGTTCTTGGCCCT 1038
GGCTATGGCCTACCCACTCC 1039
TATGGCCTACCCACTCCCCT 1040
CTATGGCCTACCCACTCCCC 1041
TCCACAGCTGACCCAGCCTC 1042
GTCCCTGAGCAGTTCTTGGC 1043
AGCTAGTTGTGGCTGGGCCA 1044
CAGCTAGTTGTGGCTGGGCC 1045
TCCCTGAGCAGTTCTTGGCC 1046
CCTCTGGGTCTTTATGCCCC 1047
CAGGAGCCCTGAGCTGCCTG 1048
TTTTCCTGCTCCCAGTCTGC 1049
ACAGCCCCAACCAGGTTCCC 1050
GAGGGCTGGCATCTCTCCTT 1051
CCCTGAGCTGCCTGGTGGAT 1052
CTGCAGCTGGAAGCCCAGCC 1053
GGGTGTCTTGTCCCAGGTTG 1054
TGGGTGTCTTGTCCCAGGTT 1055
AGCCCCTGATCTGCCTGGAC 1056
CCCCATCCACAGCTGACCCA 1057
GGGTCTTTATGCCCCAGTCT 1058
TTTCCCCAGAGCCCCTGATC 1059
GCCAGGCCTAGGTGCTTGAC 1060
CCCACTGTGGGTTCTGGTGT 1061
TCCCAGTCTGCCTGCCATAC 1062
CCCCTGATCTGCCTGGACCA 1063
TCTGGGTGTCTTGTCCCAGG 1064
TCCTGCTCTGTATGGCCTCT 1065
GCCTTGAGGGTTCCCCACAT 1066
GTCAGTTCTCCCTTTCTGCT 1067
GGGCTGGTTTGCCTCAACCC 1068
AGAGCCCCTGATCTGCCTGG 1069
GAGTTCCAGCAGTTTCCCCA 1070
GGTCTGCAGCTGGAAGCCCA 1071
TCTCTCCCAGTTCCCCTATT 1072
AGCCAGGCCTAGGTGCTTGA 1073
GTACCTGGTTAGTGCCAGCC 1074
AGGCCCACTGCAGGACAGGT 1075
GACAGGCCTTGAGGGTTCCC 1076
GATCTGGCTGACTCAGCCCC 1077
GGTTAGTGCCAGCCTTGGGA 1078
GCCTAGGTGCTTGACCTGGT 1079
GTTTTCCTGCTCCCAGTCTG 1080
TGTTTTCCTGCTCCCAGTCT 1081
CTGTTTTCCTGCTCCCAGTC 1082
TCTGTTTTCCTGCTCCCAGT 1083
AGCAGTTCTTGGCCCTTGGG 1084
CACCCTGGCCCTACAGACCT 1085
ACCCACACAGGCCCACTGCA 1086
GAGCTACCTGGACCAGCCCA 1087
ATTGTCCTCCAGCTCTCAGC 1088
GGCCCTACAGACCTGTGTCT 1089
GCCACAGGCTAGCTTGACCC 1090
GGCTGGTTTGCCTCAACCCT 1091
CTCTGGGTGTCTTGTCCCAG 1092
ACAGCTTCTCCAGCCTCTGG 1093
TCCAGAGCCATGTCCCTGGA 1094
ATGCCTCTCTTCATGGGCCT 1095
TCCTTGGCTATGGCCTACCC 1096
GGCCCACTGCAGGACAGGTG 1097
CCAGGCCTAGGTGCTTGACC 1098
CTGGTGCCTTGGGCTTTGGG 1099
ACCTGGTTAGTGCCAGCCTT 1100
TGCCTCTCTTCATGGGCCTG 1101
AAGCTGCTGGGCTGGGCAGG 1102
GCCACTTCTGAGTCCTCTGT 1103
GGACCAGCCCACCCCAGTAA 1104
GCTCTCTTTTCTGCTGTGGC 1105
TCCCCTGGCTGAAGAGTGCC 1106
AGTTGTGGCTGGGCCACAGG 1107
TCCTCTTCTCCTCCCAACCA 1108
AAGCCCAGCCCACAGCAGGA 1109
GAAGCCCAGCCCACAGCAGG 1110
TGCCCCTCTCCTTGCAGATG 1111
AGTTCCAGCAGTTTCCCCAG 1112
GCACAGCCCCAACCAGGTTC 1113
GACCCAGCCTCTGTCTAGGA 1114
GGTACCTGGTTAGTGCCAGC 1115
GGATCTGGCTGACTCAGCCC 1116
CTCCAGCCTCTGGGTCTTTA 1117
GGCCTTGGCTTAGAGGAGGC 1118
AGCTACCTGGACCAGCCCAC 1119
AGAGCTACCTGGACCAGCCC 1120
TCAGCTAGTTGTGGCTGGGC 1121
GGGTTCTGGTGTCCCCAGAA 1122
GGCCTAGGTGCTTGACCTGG 1123
CCCAGCCTCTGTCTAGGATC 1124
CCTTGGCTATGGCCTACCCA 1125
GCTGGTTTGCCTCAACCCTC 1126
CTGCACAGCCCCAACCAGGT 1127
GGCCACAGGCTAGCTTGACC 1128
CTGCAGCCCAGCCAAGCAGA 1129
CAGGCCAGAGGAGAGGTCCT 1130
TTCCTGCTCTGTATGGCCTC 1131
AGGCACCACCCCATCCACAG 1132
TCTGGTGCCTTGGGCTTTGG 1133
CCCCTGGCTGAAGAGTGCCA 1134
ACCCTGGCCCTACAGACCTG 1135
CCACACAGGCCCACTGCAGG 1136
CTTCTGGTGCCTTGGGCTTT 1137
TACCTGGTTAGTGCCAGCCT 1138
CAGAGCCCACTGTGGGTTCT 1139
GAGCAGTTCTTGGCCCTTGG 1140
AGTCAGTTCTCCCTTTCTGC 1141
CACTGTGGGTTCTGGTGTCC 1142
CTGGGTCTTTATGCCCCAGT 1143
GGCCAGAGGAGAGGTCCTGA 1144
TCTCTTTTCTGCTGTGGCCT 1145
CTCTCTTTTCTGCTGTGGCC 1146
AGCCTCTGGGTCTTTATGCC 1147
TGTGTTCTCTCTCCCAGTTC 1148
GGCCACTTCTGAGTCCTCTG 1149
GTCATATCCATGCCCTGGCT 1150
GTTTCCTCTTCTCCTCCCAA 1151
CACAGCCCCAACCAGGTTCC 1152
GGTGCTCTCTTTTCTGCTGT 1153
TGGTTAGTGCCAGCCTTGGG 1154
GCCTAATCCTCCAGGAGCCA 1155
TCCCAGCACTTTCTCTGTGC 1156
CTCTGGGTCTTTATGCCCCA 1157
ACCAAGGCACCACCCCATCC 1158
TGGGTCTTTATGCCCCAGTC 1159
CCTGCTCTGTATGGCCTCTG 1160
TATCCATGCCCTGGCTCTGG 1161
GGAGTCAGTTCTCCCTTTCT 1162
TACCCTCTGGGTGTCTTGTC 1163
GTATGGGTGGCAGTCACCTC 1164
GAAGCTGCTGGGCTGGGCAG 1165
AGAAGCTGCTGGGCTGGGCA 1166
GTTCTCCCTTTCTGCTATCC 1167
AAGGCTGTGTTCTCTCTCCC 1168
GTCCCTGGATATTGTCCTCC 1169
GCCCCAACCAGGTTCCCAAC 1170
GTCAGCTAGTTGTGGCTGGG 1171
TCTTTTCTGCTGTGGCCTGT 1172
GTCTCAGGAGAAGCCAGGCC 1173
GAGCTGCCTGGTGGATTGGT 1174
ACCCCACAGGCCAGAGGAGA 1175
TGCTCTGTATGGCCTCTGGG 1176
GTCACTTCTCCAGACAGGCC 1177
CCTCTTCTCCTCCCAACCAG 1178
GTCCTAGTATGGGTGGCAGT 1179
CAGGCCTAGGTGCTTGACCT 1180
CCAGAGCCATGTCCCTGGAT 1181
CTGAGCAGTTCTTGGCCCTT 1182
CCTGGCCCTACAGACCTGTG 1183
GGCTGCCTAATCCTCCAGGA 1184
AGCCCCAACCAGGTTCCCAA 1185
CTCCCCTGGCTGAAGAGTGC 1186
ACCCAGCCTCTGTCTAGGAT 1187
GGGCCACAGGCTAGCTTGAC 1188
GTGTTGCCTTTGCTGTGGTT 1189
GAAGCCAGGCCTAGGTGCTT 1190
CTGGCCCTACAGACCTGTGT 1191
CTAGTTGTGGCTGGGCCACA 1192
CCCCACAGGCCAGAGGAGAG 1193
CAGGCCCACTGCAGGACAGG 1194
GTGGTACCTGGTTAGTGCCA 1195
AGAAGCCAGGCCTAGGTGCT 1196
GCCAGCCTTGGGAAGGAGGG 1197
AAGTTTCCTCTTCTCCTCCC 1198
TGACCCAGCCTCTGTCTAGG 1199
GTCTTTATGCCCCAGTCTGG 1200
GGTCTTTATGCCCCAGTCTG 1201
TGGCCCTACAGACCTGTGTC 1202
GGGCAGTGCTCTCTTTGGAC 1203
GGTGCCATACAGAGCCCACT 1204
TCCAGACAGGCCTTGAGGGT 1205
AACCTTCTGGTGCCTTGGGC 1206
CCTGAGCTGCCTGGTGGATT 1207
AGGCCAGAGGAGAGGTCCTG 1208
TGGCTATGGCCTACCCACTC 1209
TCTGGTGCCATACAGAGCCC 1210
TGCACAGCCCCAACCAGGTT 1211
TCTGGCTGACTCAGCCCCAA 1212
TCACTCTACCCAGCCACTCT 1213
ACAGGCCAGAGGAGAGGTCC 1214
CTGCTCTGTATGGCCTCTGG 1215
CCAGCCTCTGTCTAGGATCT 1216
GGACCTCAGGAGGGAGTGGG 1217
AGAGCCCACTGTGGGTTCTG 1218
AGGGCAGTGCTCTCTTTGGA 1219
TGCCTAATCCTCCAGGAGCC 1220
ACAGAGCCCACTGTGGGTTC 1221
AGGGCTGGTTTGCCTCAACC 1222
CCACTGCAGGACAGGTGGCA 1223
GAGAAGCCAGGCCTAGGTGC 1224
TACCCACTCCCCTGGCTGAA 1225
TTTTCCAGAGCCATGTCCCT 1226
TTCCAGCAGTTTCCCCAGAG 1227
TCCAGCCTCTGGGTCTTTAT 1228
GACAGGAGTCAGTTCTCCCT 1229
TGGGCCACAGGCTAGCTTGA 1230
ATGGGTGGCAGTCACCTCTG 1231
CATATCCATGCCCTGGCTCT 1232
GGAGGGCTGGTTTGCCTCAA 1233
GCCCTACAGACCTGTGTCTG 1234
GTTGCCTTTGCTGTGGTTGG 1235
ATTCCTGCTCTGTATGGCCT 1236
CCCACAGGCCAGAGGAGAGG 1237
AGACAGGCCTTGAGGGTTCC 1238
CTGGTGCCATACAGAGCCCA 1239
GGGCAGAGGATCATGCCACC 1240
TCTGGGTCTTTATGCCCCAG 1241
TTACCCTCTGGGTGTCTTGT 1242
GTCTAAGGGCAGTGCTCTCT 1243
TCATATCCATGCCCTGGCTC 1244
AGGCCTAGGTGCTTGACCTG 1245
AGTATGGGTGGCAGTCACCT 1246
TCTGAGTCCTCTGTCTCAGG 1247
AGACCTGTGTCTGAGCAGGC 1248
CCTCAGGAGGGAGTGGGACT 1249
TATGGGTGGCAGTCACCTCT 1250
GCAGTCATCAGCCATTCCTT 1251
CACAGGCCCACTGCAGGACA 1252
AGCAGTCATCAGCCATTCCT 1253
AACCCACACAGGCCCACTGC 1254
CTCTTTTCTGCTGTGGCCTG 1255
GCAGAACACCCTGGCCCTAC 1256
AGGAGTCAGTTCTCCCTTTC 1257
TCACTTCTCCAGACAGGCCT 1258
CTTCAGGGACCAGAGGCAGC 1259
TTCTGGTGCCTTGGGCTTTG 1260
GGTTCTGGTGTCCCCAGAAT 1261
TGTGGTACCTGGTTAGTGCC 1262
GACCAAGGCACCACCCCATC 1263
TGGCTGCCTAATCCTCCAGG 1264
TCTGGTGTCCCCAGAATCCA 1265
TGTCAACACCTGGCCCTTGC 1266
GCTGCCTGGTGGATTGGTAC 1267
GAGACCAAGGCACCACCCCA 1268
CAGGTGCTCTCTTTTCTGCT 1269
CTGGCTGACTCAGCCCCAAC 1270
GCAAGGCTGTGTTCTCTCTC 1271
AAGCCAGGCCTAGGTGCTTG 1272
ACTGCACAGCCCCAACCAGG 1273
CCAGACAGGCCTTGAGGGTT 1274
AGCAGAACACCCTGGCCCTA 1275
TTGGCTATGGCCTACCCACT 1276
CTTGGCTATGGCCTACCCAC 1277
GGCAGAGGATCATGCCACCT 1278
ATCCTTGGCTATGGCCTACC 1279
GCCAGAGGAGAGGTCCTGAG 1280
TGTCCCTGAGCAGTTCTTGG 1281
TAGTTGTGGCTGGGCCACAG 1282
TCCTAGTATGGGTGGCAGTC 1283
ACACAGGCCCACTGCAGGAC 1284
AGCTGCCTGGTGGATTGGTA 1285
CTCCAGACAGGCCTTGAGGG 1286
CTTTTCTGCTGTGGCCTGTG 1287
GGGTGGCAGTCACCTCTGAA 1288
TTGCCTTTGCTGTGGTTGGG 1289
ACAGGAGTCAGTTCTCCCTT 1290
GACCTCAGGAGGGAGTGGGA 1291
CCTTGAGGGTTCCCCACATG 1292
GGCCAGGAAGCTTTGTCAGC 1293
GCCTGTGTGAATAGCCTGGC 1294
GCTGGACTCTGATTCCCTCA 1295
GTGCTGGGTTCTGTCAGATC 1296
TCAGTTCTCCCTTTCTGCTA 1297
CAGCCTCTGGGTCTTTATGC 1298
CTCTTCTCCTCCCAACCAGA 1299
AGGATCTGGCTGACTCAGCC 1300
AGGAGAAGCCAGGCCTAGGT 1301
GTGCCAGCCTTGGGAAGGAG 1302
AGTGCCAGCCTTGGGAAGGA 1303
ACAGGCCCACTGCAGGACAG 1304
CTCTGGTGCCATACAGAGCC 1305
TCAGGGACCAGAGGCAGCAC 1306
CAGGAGTCAGTTCTCCCTTT 1307
TCCCTGGATATTGTCCTCCA 1308
ACTCTACCCAGCCACTCTGA 1309
TGAGCAGTTCTTGGCCCTTG 1310
TTCTGGTGTCCCCAGAATCC 1311
GGGCTGGATGCTGGACTCTG 1312
GCAACTGGAGGTCTGCAGCT 1313
CTGCCTAATCCTCCAGGAGC 1314
GCTGCCTAATCCTCCAGGAG 1315
CTGCCTGGTGGATTGGTACC 1316
TTTCCTCTTCTCCTCCCAAC 1317
TTCAGGGACCAGAGGCAGCA 1318
TCTTTATGCCCCAGTCTGGA 1319
CACTCTACCCAGCCACTCTG 1320
GTTCTGGTGTCCCCAGAATC 1321
GTGTCAACACCTGGCCCTTG 1322
TGGTGCCATACAGAGCCCAC 1323
CAAGGCTGTGTTCTCTCTCC 1324
GTGTCTGAGCAGGCTTTGGA 1325
CCTAGTATGGGTGGCAGTCA 1326
GGCTAGATCAGCAATGCCCC 1327
CACTCCCCTGGCTGAAGAGT 1328
GGAGAAGCCAGGCCTAGGTG 1329
CCTAGGTGCTTGACCTGGTG 1330
GCCAGGAAGCTTTGTCAGCT 1331
GTGCTCTCTTTTCTGCTGTG 1332
CCTGATCTGCCTGGACCAGA 1333
ACTGTGGGTTCTCCTGGTAT 1334
CTCCTTCCAGCCCAAACTGC 1335
CCCCAACCAGGTTCCCAACA 1336
CCTGTGTGAATAGCCTGGCC 1337
ACCTCAGGAGGGAGTGGGAC 1338
GAGTCAGTTCTCCCTTTCTG 1339
AGACCAAGGCACCACCCCAT 1340
TCTCCAGACAGGCCTTGAGG 1341
ATTTTCCAGAGCCATGTCCC 1342
CCAGCCTCTGGGTCTTTATG 1343
CACTTCTCCAGACAGGCCTT 1344
GTCTGAGCAGGCTTTGGAGG 1345
CCAGCCCAAACTGCACAGCC 1346
GTGGCCTGTGTGAATAGCCT 1347
GGTCTCTCACAGGATGCTGG 1348
TGTCAGCTAGTTGTGGCTGG 1349
TGCCAGCCTTGGGAAGGAGG 1350
GGTGCTTGACCTGGTGATCT 1351
CCTGGTGATCTGAGCTGTGT 1352
TGGCAAGGCTGTGTTCTCTC 1353
AGGTGCTCTCTTTTCTGCTG 1354
GACCAGCCCACCCCAGTAAA 1355
GAGGGCTGGTTTGCCTCAAC 1356
GTGTAGCAGTCATCAGCCAT 1357
GCCATACAGAGCCCACTGTG 1358
TGCCATACAGAGCCCACTGT 1359
GTGCCATACAGAGCCCACTG 1360
GGAATCCTTACCCTCTGGGT 1361
GATGGCTGCCTAATCCTCCA 1362
TACAGAGCCCACTGTGGGTT 1363
ACAGGTGCTCTCTTTTCTGC 1364
TTTCCCAGCACTTTCTCTGT 1365
CCAGCCTTGGGAAGGAGGGA 1366
GTTAGTGCCAGCCTTGGGAA 1367
CACAGGCCAGAGGAGAGGTC 1368
CTGGTGTCCCCAGAATCCAT 1369
GGAGGCTTGTGACTTCAGCT 1370
GGCTTGGTGATCTCTGGAGG 1371
GGGCTTGGTGATCTCTGGAG 1372
CAGCCCACCCCAGTAAATCC 1373
CCAGCCCACCCCAGTAAATC 1374
TGCTGGACTCTGATTCCCTC 1375
CCTGTGTCACTTCTCCAGAC 1376
ATCCTCCAGGAGCCATTTTC 1377
AAGCAGAACACCCTGGCCCT 1378
AACCCCACAGGCCAGAGGAG 1379
TGGTACCTGGTTAGTGCCAG 1380
TATTGTCCTCCAGCTCTCAG 1381
ATACAGAGCCCACTGTGGGT 1382
AACAGCTTCTCCAGCCTCTG 1383
TGCAGGACAGGTGGCAGAGG 1384
TGCTCTCTTTTCTGCTGTGG 1385
TGTCTAAGGGCAGTGCTCTC 1386
AAGGCCACTTCTGAGTCCTC 1387
TGAGCTGCCTGGTGGATTGG 1388
GGCTGGATGCTGGACTCTGA 1389
GGAGAGGTCCTGAGAGAGGT 1390
CTGGTCTCTCACAGGATGCT 1391
GCCAAGCAGAACACCCTGGC 1392
GATATTGTCCTCCAGCTCTC 1393
TATTCCTGCTCTGTATGGCC 1394
TGTCCCTGGATATTGTCCTC 1395
CTCAGGAGAAGCCAGGCCTA 1396
CCTAATCCTCCAGGAGCCAT 1397
ACCAGAAGGCCACACAGGGC 1398
CAGACAGGCCTTGAGGGTTC 1399
GGCCTGTGTGAATAGCCTGG 1400
GCAGATGGCTGCCTAATCCT 1401
AATCCTTACCCTCTGGGTGT 1402
ACTCCCCTGGCTGAAGAGTG 1403
TTGTCCTAGTATGGGTGGCA 1404
ACTGGCCTTGGCTTAGAGGA 1405
TGTCTCAGGAGAAGCCAGGC 1406
GGTTCAGGAGAGCTACCTGG 1407
TGCTTGGCAAGGCTGTGTTC 1408
ATATTGTCCTCCAGCTCTCA 1409
TGTCCTAGTATGGGTGGCAG 1410
GGGAGGATCTGGCTGACTCA 1411
AGATGGCTGCCTAATCCTCC 1412
CAGTTCTCCCTTTCTGCTAT 1413
GGCTTGTGACTTCAGCTGTT 1414
TCTGGTCTCTCACAGGATGC 1415
TGTCACTTCTCCAGACAGGC 1416
GCTAGATCAGCAATGCCCCA 1417
CTGTGGGTTCTCCTGGTATA 1418
TAGTATGGGTGGCAGTCACC 1419
GGTGGCAGTCACCTCTGAAC 1420
TGTTGCCTTTGCTGTGGTTG 1421
GCAGAGGATCATGCCACCTT 1422
GGAGGTTCAGGAGAGCTACC 1423
AGGCTTGTGACTTCAGCTGT 1424
TAGTGCCAGCCTTGGGAAGG 1425
GATTGGGTAATGCAGGGCCC 1426
CACTGGCCTTGGCTTAGAGG 1427
CCCTACAGACCTGTGTCTGA 1428
AGCAACTGGAGGTCTGCAGC 1429
GATCCTTGGCTATGGCCTAC 1430
TAGCAGTCATCAGCCATTCC 1431
CAGAGCCATGTCCCTGGATA 1432
ATGGCTGCCTAATCCTCCAG 1433
TGTGCTGGGTTCTGTCAGAT 1434
ATGTGCTGGGTTCTGTCAGA 1435
CTGGCCTTGGCTTAGAGGAG 1436
TGTGTCTGAGCAGGCTTTGG 1437
GTGAATAGCCTGGCCATGCT 1438
ACTTCTCCAGACAGGCCTTG 1439
CTTGAGGGTTCCCCACATGA 1440
ATCCTCCTCAAGCTGACTGC 1441
CAAGCAGAACACCCTGGCCC 1442
CCAAGCAGAACACCCTGGCC 1443
ACCAGCCCACCCCAGTAAAT 1444
AGAAGGCCACACAGGGCAGT 1445
GTCTCTCACAGGATGCTGGA 1446
TAACCCCACAGGCCAGAGGA 1447
GTAGCAGTCATCAGCCATTC 1448
GAGAGACCAAGGCACCACCC 1449
GACCTGGTGATCTGAGCTGT 1450
CAGGAGAAGCCAGGCCTAGG 1451
TTGGCAAGGCTGTGTTCTCT 1452
ATCTGAGCTGTGTTTGTCCT 1453
GAGGATCTGGCTGACTCAGC 1454
CACTTCAGGGACCAGAGGCA 1455
GTGTCCCCAGAATCCATGTG 1456
TCTAAGGGCAGTGCTCTCTT 1457
ATGGCAGCTTCATTCCTGGA 1458
CTTTCTCTGTGCCCAGAGAT 1459
GGGAGACTGGTTTCAGGAGC 1460
TTTGTCCTAGTATGGGTGGC 1461
TGCTGGGTTCTGTCAGATCA 1462
CCCTTTCTGCTATCCATCAC 1463
GCTTGGTGATCTCTGGAGGA 1464
TCAGGAGAGCTACCTGGACC 1465
CTGCTGTGGCCTGTGTGAAT 1466
TCACAGGTGCTCTCTTTTCT 1467
CAGACCTGTGTCTGAGCAGG 1468
TCCAGCCCAAACTGCACAGC 1469
GAGGTTCAGGAGAGCTACCT 1470
AGGTGCTTGACCTGGTGATC 1471
CCATACAGAGCCCACTGTGG 1472
GTGTTTGTCCTAGTATGGGT 1473
AAGGGCAGTGCTCTCTTTGG 1474
CATTGCTGCTTGGCAAGGCT 1475
TTTGTCAGCTAGTTGTGGCT 1476
CTTTGTCAGCTAGTTGTGGC 1477
GCTTTGTCAGCTAGTTGTGG 1478
GCCTCTGTCTAGGATCTAGA 1479
TGGATATTGTCCTCCAGCTC 1480
CCCTGGCTGAAGAGTGCCAA 1481
TGGGCAGAGGATCATGCCAC 1482
GTGTCACTTCTCCAGACAGG 1483
TCAACTCACTCTACCCAGCC 1484
AGGAGCCATTTTCCAAGGGC 1485
GCTTGTGACTTCAGCTGTTC 1486
TTGTCTAAGGGCAGTGCTCT 1487
CTTGTCTAAGGGCAGTGCTC 1488
TCTTGTCTAAGGGCAGTGCT 1489
CTCTTGTCTAAGGGCAGTGC 1490
CTAGGTGCTTGACCTGGTGA 1491
TGAGCTGTGTTTGTCCTAGT 1492
ATGCTGGACTCTGATTCCCT 1493
AGGAGGCTTGTGACTTCAGC 1494
GGCTTAGAGGAGGCTTGTGA 1495
ACACTTCAGGGACCAGAGGC 1496
TGTGGCCTGTGTGAATAGCC 1497
TCTGAGCAGGCTTTGGAGGA 1498
TTCTCCAGACAGGCCTTGAG 1499
CAGCCTCTGTCTAGGATCTA 1500
GCCCACAATGGGCAGAGGAT 1501
GTTCAGGAGAGCTACCTGGA 1502
GAGCCATGTCCCTGGATATT 1503
GATCTGAGCTGTGTTTGTCC 1504
CCAGCCAAGCAGAACACCCT 1505
CAGGAGAGCTACCTGGACCA 1506
CTGTGTGAATAGCCTGGCCA 1507
GGATTTGCAGTCAGCAGAGC 1508
CACACTGGCCTTGGCTTAGA 1509
GTTGGGATTTGCAGTCAGCA 1510
AGAGCCATGTCCCTGGATAT 1511
AACTGTGGGTTCTCCTGGTA 1512
TGCCCACAATGGGCAGAGGA 1513
ACTCTGGTGCCATACAGAGC 1514
GCTGACTGCTATCAGCAGGA 1515
CTCAGGAGGGAGTGGGACTG 1516
GTGTGGCTGGACTTTTGACC 1517
TCAGGAGAAGCCAGGCCTAG 1518
ACTTCAGGGACCAGAGGCAG 1519
TTGTCAGCTAGTTGTGGCTG 1520
CCCCAGAATCCATGTGTCTT 1521
CCCAACCAGGTTCCCAACAC 1522
TGGGTCAGCTTTTTGTTGCA 1523
ATGTCCCTGGATATTGTCCT 1524
ATGTGGTACCTGGTTAGTGC 1525
GTGGCAGTCACCTCTGAACA 1526
GAGCTGTGTTTGTCCTAGTA 1527
TCTTTTTCCATCTGTCCTGG 1528
TCATCCTCCTCAAGCTGACT 1529
GTTTGTCCTAGTATGGGTGG 1530
ACTGGTTTCAGGAGCTGTTC 1531
GATGCTGGACTCTGATTCCC 1532
CTTGTGACTTCAGCTGTTCC 1533
CATACAGAGCCCACTGTGGG 1534
GAATCCTTACCCTCTGGGTG 1535
CTTCTGTTGGGTTGTTGCAC 1536
ACTTCTGTTGGGTTGTTGCA 1537
CTAGTATGGGTGGCAGTCAC 1538
GGTGGAGGAAGGATCAGGCT 1539
TGCAGATGGCTGCCTAATCC 1540
CCCAAACTGCACAGCCCCAA 1541
TGTCTGAGCAGGCTTTGGAG 1542
GTGCTTGACCTGGTGATCTG 1543
TGGTCTCTCACAGGATGCTG 1544
GAGGATCATGCCACCTTGGA 1545
CTAAGGGCAGTGCTCTCTTT 1546
TCAGGAGGGAGTGGGACTGA 1547
ACACACTGGCCTTGGCTTAG 1548
ACCTGGTGATCTGAGCTGTG 1549
AGGAGAGCTACCTGGACCAG 1550
AGCCTCTGTCTAGGATCTAG 1551
TCATCCCCTGGAGATACTCA 1552
ACACTGGCCTTGGCTTAGAG 1553
TTGGCTTAGAGGAGGCTTGT 1554
CTGTGTCACTTCTCCAGACA 1555
GAATAGCCTGGCCATGCTGA 1556
CTGGACTCTGATTCCCTCAG 1557
ACATTGCTGCTTGGCAAGGC 1558
GGGTTCTCCTGGTATATCTA 1559
TTGCCCACAATGGGCAGAGG 1560
GGCTAACATTGCTGCTTGGC 1561
TGTGAATAGCCTGGCCATGC 1562
GAGGCTTGTGACTTCAGCTG 1563
GTGGCTGGACTTTTGACCTT 1564
TTAGTGCCAGCCTTGGGAAG 1565
AACTGCACAGCCCCAACCAG 1566
GAGGTCCTGAGAGAGGTGAC 1567
AGGTTCAGGAGAGCTACCTG 1568
TCTTCTCCTCCCAACCAGAA 1569
GCTGGATGCTGGACTCTGAT 1570
GGAGGATCTGGCTGACTCAG 1571
GGACTCTGATTCCCTCAGAG 1572
TGTAGCAGTCATCAGCCATT 1573
GCCCACAGCAGGACAAGCAA 1574
TTTGCAGTCAGCAGAGCACA 1575
GAGATACTTCCCACTTCCTC 1576
GACAGAGACTCTGGTGCCAT 1577
CAGATGGCTGCCTAATCCTC 1578
AGCTGACTGCTATCAGCAGG 1579
ACTTCCCACTTCCTCATACA 1580
TGGCCTGTGTGAATAGCCTG 1581
CTTTATGCCCCAGTCTGGAA 1582
CAGTCATCAGCCATTCCTTA 1583
AGGTCCTGAGAGAGGTGACA 1584
TGACAGAGACTCTGGTGCCA 1585
CATAACCCACACAGGCCCAC 1586
TGGAATCCTTACCCTCTGGG 1587
AGATACTTCCCACTTCCTCA 1588
AAAGTTTCCTCTTCTCCTCC 1589
TTGTGACTTCAGCTGTTCCA 1590
CTGGTGATCTGAGCTGTGTT 1591
TCCCCTGGAGATACTCAGAC 1592
GGCAGAGGAGCTATTTGGGA 1593
AGAGGTCCTGAGAGAGGTGA 1594
GAGAGGTCCTGAGAGAGGTG 1595
CCCCAGTAAATCCTGTGTCA 1596
CACAGGTGCTCTCTTTTCTG 1597
TGGCTTAGAGGAGGCTTGTG 1598
GAACACACTGGCCTTGGCTT 1599
TTCTGTTGGGTTGTTGCACA 1600
TGGACTCTGATTCCCTCAGA 1601
GGATGCTGGACTCTGATTCC 1602
GATTTGCAGTCAGCAGAGCA 1603
CTGTGGCCTGTGTGAATAGC 1604
ACAGACCTGTGTCTGAGCAG 1605
AATAGCCTGGCCATGCTGAC 1606
GATACTTCCCACTTCCTCAT 1607
CTAATCCTCCAGGAGCCATT 1608
CTACAGACCTGTGTCTGAGC 1609
GAGGAGGTTCAGGAGAGCTA 1610
TTGGGACAGGAGTCAGTTCT 1611
CATCTTTTTCCATCTGTCCT 1612
GGGCAGTGGACAACAGTGGA 1613
AGGAGAGGTCCTGAGAGAGG 1614
AGAGGATCATGCCACCTTGG 1615
TTTATGTGCTGGGTTCTGTC 1616
GGCAGTCACCTCTGAACACA 1617
CCAGGAGCCATTTTCCAAGG 1618
CCCACTTCCTCATACATTCT 1619
CTTCCCACTTCCTCATACAT 1620
AAACCTTCTGGTGCCTTGGG 1621
CCCCTGGAGATACTCAGACA 1622
TAGGTGCTTGACCTGGTGAT 1623
GCCCCAGTCTGGAAACATTC 1624
AGCTGTGTTTGTCCTAGTAT 1625
CCATGCTCATAATGGAGCCC 1626
CCCATGCTCATAATGGAGCC 1627
TCTGTTGGGTTGTTGCACAT 1628
TATTTTCCAGAGCCATGTCC 1629
AAACTGTGGGTTCTCCTGGT 1630
GTGTGAATAGCCTGGCCATG 1631
TGTGTGAATAGCCTGGCCAT 1632
GGATCATGCCACCTTGGATT 1633
ACCCCAGTAAATCCTGTGTC 1634
TGAACACACTGGCCTTGGCT 1635
ATCCCCTGGAGATACTCAGA 1636
ATCATCCCCTGGAGATACTC 1637
GCTTAGAGGAGGCTTGTGAC 1638
TGCTGTGGCCTGTGTGAATA 1639
CACCTCTGAACACACTGGCC 1640
CTGGGTTCTGTCAGATCACA 1641
AGGATCATGCCACCTTGGAT 1642
GGGTTCCCCACATGAAATCC 1643
AAGAGTGTTGCCTTTGCTGT 1644
TCTGTCTCAGGAGAAGCCAG 1645
AGCCAAGCAGAACACCCTGG 1646
CATCCTCCTCAAGCTGACTG 1647
CATCCCCTGGAGATACTCAG 1648
TCCCACTTCCTCATACATTC 1649
GTGGCAGAGGAGCTATTTGG 1650
CCAAGCAACTGGAGGTCTGC 1651
CCCAGAATCCATGTGTCTTC 1652
AGCTTTGTCAGCTAGTTGTG 1653
GCTCATAATGGAGCCCTTTC 1654
CCACACAGGGCAGTGGACAA 1655
CCTACAGACCTGTGTCTGAG 1656
AATCCTCCAGGAGCCATTTT 1657
ATTCCTGGAATCCTTACCCT 1658
GCTGTGTTTGTCCTAGTATG 1659
TTGACCTGGTGATCTGAGCT 1660
CTTGACCTGGTGATCTGAGC 1661
GCTTGACCTGGTGATCTGAG 1662
GTGATCTGAGCTGTGTTTGT 1663
TGAATAGCCTGGCCATGCTG 1664
ACTTATAACCCCACAGGCCA 1665
CACTTATAACCCCACAGGCC 1666
CTTGGCTTAGAGGAGGCTTG 1667
AGAGAGACCAAGGCACCACC 1668
ATATTCCTGCTCTGTATGGC 1669
CACCCCAGTAAATCCTGTGT 1670
ATTTGCAGTCAGCAGAGCAC 1671
GGAAGGCCAGGAAGCTTTGT 1672
AGCTTCATTCCTGGAATCCT 1673
GCTAACATTGCTGCTTGGCA 1674
CAGGAGGGAGTGGGACTGAT 1675
AAAGGCCACTTCTGAGTCCT 1676
CCCACAATGGGCAGAGGATC 1677
AGGAGGTTCAGGAGAGCTAC 1678
ATGACAGAGACTCTGGTGCC 1679
TACAGACCTGTGTCTGAGCA 1680
GCAGGCTTTGGAGGAAAGGC 1681
GTGACACTTCAGGGACCAGA 1682
GGGATATTCCTGCTCTGTAT 1683
GGGTCAGCTTTTTGTTGCAA 1684
TGATTGGGTAATGCAGGGCC 1685
CTTATAACCCCACAGGCCAG 1686
AGGGAAGGCCAGGAAGCTTT 1687
TGTGTCACTTCTCCAGACAG 1688
TGCTTGACCTGGTGATCTGA 1689
TCTTTTATGTGCTGGGTTCT 1690
GTGTCTTCATTCATTCACCT 1691
TCCAGGAGCCATTTTCCAAG 1692
GGCTTTGGAGGAAAGGCCAC 1693
GCAGAGGTCAACCAGAAGGC 1694
TGACCTGGTGATCTGAGCTG 1695
AGGGCAGTGGACAACAGTGG 1696
TTCAGGAGAGCTACCTGGAC 1697
CAGGAGCCATTTTCCAAGGG 1698
TGAGATACTTCCCACTTCCT 1699
CTGAGATACTTCCCACTTCC 1700
GGTCAACCAGAAGGCCACAC 1701
GAGTGTGGCTGGACTTTTGA 1702
TGGCAGAGGAGCTATTTGGG 1703
TACTTCCCACTTCCTCATAC 1704
AGAGCCAGAAATCATCCCCT 1705
TAAGGGCAGTGCTCTCTTTG 1706
TTCAACTCACTCTACCCAGC 1707
GAGGTCAACCAGAAGGCCAC 1708
GAGGAGGCTTGTGACTTCAG 1709
AGAGGAGGCTTGTGACTTCA 1710
GACCTTTAATGTCCCTGAGC 1711
TCTGCCTGGACCAGAAGACA 1712
GAAAGGCCACTTCTGAGTCC 1713
AGGCTTTGGAGGAAAGGCCA 1714
CAGGCTTTGGAGGAAAGGCC 1715
GGGAAGGCCAGGAAGCTTTG 1716
AATGGCAGCTTCATTCCTGG 1717
TGGCAGTCACCTCTGAACAC 1718
GGTGATCTGAGCTGTGTTTG 1719
TGGTGATCTGAGCTGTGTTT 1720
GAGGAGAGGTCCTGAGAGAG 1721
TTGAGGGTTCCCCACATGAA 1722
GACTCTGGTGCCATACAGAG 1723
AGACTCTGGTGCCATACAGA 1724
GAGACTCTGGTGCCATACAG 1725
AGAGACTCTGGTGCCATACA 1726
CAGAGACTCTGGTGCCATAC 1727
ACAGAGACTCTGGTGCCATA 1728
TTCCAGCCCAAACTGCACAG 1729
CAGAGGATCATGCCACCTTG 1730
TTATAACCCCACAGGCCAGA 1731
TAATCCTCCAGGAGCCATTT 1732
AGGTCAACCAGAAGGCCACA 1733
CCTGGCTGAAGAGTGCCAAT 1734
CTGTTGGGTTGTTGCACATT 1735
ACCTTTAATGTCCCTGAGCA 1736
GGAGGAAGAGTGTTGCCTTT 1737
AGGAGGGAGTGGGACTGATT 1738
CTGATCTGCCTGGACCAGAA 1739
TTGGGATTTGCAGTCAGCAG 1740
AAACTGCACAGCCCCAACCA 1741
CAAACTGCACAGCCCCAACC 1742
GAGCCAGAAATCATCCCCTG 1743
AACACACTGGCCTTGGCTTA 1744
GCTATTTGGGACAGGAGTCA 1745
AGAGGTCAACCAGAAGGCCA 1746
CAGAGGTCAACCAGAAGGCC 1747
TTCCCACTTCCTCATACATT 1748
GGTTCCCCACATGAAATCCA 1749
AAACTCTCTCTCTGGTCTCT 1750
GAAGGCCAGGAAGCTTTGTC 1751
TGTTTGTCCTAGTATGGGTG 1752
TGTGTTTGTCCTAGTATGGG 1753
TCTCTGAGATACTTCCCACT 1754
CAGCCAAGCAGAACACCCTG 1755
GGTTCTGTCAGATCACATGT 1756
ATTGCCCACAATGGGCAGAG 1757
TTTGGGACAGGAGTCAGTTC 1758
TGCCCCAGTCTGGAAACATT 1759
GCAGAGGAGCTATTTGGGAC 1760
GATCTGCCTGGACCAGAAGA 1761
CCTTTAATGTCCCTGAGCAG 1762
ATACTTCCCACTTCCTCATA 1763
CATGCTCATAATGGAGCCCT 1764
ACAGGGCAGTGGACAACAGT 1765
AAGGCCAGGAAGCTTTGTCA 1766
AGTGGACAACAGTGGAGGGT 1767
GTGCCCAGAGATGTCAAGAG 1768
GGGAGTGGGACTGATTGGAG 1769
AGGGAGTGGGACTGATTGGA 1770
GAGGGAGTGGGACTGATTGG 1771
GGAGGGAGTGGGACTGATTG 1772
AGGGAGACTGGTTTCAGGAG 1773
AGTGTGGCTGGACTTTTGAC 1774
TGGAGGAAGAGTGTTGCCTT 1775
ACTCTTGTCTAAGGGCAGTG 1776
AATGGGCAGAGGATCATGCC 1777
GCAGTCACCTCTGAACACAC 1778
GGTTCTCCTGGTATATCTAT 1779
GCAGTCAGCAGAGCACAATT 1780
GAGAGGTGACACTTCAGGGA 1781
CATGCCACCTTGGATTTTCA 1782
GTGGAGGAAGGATCAGGCTA 1783
GCTAGGTGGAGGAAGGATCA 1784
ACAACAGAAGCTGCTGGGCT 1785
CTGAGCAGGCTTTGGAGGAA 1786
TCCTCCCAACCAGAAATGGC 1787
TGCTCATAATGGAGCCCTTT 1788
CCATCTGTCCTGGAATGAGG 1789
CTTTAATGTCCCTGAGCAGT 1790
GCTATCAGCAGGAGAAGGGA 1791
TGGCTGGACTTTTGACCTTT 1792
TCTTCAACTCACTCTACCCA 1793
TCTCTGAATACTGCCCTTGG 1794
GCAACTCTTGTCTAAGGGCA 1795
ATCCAAACTCTCTCTCTGGT 1796
TGTGCCCAGAGATGTCAAGA 1797
TCACCTCTGAACACACTGGC 1798
AGCCATTTCCATCAAGCTTT 1799
GCAGTGGACAACAGTGGAGG 1800
GGCAGTGGACAACAGTGGAG 1801
CTCAACTTCTGTTGGGTTGT 1802
GATCATGCCACCTTGGATTT 1803
CTGTGTTTGTCCTAGTATGG 1804
GAGTTGGGATTTGCAGTCAG 1805
AGAGTTGGGATTTGCAGTCA 1806
TCTGATTCCCTCAGAGAGAC 1807
GGGTTCTGTCAGATCACATG 1808
TGGGTTCTGTCAGATCACAT 1809
GGAAAGGCCACTTCTGAGTC 1810
ATCTGCCTGGACCAGAAGAC 1811
TGATCTGAGCTGTGTTTGTC 1812
CTGACTGCTATCAGCAGGAG 1813
CAAACTCTCTCTCTGGTCTC 1814
CCTCCCAACCAGAAATGGCA 1815
CAGGGCAGTGGACAACAGTG 1816
AGCTATTTGGGACAGGAGTC 1817
TCACTTATAACCCCACAGGC 1818
ATGCTCATAATGGAGCCCTT 1819
CTGATTGGGTAATGCAGGGC 1820
TATGCCCCAGTCTGGAAACA 1821
AACTTCTGTTGGGTTGTTGC 1822
TGCAGTCAGCAGAGCACAAT 1823
GTTGGGTTGTTGCACATTTT 1824
GGCAGAGGTCAACCAGAAGG 1825
GGGCAGAGGTCAACCAGAAG 1826
GGCTGGACTTTTGACCTTTA 1827
CCCAGTAAATCCTGTGTCAC 1828
TGAGTGTGGCTGGACTTTTG 1829
AGACAGAGGGCAAGAGGAGC 1830
CTTAGAGGAGGCTTGTGACT 1831
TTCTTTTATGTGCTGGGTTC 1832
GTCATCAGCCATTCCTTAAC 1833
CACCAAGCAACTGGAGGTCT 1834
GAGCTATTTGGGACAGGAGT 1835
GTGGACAACAGTGGAGGGTA 1836
CATAATGGAGCCCTTTCTCT 1837
CTCATAATGGAGCCCTTTCT 1838
GACAACAGAAGCTGCTGGGC 1839
CCCACAGCAGGACAAGCAAC 1840
CTGATTCCCTCAGAGAGACA 1841
CTTTCTGCTATCCATCACTT 1842
CAACAGAAGCTGCTGGGCTG 1843
AAGCTTTGTCAGCTAGTTGT 1844
CAAGCAACTGGAGGTCTGCA 1845
TCAGGCTAACATTGCTGCTT 1846
AACCTCTCTGAATACTGCCC 1847
CCAGAATCCATGTGTCTTCA 1848
GATTCCCTCAGAGAGACAGA 1849
AGTCATCAGCCATTCCTTAA 1850
ACCCATGCTCATAATGGAGC 1851
CCCTGGAGATACTCAGACAC 1852
AGCTAGGTGGAGGAAGGATC 1853
TTCCATCTGTCCTGGAATGA 1854
TGGGTTGTTGCACATTTTGT 1855
TGTTGGGTTGTTGCACATTT 1856
TGATCTGCCTGGACCAGAAG 1857
TGACTGCTATCAGCAGGAGA 1858
CCACAATGGGCAGAGGATCA 1859
TCATAATGGAGCCCTTTCTC 1860
CTAGATCAGCAATGCCCCAA 1861
CCCAACCAGAAATGGCAGCT 1862
GGAGTGGGACTGATTGGAGA 1863
TCCATCTGTCCTGGAATGAG 1864
AGAGAGGTGACACTTCAGGG 1865
AGCAACTCTTGTCTAAGGGC 1866
AGGCTAACATTGCTGCTTGG 1867
TGTGTCTTCATTCATTCACC 1868
GTCACCTCTGAACACACTGG 1869
TTCTCTGAGATACTTCCCAC 1870
ATCATGCCACCTTGGATTTT 1871
CTGGATGCTGGACTCTGATT 1872
GAGCTAGGTGGAGGAAGGAT 1873
TCATTCCTGGAATCCTTACC 1874
TTATGCCCCAGTCTGGAAAC 1875
ATCAGGCTAACATTGCTGCT 1876
GTAAACTGTGGGTTCTCCTG 1877
TGTAAACTGTGGGTTCTCCT 1878
ATTTGGGACAGGAGTCAGTT 1879
GGAGCTATTTGGGACAGGAG 1880
AGGAGCTATTTGGGACAGGA 1881
GAGGAGCTATTTGGGACAGG 1882
ATCTTCAACTCACTCTACCC 1883
AAGGGAAGGCCAGGAAGCTT 1884
CTATGGCAGCAGAACTGTGT 1885
GGCATCTTCAACTCACTCTA 1886
CTTCAACTCACTCTACCCAG 1887
CAAGCTGACTGCTATCAGCA 1888
CTGGCTGAAGAGTGCCAATC 1889
AGGGTTCCCCACATGAAATC 1890
ACACAGGGCAGTGGACAACA 1891
CACACAGGGCAGTGGACAAC 1892
TTTATGCCCCAGTCTGGAAA 1893
TCCCAACCAGAAATGGCAGC 1894
ATAATGGAGCCCTTTCTCTT 1895
TTATTTTCCAGAGCCATGTC 1896
GGGTTGTTGCACATTTTGTA 1897
TTTTCCATCTGTCCTGGAAT 1898
GGATATTCCTGCTCTGTATG 1899
TGCTATCAGCAGGAGAAGGG 1900
GAGGGTTCCCCACATGAAAT 1901
AGGAAAGGCCACTTCTGAGT 1902
GGCTGTTCTGATTGGGTAAT 1903
TGGATGCTGGACTCTGATTC 1904
GATTCTCTGAGATACTTCCC 1905
TGAGGGTTCCCCACATGAAA 1906
CTGTCCTGGAATGAGGATCT 1907
TGCCCAGAGATGTCAAGAGA 1908
CACAGGGCAGTGGACAACAG 1909
ATTCTCTGAGATACTTCCCA 1910
GAATGTGGTACCTGGTTAGT 1911
AATCATCCCCTGGAGATACT 1912
GATCAGGCTAACATTGCTGC 1913
ACCAAGCAACTGGAGGTCTG 1914
AATTGCCCACAATGGGCAGA 1915
CAGTGGACAACAGTGGAGGG 1916
TAAACTGTGGGTTCTCCTGG 1917
ATGAGATGCCTCTCTTCATG 1918
TCAACTTCTGTTGGGTTGTT 1919
TTTCCATCTGTCCTGGAATG 1920
ATCTCAACTTCTGTTGGGTT 1921
ACACCAAGCAACTGGAGGTC 1922
TAATGGAGCCCTTTCTCTTA 1923
TCTCAACTTCTGTTGGGTTG 1924
GGCTGAAGAGTGCCAATCAT 1925
GCTGACTTTTTCCTGTATGA 1926
GCTGGAAAAGGCTGATCCTC 1927
TTGGAGGAAAGGCCACTTCT 1928
TCCATCACTTATAACCCCAC 1929
TCTGTCCTGGAATGAGGATC 1930
AACTCTTGTCTAAGGGCAGT 1931
GAATGAGTGTGGCTGGACTT 1932
GAGGAAGAGTGTTGCCTTTG 1933
ATCCATGTGTCTTCATTCAT 1934
CAGTCACCTCTGAACACACT 1935
CCACTTCCTCATACATTCTA 1936
CTGCTATCAGCAGGAGAAGG 1937
GATCTCTGGAGGAAGAGTGT 1938
GTGATCTCTGGAGGAAGAGT 1939
TATTTGGGACAGGAGTCAGT 1940
GTCCTGGAATGAGGATCTGA 1941
CCAGTAAATCCTGTGTCACT 1942
GCAGGACAAGCAACTCTTGT 1943
AAGCTGACTGCTATCAGCAG 1944
TGATTCCCTCAGAGAGACAG 1945
CCATCACTTATAACCCCACA 1946
CAATGGGCAGAGGATCATGC 1947
CATCTGTCCTGGAATGAGGA 1948
GAGAGAGGTGACACTTCAGG 1949
CTTGGTGATCTCTGGAGGAA 1950
CAGGCTAACATTGCTGCTTG 1951
GAAATGGCAGCTTCATTCCT 1952
TGGAGGAAAGGCCACTTCTG 1953
GGAAAAGGCTGATCCTCACC 1954
AGCAGGCTTTGGAGGAAAGG 1955
TGAATGAGTGTGGCTGGACT 1956
TCATCAGCCATTCCTTAACA 1957
ATCCATCACTTATAACCCCA 1958
AAAGAACAGCTTCTCCAGCC 1959
CAGAGGAGCTATTTGGGACA 1960
CCTCTGTCTAGGATCTAGAA 1961
CAATGAGATGCCTCTCTTCA 1962
GAAGCTTTGTCAGCTAGTTG 1963
GGTGATCTCTGGAGGAAGAG 1964
TTGTAAACTGTGGGTTCTCC 1965
AAGAGCCAGAAATCATCCCC 1966
TGTCTTCATTCATTCACCTA 1967
ATGGCAGCAGAACTGTGTTA 1968
TATGGCAGCAGAACTGTGTT 1969
AAAAGGCTGATCCTCACCTC 1970
GTTCTGTCAGATCACATGTA 1971
AATGAGTGTGGCTGGACTTT 1972
AGGATCAGGCTAACATTGCT 1973
TCTGATTGGGTAATGCAGGG 1974
CAGAAATCATCCCCTGGAGA 1975
GACTGCTATCAGCAGGAGAA 1976
GAGTGGGACTGATTGGAGAC 1977
GAAAAGGCTGATCCTCACCT 1978
CTTCATTCCTGGAATCCTTA 1979
ACAGAGGGCAAGAGGAGCAA 1980
CTTTGGAGGAAAGGCCACTT 1981
TCAAGAGAGACCAAGGCACC 1982
TGGTGATCTCTGGAGGAAGA 1983
TTGACCTTTAATGTCCCTGA 1984
GTGTTAAAGGGAAGGCCAGG 1985
ATCTCTGGAGGAAGAGTGTT 1986
ATGCCACCTTGGATTTTCAA 1987
TTTCTGCTATCCATCACTTA 1988
AGTGGGACTGATTGGAGACA 1989
AATGTGGTACCTGGTTAGTG 1990
TCCATCAAGCTTTCATCAGA 1991
TGACCTTTAATGTCCCTGAG 1992
GTTCTCCTGGTATATCTATA 1993
GAGGTAGTCAAGAGAGACCA 1994
ACAATGAGATGCCTCTCTTC 1995
CTCCCAACCAGAAATGGCAG 1996
GCATCTTCAACTCACTCTAC 1997
CTGAGAGAGGTGACACTTCA 1998
CAAGAGAGACCAAGGCACCA 1999
GGATCAGGCTAACATTGCTG 2000
AGTCACCTCTGAACACACTG 2001
ATGGAGCCCTTTCTCTTAAA 2002
AATGGAGCCCTTTCTCTTAA 2003
TGCTGGAAAAGGCTGATCCT 2004
CAACTTCTGTTGGGTTGTTG 2005
TTTGGAGGAAAGGCCACTTC 2006
ATCTGTCCTGGAATGAGGAT 2007
TTCTGCTATCCATCACTTAT 2008
GGTCAGCTTTTTGTTGCAAA 2009
AGAGGAGCTATTTGGGACAG 2010
GCCCAGAGATGTCAAGAGAA 2011
TTTTGACCTTTAATGTCCCT 2012
CTTTTGACCTTTAATGTCCC 2013
TGTCCTGGAATGAGGATCTG 2014
GTCAAGAGAGACCAAGGCAC 2015
TCAGCAGGAGAAGGGAATGC 2016
GCAATGCCCCAAATTGTTGA 2017
GTTCCCCACATGAAATCCAA 2018
GAGCAGGCTTTGGAGGAAAG 2019
CATCTTCAACTCACTCTACC 2020
TGGACAACAGTGGAGGGTAT 2021
AAATGGCAGCTTCATTCCTG 2022
GAGGGCAAGAGGAGCAAAGT 2023
CAGCAGGACAAGCAACTCTT 2024
TTGGGTTGTTGCACATTTTG 2025
ACTATGGCAGCAGAACTGTG 2026
AATGAGATGCCTCTCTTCAT 2027
GAAATTGCCCACAATGGGCA 2028
AAGAGAGACCAAGGCACCAC 2029
CAGCAGGAGAAGGGAATGCA 2030
CCAACCAGAAATGGCAGCTT 2031
TCTGTCAGATCACATGTACT 2032
TTTGACCTTTAATGTCCCTG 2033
CAACTCTTGTCTAAGGGCAG 2034
GATCAGCAATGCCCCAAATT 2035
CTGTGTTAAAGGGAAGGCCA 2036
CCTGAACCCATGCTCATAAT 2037
TTTCCATCAAGCTTTCATCA 2038
GCTGAAGAGTGCCAATCATT 2039
GGGCAAGAGGAGCAAAGTGA 2040
CCATCAAGCTTTCATCAGAC 2041
TATCCATCACTTATAACCCC 2042
AGATCAGCAATGCCCCAAAT 2043
AGGACAAGCAACTCTTGTCT 2044
GAATCCATGTGTCTTCATTC 2045
TTCCATCAAGCTTTCATCAG 2046
ATCACTTATAACCCCACAGG 2047
GATGGAACTATGGCAGCAGA 2048
GGACAACAGTGGAGGGTATA 2049
CTGTTCTGATTGGGTAATGC 2050
GCTGTTCTGATTGGGTAATG 2051
CCCAGTCTGGAAACATTCAT 2052
AATCCATGTGTCTTCATTCA 2053
ATTCCCTCAGAGAGACAGAA 2054
AGACAACAGAAGCTGCTGGG 2055
TTCATTCCTGGAATCCTTAC 2056
AATCTCAACTTCTGTTGGGT 2057
ATGAATGAGTGTGGCTGGAC 2058
GCCACCTTGGATTTTCAAAC 2059
CACAATGGGCAGAGGATCAT 2060
CAGAATCCATGTGTCTTCAT 2061
CCCTCAGAGAGACAGAAGAT 2062
GCTGATTCTCTGAGATACTT 2063
GAGCCCTTTCTCTTAAAAGT 2064
AGCAATGCCCCAAATTGTTG 2065
CTAACATTGCTGCTTGGCAA 2066
GGAGGAAGGATCAGGCTAAC 2067
ACTGTGTTAAAGGGAAGGCC 2068
GTTCTGATTGGGTAATGCAG 2069
CAGTCAGCAGAGCACAATTA 2070
AGCTGATTCTCTGAGATACT 2071
CTGGAAAAGGCTGATCCTCA 2072
TGTTAAAGGGAAGGCCAGGA 2073
AAATTGCCCACAATGGGCAG 2074
GAAATCATCCCCTGGAGATA 2075
CAGGACAAGCAACTCTTGTC 2076
AGCAGGAGAAGGGAATGCAG 2077
GGACAAGCAACTCTTGTCTA 2078
CTTAGCTGATTCTCTGAGAT 2079
GTCTTCATTCATTCACCTAA 2080
TGTTCTGATTGGGTAATGCA 2081
GGAACTATGGCAGCAGAACT 2082
TGAATGTGGTACCTGGTTAG 2083
TTTCTGTGAAATTGCCCACA 2084
TGAAATTGCCCACAATGGGC 2085
GAATCATAACCCACACAGGC 2086
AGCAGGACAAGCAACTCTTG 2087
GCTGGACTTTTGACCTTTAA 2088
TGCCACCTTGGATTTTCAAA 2089
TGAGAGAGGTGACACTTCAG 2090
GGAGCCCTTTCTCTTAAAAG 2091
AGGGCAAGAGGAGCAAAGTG 2092
CTGTCAGATCACATGTACTT 2093
TTCTGATTGGGTAATGCAGG 2094
ATGAATGTGGTACCTGGTTA 2095
AACACCAAGCAACTGGAGGT 2096
ACTTCCTCATACATTCTACA 2097
CACTTCCTCATACATTCTAC 2098
ATGCTGGAAAAGGCTGATCC 2099
AGATGGAACTATGGCAGCAG 2100
TGGAGGAAGGATCAGGCTAA 2101
TCCTGGAATGAGGATCTGAT 2102
AAACAAACCTTCTGGTGCCT 2103
ATTTCCATCAAGCTTTCATC 2104
AGTAAATCCTGTGTCACTTC 2105
AATCCAAACTCTCTCTCTGG 2106
GCCCTTTCTCTTAAAAGTTT 2107
AGAATCCATGTGTCTTCATT 2108
CATCACTTATAACCCCACAG 2109
TGGAGCCCTTTCTCTTAAAA 2110
GTGGGACTGATTGGAGACAA 2111
TGATTCTCTGAGATACTTCC 2112
TGATCTCTGGAGGAAGAGTG 2113
GCTATCCATCACTTATAACC 2114
CATTTCTGTGAAATTGCCCA 2115
AAATCATCCCCTGGAGATAC 2116
CAGTAAATCCTGTGTCACTT 2117
AGCCCTTTCTCTTAAAAGTT 2118
CAGAGGGCAAGAGGAGCAAA 2119
TGTGTTAAAGGGAAGGCCAG 2120
GAACCCATGCTCATAATGGA 2121
TTCTGTCAGATCACATGTAC 2122
TAGTCAAGAGAGACCAAGGC 2123
ACAATGGGCAGAGGATCATG 2124
ACAGGATGCTGGAAAAGGCT 2125
CTATCCATCACTTATAACCC 2126
AACTATGGCAGCAGAACTGT 2127
GAAACAAACCTTCTGGTGCC 2128
CATCAGCCATTCCTTAACAA 2129
GTGAAATTGCCCACAATGGG 2130
AGTCAGCAGAGCACAATTAT 2131
GAGGAAGGATCAGGCTAACA 2132
TAGATGGAACTATGGCAGCA 2133
CAACCAGAAATGGCAGCTTC 2134
ATTTCTGTGAAATTGCCCAC 2135
CTGACTTTTTCCTGTATGAT 2136
GGTTGTTGCACATTTTGTAA 2137
AAACCTCTCTGAATACTGCC 2138
GACAACAGTGGAGGGTATAC 2139
TCAGCAGAGCACAATTATGT 2140
GTCAGCAGAGCACAATTATG 2141
TTTGTAAACTGTGGGTTCTC 2142
CTATCAGCAGGAGAAGGGAA 2143
GTCAGATCACATGTACTTTT 2144
CACAGGATGCTGGAAAAGGC 2145
CCAGTCTGGAAACATTCATC 2146
CTCTGTCTAGGATCTAGAAT 2147
GTGAACACCAAGCAACTGGA 2148
ACTTTTGACCTTTAATGTCC 2149
AACCCATGCTCATAATGGAG 2150
GTAGTCAAGAGAGACCAAGG 2151
GGTAGTCAAGAGAGACCAAG 2152
AGGTAGTCAAGAGAGACCAA 2153
GAACACCAAGCAACTGGAGG 2154
CCTCAGAGAGACAGAAGATC 2155
TGGAACTATGGCAGCAGAAC 2156
TGAACCCATGCTCATAATGG 2157
AAGGATCAGGCTAACATTGC 2158
GCAGGAAACCTCTCTGAATA 2159
ATCAGCCATTCCTTAACAAT 2160
GATGATGACAGAGACTCTGG 2161
GGAAGGATCAGGCTAACATT 2162
TCAGCCATTCCTTAACAATG 2163
ATGCCCCAAATTGTTGAATC 2164
TCTGTCTAGGATCTAGAATC 2165
CAGCCATTCCTTAACAATGA 2166
TTCTGTGAAATTGCCCACAA 2167
ATTCTACAATGAGATGCCTC 2168
ATAGATGGAACTATGGCAGC 2169
AGGAAGGATCAGGCTAACAT 2170
GAGGAGCAAAGTGAACACCA 2171
AAGCAACTCTTGTCTAAGGG 2172
TAGCTGATTCTCTGAGATAC 2173
CTGTCTAGGATCTAGAATCA 2174
TTTTGTAAACTGTGGGTTCT 2175
CATTCTACAATGAGATGCCT 2176
CTGATTCTCTGAGATACTTC 2177
GGAAACTTAGCTGATTCTCT 2178
ATGGAACTATGGCAGCAGAA 2179
CCCCACATGAAATCCAAACT 2180
GAACTATGGCAGCAGAACTG 2181
CTGAACCCATGCTCATAATG 2182
TCTGTGAAATTGCCCACAAT 2183
TTAGCTGATTCTCTGAGATA 2184
GATGCTGGAAAAGGCTGATC 2185
AGTGAACACCAAGCAACTGG 2186
ATCAGCAGGAGAAGGGAATG 2187
AACTTAGCTGATTCTCTGAG 2188
TCCCCACATGAAATCCAAAC 2189
GCCACTCTGAACTTTATGAA 2190
GGACTTTTGACCTTTAATGT 2191
AAAGAGCCAGAAATCATCCC 2192
CCTTTCTCTTAAAAGTTTCC 2193
CCCTTTCTCTTAAAAGTTTC 2194
TTCCCCACATGAAATCCAAA 2195
TAATCTCAACTTCTGTTGGG 2196
ATTGGAGACAAAGAGCCAGA 2197
TATCAGCAGGAGAAGGGAAT 2198
GTCAGCTTTTTGTTGCAAAA 2199
ACAATGAATGTGGTACCTGG 2200
AGAGGAGCAAAGTGAACACC 2201
TCACATTTGGATGGACAAGT 2202
TGATCACATTTGGATGGACA 2203
GGATCTGATGATGACAGAGA 2204
GAGGATCTGATGATGACAGA 2205
CAGTCTGGAAACATTCATCT 2206
GGATCTAGAATCATAACCCA 2207
GAAATCCAAACTCTCTCTCT 2208
GAAACCTCTCTGAATACTGC 2209
CTGAAGAGTGCCAATCATTA 2210
CAAGCAACTCTTGTCTAAGG 2211
AAAAGCCATTTCCATCAAGC 2212
GACTTTTTCCTGTATGATAT 2213
TTCTCCTGGTATATCTATAA 2214
AGCTTTTTGTTGCAAAATCC 2215
GAAGAGTGCCAATCATTACA 2216
TGACTTTTTCCTGTATGATA 2217
GCTTTCATCAGACAATATCA 2218
ACATTCTACAATGAGATGCC 2219
TTTGGATGGACAAGTTAGGA 2220
TTCTCTTAAAAGTTTCCTCT 2221
GAGCAAAGTGAACACCAAGC 2222
AGCAAAGTGAACACCAAGCA 2223
CAATGCCCCAAATTGTTGAA 2224
TGGAGAAGTAAGTGGCCAAA 2225
ATTACAAATCAGCTTCAGCA 2226
CATTACAAATCAGCTTCAGC 2227
GTCTGGAAACATTCATCTTT 2228
GACTTTTGACCTTTAATGTC 2229
AGGAAACTTAGCTGATTCTC 2230
ACATTTTGTAAACTGTGGGT 2231
CACATTTGGATGGACAAGTT 2232
ATTTTGTAAACTGTGGGTTC 2233
AGGATCTAGAATCATAACCC 2234
CCCAGAGATGTCAAGAGAAA 2235
AGGATCTGATGATGACAGAG 2236
CATTTTGTAAACTGTGGGTT 2237
GCACATTTTGTAAACTGTGG 2238
GACAAGCAACTCTTGTCTAA 2239
ACTTTTTCCTGTATGATATT 2240
GCCAATCATTACAAATCAGC 2241
GAAGGATCAGGCTAACATTG 2242
TGAGGATCTGATGATGACAG 2243
TGATGATGACAGAGACTCTG 2244
AGGAAACCTCTCTGAATACT 2245
TTCCTCATACATTCTACAAT 2246
AGCTTTCATCAGACAATATC 2247
ATGAGGATCTGATGATGACA 2248
TGAAGAGTGCCAATCATTAC 2249
CTTTCTCTTAAAAGTTTCCT 2250
GGAAACCTCTCTGAATACTG 2251
TCTTCATTCATTCACCTAAA 2252
AAACTTAGCTGATTCTCTGA 2253
GAAACTTAGCTGATTCTCTG 2254
GATCACATTTGGATGGACAA 2255
AATGCCCCAAATTGTTGAAT 2256
ATTTGGATGGACAAGTTAGG 2257
TCCTCATACATTCTACAATG 2258
AGCCATTCCTTAACAATGAA 2259
CCTCATACATTCTACAATGA 2260
AACTGTGTTAAAGGGAAGGC 2261
GATCTAGAATCATAACCCAC 2262
AGGAGCAAAGTGAACACCAA 2263
GATCTGATGATGACAGAGAC 2264
GCCATTCCTTAACAATGAAT 2265
CAAAGAGCCAGAAATCATCC 2266
CAGGAAACCTCTCTGAATAC 2267
TTAATCTCAACTTCTGTTGG 2268
TTTCTCTTAAAAGTTTCCTC 2269
ACAAGCAACTCTTGTCTAAG 2270
ATAAAGAACAGCTTCTCCAG 2271
GGGAAAGGATGAATGAGTGT 2272
CTATAAAGAACAGCTTCTCC 2273
ACTGAAACAAACCTTCTGGT 2274
CTTTTTCCTGTATGATATTA 2275
CTTCATTCATTCACCTAAAC 2276
GGAGAAGTAAGTGGCCAAAA 2277
GTTGTTGCACATTTTGTAAA 2278
GTGCCAATCATTACAAATCA 2279
GCAAAGTGAACACCAAGCAA 2280
CACATTTTGTAAACTGTGGG 2281
ACTGATTGGAGACAAAGAGC 2282
TGGACTTTTGACCTTTAATG 2283
TCTCCTGGTATATCTATAAA 2284
TTACAAATCAGCTTCAGCAA 2285
GTTAGGAAACTTAGCTGATT 2286
ACATTTGGATGGACAAGTTA 2287
TTGGATGGACAAGTTAGGAA 2288
TAGGAAACTTAGCTGATTCT 2289
CAGCTTTTTGTTGCAAAATC 2290
TCAGCTTTTTGTTGCAAAAT 2291
AGTTAGGAAACTTAGCTGAT 2292
CCACATGAAATCCAAACTCT 2293
CTGAAACAAACCTTCTGGTG 2294
TATAAAGAACAGCTTCTCCA 2295
TCCTTAACAATGAATGTGGT 2296
CATTTGGATGGACAAGTTAG 2297
GAGATGATTCCAAAGAGGAT 2298
CCAATCATTACAAATCAGCT 2299
TTATAGATGGAACTATGGCA 2300
TTGCACATTTTGTAAACTGT 2301
GTTGCACATTTTGTAAACTG 2302
TGTTGCACATTTTGTAAACT 2303
AGAGTGCCAATCATTACAAA 2304
AAGAGTGCCAATCATTACAA 2305
AAGTGAACACCAAGCAACTG 2306
CAAGCTTTCATCAGACAATA 2307
TCATTACAAATCAGCTTCAG 2308
TATAGATGGAACTATGGCAG 2309
GAGTGCCAATCATTACAAAT 2310
AGTGCCAATCATTACAAATC 2311
CATCAGACAATATCACATGT 2312
ATCATTACAAATCAGCTTCA 2313
TGCACATTTTGTAAACTGTG 2314
ACATGTACTTTTAATGTGGA 2315
CACATGTACTTTTAATGTGG 2316
GAATGAGGATCTGATGATGA 2317
CTTTCATCAGACAATATCAC 2318
AACAATGAATGTGGTACCTG 2319
ACAAGTTAGGAAACTTAGCT 2320
CCAGAGATGTCAAGAGAAAC 2321
TTTATAGATGGAACTATGGC 2322
CAGACAATATCACATGTACT 2323
ATTTAATCTCAACTTCTGTT 2324
TTTAATCTCAACTTCTGTTG 2325
GGATGGACAAGTTAGGAAAC 2326
GAGAAGTAAGTGGCCAAAAC 2327
TTAGGAAACTTAGCTGATTC 2328
AGAAGTAAGTGGCCAAAACA 2329
TCCTGGTATATCTATAAAGA 2330
GAACTGTGTTAAAGGGAAGG 2331
TCCAAAGAGGATAAACCAGA 2332
TTTCATCAGACAATATCACA 2333
TAACAATGAATGTGGTACCT 2334
CAAGAGGAGCAAAGTGAACA 2335
AATGAGGATCTGATGATGAC 2336
TACATTCTACAATGAGATGC 2337
AAGCTTTCATCAGACAATAT 2338
AAGTTAGGAAACTTAGCTGA 2339
CAAGTTAGGAAACTTAGCTG 2340
CCTTAACAATGAATGTGGTA 2341
GACAAGTTAGGAAACTTAGC 2342
TGGATGGACAAGTTAGGAAA 2343
GGAAAGGATGAATGAGTGTG 2344
TTCATCAGACAATATCACAT 2345
AGATGATTCCAAAGAGGATA 2346
TTGTTGCACATTTTGTAAAC 2347
TCTATAAAGAACAGCTTCTC 2348
TCAGACAATATCACATGTAC 2349
ATCACATGTACTTTTAATGT 2350
AAAGTGAACACCAAGCAACT 2351
ACAAAGAGCCAGAAATCATC 2352
TGCCAATCATTACAAATCAG 2353
TCATCAGACAATATCACATG 2354
TAGGATCTAGAATCATAACC 2355
AAGAGGAGCAAAGTGAACAC 2356
TTCCAAAGAGGATAAACCAG 2357
ATCAGACAATATCACATGTA 2358
CTCATACATTCTACAATGAG 2359
TTCCTTAACAATGAATGTGG 2360
ATGTCAAGAGAAACAGGAGA 2361
GATGTCAAGAGAAACAGGAG 2362
AGATGTCAAGAGAAACAGGA 2363
GAGATGTCAAGAGAAACAGG 2364
ATTCCAAAGAGGATAAACCA 2365
GATTCCAAAGAGGATAAACC 2366
CAAAGTGAACACCAAGCAAC 2367
CCATTCCTTAACAATGAATG 2368
ATGGACAAGTTAGGAAACTT 2369
TTAACAATGAATGTGGTACC 2370
TCATACATTCTACAATGAGA 2371
ATCTATAAAGAACAGCTTCT 2372
GAAGTAAGTGGCCAAAACAA 2373
GCCAAAACAAACACATTTCT 2374
GGACAAGTTAGGAAACTTAG 2375
TGGACAAGTTAGGAAACTTA 2376
AATTTAATCTCAACTTCTGT 2377
CATTCCTTAACAATGAATGT 2378
GATCACATGTACTTTTAATG 2379
CAATCATTACAAATCAGCTT 2380
CAGAGATGTCAAGAGAAACA 2381
AATCATTACAAATCAGCTTC 2382
GATGATTCCAAAGAGGATAA 2383
CCAAAGAGGATAAACCAGAA 2384
CTAGGATCTAGAATCATAAC 2385
CATACATTCTACAATGAGAT 2386
CCTGGTATATCTATAAAGAA 2387
AGAGATGTCAAGAGAAACAG 2388
ATTCCTTAACAATGAATGTG 2389
TTTTATAGATGGAACTATGG 2390
TCCTGTATGATATTAAGAAT 2391
CTTAACAATGAATGTGGTAC 2392
TCAGCAAACTGAAACAAACC 2393
AGCAAACTGAAACAAACCTT 2394
TATCTATAAAGAACAGCTTC 2395
ATACATTCTACAATGAGATG 2396
AAGTAAGTGGCCAAAACAAA 2397
CATTTTATAGATGGAACTAT 2398
CAAACACATTTCTGTGAAAT 2399
GTATATCTATAAAGAACAGC 2400
CTTCAGCAAACTGAAACAAA 2401
ATTTTATAGATGGAACTATG 2402
TATATCTATAAAGAACAGCT 2403
CTGGTATATCTATAAAGAAC 2404
GGTATATCTATAAAGAACAG 2405
TGGTATATCTATAAAGAACA 2406
TTCAGCAAACTGAAACAAAC 2407
CTGTATGATATTAAGAATTA 2408
GATATTAAGAATTATATTTC 2409
GCACAGCCTGCATGTCCTCA 2410
GCCCAGGCCCTTGCTCAGAA 2411
AGGTTGTCTCAGCCCAGGGA 2412
等效物
應當理解，儘管已經結合本發明之實施方式描述了本發明，但是前述描述意欲說明而非限制本發明之範圍，本發明之範圍由所附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優點及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
儘管本申請所附之序列表根據需要將各序列標識為「 RNA」或「 DNA」，但實際上，可以用化學修飾之任何組合來修飾彼等序列。熟習此項技術者將容易理解，在某些情況下，諸如「RNA」或「DNA」之用於描述經修飾寡核苷酸之名稱為任意的。例如，包含有包含2’-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可以經描述為具有經修飾糖(以2’-OH取代DNA之天然2’-H)之DNA或經描述為具有經修飾鹼基(以胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)取代RNA之天然尿嘧啶)之RNA。
因此，本文提供之核酸序列，包括但不限於序列表中之彼等核酸序列，意欲涵蓋含有天然或經修飾RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括但不限於具有經修飾核鹼基之此類核酸。藉由其他實例但不限於，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡聚化合物涵蓋具有經修飾或未經修飾之此類核鹼基序列的任何寡聚化合物，包括但不限於包含RNA鹼基之此類化合物，例如具有序列「AUCGAUCG」之化合物及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基例如「AUCGATCG」之化合物，及具有其他經修飾或天然存在之鹼基例如「ATme CGAUCG」之寡聚化合物，其中me C表示在5-位處包含甲基之胞嘧啶鹼基。
自以下結合附圖對說明性實施例進行之詳細描述，將更充分地理解本發明之前述及其他特徵及優點。應當理解，本發明不限於附圖中所示實施例之精確佈置及手段。
圖 1 展示了與人SARM1 mRNA互補之反義寡核苷酸之圖。圖 2 展示了繪示在用SARM1反義寡核苷酸轉染後細胞中SARM1基因表現之平均倍數變化之圖。圖 3 展示了繪示在用SARM1反義寡核苷酸轉染後細胞中SARM1基因表現之平均倍數變化之圖。圖 4 展示了繪示在用靶向SARM1轉錄物之反義寡核苷酸轉染後在人誘導之多能幹細胞(IPSC)衍生之運動神經元中相對SARM1 mRNA表現之圖。圖 5 展示了繪示藉由自由攝取(即在沒有脂質載劑之情況下)來遞送靶向SARM1轉錄物之反義寡核苷酸後在人誘導之多能幹細胞(IPSC)衍生之運動神經元中相對SARM1 mRNA表現之圖。圖 6 展示了繪示藉由自由攝取(即在沒有脂質載劑之情況下)來遞送靶向SARM1轉錄物之反義寡核苷酸後2天及6天在人誘導之多能幹細胞(IPSC)衍生之運動神經元中相對SARM1 mRNA表現之圖。圖 7 展示了繪示在使用自由攝取遞送來治療之人iPSC衍生之運動神經元中SARM1反義寡核苷酸防止軸突切斷後之軸突變性之圖。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122
Figure 12_A0101_SEQ_0123
Figure 12_A0101_SEQ_0124
Figure 12_A0101_SEQ_0125
Figure 12_A0101_SEQ_0126
Figure 12_A0101_SEQ_0127
Figure 12_A0101_SEQ_0128
Figure 12_A0101_SEQ_0129
Figure 12_A0101_SEQ_0130
Figure 12_A0101_SEQ_0131
Figure 12_A0101_SEQ_0132
Figure 12_A0101_SEQ_0133
Figure 12_A0101_SEQ_0134
Figure 12_A0101_SEQ_0135
Figure 12_A0101_SEQ_0136
Figure 12_A0101_SEQ_0137
Figure 12_A0101_SEQ_0138
Figure 12_A0101_SEQ_0139
Figure 12_A0101_SEQ_0140
Figure 12_A0101_SEQ_0141
Figure 12_A0101_SEQ_0142
Figure 12_A0101_SEQ_0143
Figure 12_A0101_SEQ_0144
Figure 12_A0101_SEQ_0145
Figure 12_A0101_SEQ_0146
Figure 12_A0101_SEQ_0147
Figure 12_A0101_SEQ_0148
Figure 12_A0101_SEQ_0149
Figure 12_A0101_SEQ_0150
Figure 12_A0101_SEQ_0151
Figure 12_A0101_SEQ_0152
Figure 12_A0101_SEQ_0153
Figure 12_A0101_SEQ_0154
Figure 12_A0101_SEQ_0155
Figure 12_A0101_SEQ_0156
Figure 12_A0101_SEQ_0157
Figure 12_A0101_SEQ_0158
Figure 12_A0101_SEQ_0159
Figure 12_A0101_SEQ_0160
Figure 12_A0101_SEQ_0161
Figure 12_A0101_SEQ_0162
Figure 12_A0101_SEQ_0163
Figure 12_A0101_SEQ_0164
Figure 12_A0101_SEQ_0165
Figure 12_A0101_SEQ_0166
Figure 12_A0101_SEQ_0167
Figure 12_A0101_SEQ_0168
Figure 12_A0101_SEQ_0169
Figure 12_A0101_SEQ_0170
Figure 12_A0101_SEQ_0171
Figure 12_A0101_SEQ_0172
Figure 12_A0101_SEQ_0173
Figure 12_A0101_SEQ_0174
Figure 12_A0101_SEQ_0175
Figure 12_A0101_SEQ_0176
Figure 12_A0101_SEQ_0177
Figure 12_A0101_SEQ_0178
Figure 12_A0101_SEQ_0179
Figure 12_A0101_SEQ_0180
Figure 12_A0101_SEQ_0181
Figure 12_A0101_SEQ_0182
Figure 12_A0101_SEQ_0183
Figure 12_A0101_SEQ_0184
Figure 12_A0101_SEQ_0185
Figure 12_A0101_SEQ_0186
Figure 12_A0101_SEQ_0187
Figure 12_A0101_SEQ_0188
Figure 12_A0101_SEQ_0189
Figure 12_A0101_SEQ_0190
Figure 12_A0101_SEQ_0191
Figure 12_A0101_SEQ_0192
Figure 12_A0101_SEQ_0193
Figure 12_A0101_SEQ_0194
Figure 12_A0101_SEQ_0195
Figure 12_A0101_SEQ_0196
Figure 12_A0101_SEQ_0197
Figure 12_A0101_SEQ_0198
Figure 12_A0101_SEQ_0199
Figure 12_A0101_SEQ_0200
Figure 12_A0101_SEQ_0201
Figure 12_A0101_SEQ_0202
Figure 12_A0101_SEQ_0203
Figure 12_A0101_SEQ_0204
Figure 12_A0101_SEQ_0205
Figure 12_A0101_SEQ_0206
Figure 12_A0101_SEQ_0207
Figure 12_A0101_SEQ_0208
Figure 12_A0101_SEQ_0209
Figure 12_A0101_SEQ_0210
Figure 12_A0101_SEQ_0211
Figure 12_A0101_SEQ_0212
Figure 12_A0101_SEQ_0213
Figure 12_A0101_SEQ_0214
Figure 12_A0101_SEQ_0215
Figure 12_A0101_SEQ_0216
Figure 12_A0101_SEQ_0217
Figure 12_A0101_SEQ_0218
Figure 12_A0101_SEQ_0219
Figure 12_A0101_SEQ_0220
Figure 12_A0101_SEQ_0221
Figure 12_A0101_SEQ_0222
Figure 12_A0101_SEQ_0223
Figure 12_A0101_SEQ_0224
Figure 12_A0101_SEQ_0225
Figure 12_A0101_SEQ_0226
Figure 12_A0101_SEQ_0227
Figure 12_A0101_SEQ_0228
Figure 12_A0101_SEQ_0229
Figure 12_A0101_SEQ_0230
Figure 12_A0101_SEQ_0231
Figure 12_A0101_SEQ_0232
Figure 12_A0101_SEQ_0233
Figure 12_A0101_SEQ_0234
Figure 12_A0101_SEQ_0235
Figure 12_A0101_SEQ_0236
Figure 12_A0101_SEQ_0237
Figure 12_A0101_SEQ_0238
Figure 12_A0101_SEQ_0239
Figure 12_A0101_SEQ_0240
Figure 12_A0101_SEQ_0241
Figure 12_A0101_SEQ_0242
Figure 12_A0101_SEQ_0243
Figure 12_A0101_SEQ_0244
Figure 12_A0101_SEQ_0245
Figure 12_A0101_SEQ_0246
Figure 12_A0101_SEQ_0247
Figure 12_A0101_SEQ_0248
Figure 12_A0101_SEQ_0249
Figure 12_A0101_SEQ_0250
Figure 12_A0101_SEQ_0251
Figure 12_A0101_SEQ_0252
Figure 12_A0101_SEQ_0253
Figure 12_A0101_SEQ_0254
Figure 12_A0101_SEQ_0255
Figure 12_A0101_SEQ_0256
Figure 12_A0101_SEQ_0257
Figure 12_A0101_SEQ_0258
Figure 12_A0101_SEQ_0259
Figure 12_A0101_SEQ_0260
Figure 12_A0101_SEQ_0261
Figure 12_A0101_SEQ_0262
Figure 12_A0101_SEQ_0263
Figure 12_A0101_SEQ_0264
Figure 12_A0101_SEQ_0265
Figure 12_A0101_SEQ_0266
Figure 12_A0101_SEQ_0267
Figure 12_A0101_SEQ_0268
Figure 12_A0101_SEQ_0269
Figure 12_A0101_SEQ_0270
Figure 12_A0101_SEQ_0271
Figure 12_A0101_SEQ_0272
Figure 12_A0101_SEQ_0273
Figure 12_A0101_SEQ_0274
Figure 12_A0101_SEQ_0275
Figure 12_A0101_SEQ_0276
Figure 12_A0101_SEQ_0277
Figure 12_A0101_SEQ_0278
Figure 12_A0101_SEQ_0279
Figure 12_A0101_SEQ_0280
Figure 12_A0101_SEQ_0281
Figure 12_A0101_SEQ_0282
Figure 12_A0101_SEQ_0283
Figure 12_A0101_SEQ_0284
Figure 12_A0101_SEQ_0285
Figure 12_A0101_SEQ_0286
Figure 12_A0101_SEQ_0287
Figure 12_A0101_SEQ_0288
Figure 12_A0101_SEQ_0289
Figure 12_A0101_SEQ_0290
Figure 12_A0101_SEQ_0291
Figure 12_A0101_SEQ_0292
Figure 12_A0101_SEQ_0293
Figure 12_A0101_SEQ_0294
Figure 12_A0101_SEQ_0295
Figure 12_A0101_SEQ_0296
Figure 12_A0101_SEQ_0297
Figure 12_A0101_SEQ_0298
Figure 12_A0101_SEQ_0299
Figure 12_A0101_SEQ_0300
Figure 12_A0101_SEQ_0301
Figure 12_A0101_SEQ_0302
Figure 12_A0101_SEQ_0303
Figure 12_A0101_SEQ_0304
Figure 12_A0101_SEQ_0305
Figure 12_A0101_SEQ_0306
Figure 12_A0101_SEQ_0307
Figure 12_A0101_SEQ_0308
Figure 12_A0101_SEQ_0309
Figure 12_A0101_SEQ_0310
Figure 12_A0101_SEQ_0311
Figure 12_A0101_SEQ_0312
Figure 12_A0101_SEQ_0313
Figure 12_A0101_SEQ_0314
Figure 12_A0101_SEQ_0315
Figure 12_A0101_SEQ_0316
Figure 12_A0101_SEQ_0317
Figure 12_A0101_SEQ_0318
Figure 12_A0101_SEQ_0319
Figure 12_A0101_SEQ_0320
Figure 12_A0101_SEQ_0321
Figure 12_A0101_SEQ_0322
Figure 12_A0101_SEQ_0323
Figure 12_A0101_SEQ_0324
Figure 12_A0101_SEQ_0325
Figure 12_A0101_SEQ_0326
Figure 12_A0101_SEQ_0327
Figure 12_A0101_SEQ_0328
Figure 12_A0101_SEQ_0329
Figure 12_A0101_SEQ_0330
Figure 12_A0101_SEQ_0331
Figure 12_A0101_SEQ_0332
Figure 12_A0101_SEQ_0333
Figure 12_A0101_SEQ_0334
Figure 12_A0101_SEQ_0335
Figure 12_A0101_SEQ_0336
Figure 12_A0101_SEQ_0337
Figure 12_A0101_SEQ_0338
Figure 12_A0101_SEQ_0339
Figure 12_A0101_SEQ_0340
Figure 12_A0101_SEQ_0341
Figure 12_A0101_SEQ_0342
Figure 12_A0101_SEQ_0343
Figure 12_A0101_SEQ_0344
Figure 12_A0101_SEQ_0345
Figure 12_A0101_SEQ_0346
Figure 12_A0101_SEQ_0347
Figure 12_A0101_SEQ_0348
Figure 12_A0101_SEQ_0349
Figure 12_A0101_SEQ_0350
Figure 12_A0101_SEQ_0351
Figure 12_A0101_SEQ_0352
Figure 12_A0101_SEQ_0353
Figure 12_A0101_SEQ_0354
Figure 12_A0101_SEQ_0355
Figure 12_A0101_SEQ_0356
Figure 12_A0101_SEQ_0357
Figure 12_A0101_SEQ_0358
Figure 12_A0101_SEQ_0359
Figure 12_A0101_SEQ_0360
Figure 12_A0101_SEQ_0361
Figure 12_A0101_SEQ_0362
Figure 12_A0101_SEQ_0363
Figure 12_A0101_SEQ_0364
Figure 12_A0101_SEQ_0365
Figure 12_A0101_SEQ_0366
Figure 12_A0101_SEQ_0367
Figure 12_A0101_SEQ_0368
Figure 12_A0101_SEQ_0369
Figure 12_A0101_SEQ_0370
Figure 12_A0101_SEQ_0371
Figure 12_A0101_SEQ_0372
Figure 12_A0101_SEQ_0373
Figure 12_A0101_SEQ_0374
Figure 12_A0101_SEQ_0375
Figure 12_A0101_SEQ_0376
Figure 12_A0101_SEQ_0377
Figure 12_A0101_SEQ_0378
Figure 12_A0101_SEQ_0379
Figure 12_A0101_SEQ_0380
Figure 12_A0101_SEQ_0381
Figure 12_A0101_SEQ_0382
Figure 12_A0101_SEQ_0383
Figure 12_A0101_SEQ_0384
Figure 12_A0101_SEQ_0385
Figure 12_A0101_SEQ_0386
Figure 12_A0101_SEQ_0387
Figure 12_A0101_SEQ_0388
Figure 12_A0101_SEQ_0389
Figure 12_A0101_SEQ_0390
Figure 12_A0101_SEQ_0391
Figure 12_A0101_SEQ_0392
Figure 12_A0101_SEQ_0393
Figure 12_A0101_SEQ_0394
Figure 12_A0101_SEQ_0395
Figure 12_A0101_SEQ_0396
Figure 12_A0101_SEQ_0397
Figure 12_A0101_SEQ_0398
Figure 12_A0101_SEQ_0399
Figure 12_A0101_SEQ_0400
Figure 12_A0101_SEQ_0401
Figure 12_A0101_SEQ_0402
Figure 12_A0101_SEQ_0403
Figure 12_A0101_SEQ_0404
Figure 12_A0101_SEQ_0405
Figure 12_A0101_SEQ_0406
Figure 12_A0101_SEQ_0407
Figure 12_A0101_SEQ_0408
Figure 12_A0101_SEQ_0409
Figure 12_A0101_SEQ_0410
Figure 12_A0101_SEQ_0411
Figure 12_A0101_SEQ_0412
Figure 12_A0101_SEQ_0413
Figure 12_A0101_SEQ_0414
Figure 12_A0101_SEQ_0415
Figure 12_A0101_SEQ_0416
Figure 12_A0101_SEQ_0417
Figure 12_A0101_SEQ_0418
Figure 12_A0101_SEQ_0419
Figure 12_A0101_SEQ_0420
Figure 12_A0101_SEQ_0421
Figure 12_A0101_SEQ_0422
Figure 12_A0101_SEQ_0423
Figure 12_A0101_SEQ_0424
Figure 12_A0101_SEQ_0425
Figure 12_A0101_SEQ_0426
Figure 12_A0101_SEQ_0427
Figure 12_A0101_SEQ_0428
Figure 12_A0101_SEQ_0429
Figure 12_A0101_SEQ_0430
Figure 12_A0101_SEQ_0431
Figure 12_A0101_SEQ_0432
Figure 12_A0101_SEQ_0433
Figure 12_A0101_SEQ_0434
Figure 12_A0101_SEQ_0435
Figure 12_A0101_SEQ_0436
Figure 12_A0101_SEQ_0437
Figure 12_A0101_SEQ_0438
Figure 12_A0101_SEQ_0439
Figure 12_A0101_SEQ_0440
Figure 12_A0101_SEQ_0441
Figure 12_A0101_SEQ_0442
Figure 12_A0101_SEQ_0443
Figure 12_A0101_SEQ_0444
Figure 12_A0101_SEQ_0445
Figure 12_A0101_SEQ_0446
Figure 12_A0101_SEQ_0447
Figure 12_A0101_SEQ_0448
Figure 12_A0101_SEQ_0449
Figure 12_A0101_SEQ_0450
Figure 12_A0101_SEQ_0451
Figure 12_A0101_SEQ_0452
Figure 12_A0101_SEQ_0453
Figure 12_A0101_SEQ_0454
Figure 12_A0101_SEQ_0455
Figure 12_A0101_SEQ_0456
Figure 12_A0101_SEQ_0457
Figure 12_A0101_SEQ_0458
Figure 12_A0101_SEQ_0459
Figure 12_A0101_SEQ_0460
Figure 12_A0101_SEQ_0461
Figure 12_A0101_SEQ_0462
Figure 12_A0101_SEQ_0463
Figure 12_A0101_SEQ_0464
Figure 12_A0101_SEQ_0465
Figure 12_A0101_SEQ_0466
Figure 12_A0101_SEQ_0467
Figure 12_A0101_SEQ_0468
Figure 12_A0101_SEQ_0469
Figure 12_A0101_SEQ_0470
Figure 12_A0101_SEQ_0471
Figure 12_A0101_SEQ_0472
Figure 12_A0101_SEQ_0473
Figure 12_A0101_SEQ_0474
Figure 12_A0101_SEQ_0475
Figure 12_A0101_SEQ_0476
Figure 12_A0101_SEQ_0477
Figure 12_A0101_SEQ_0478
Figure 12_A0101_SEQ_0479
Figure 12_A0101_SEQ_0480
Figure 12_A0101_SEQ_0481
Figure 12_A0101_SEQ_0482
Figure 12_A0101_SEQ_0483
Figure 12_A0101_SEQ_0484
Figure 12_A0101_SEQ_0485
Figure 12_A0101_SEQ_0486
Figure 12_A0101_SEQ_0487
Figure 12_A0101_SEQ_0488
Figure 12_A0101_SEQ_0489
Figure 12_A0101_SEQ_0490
Figure 12_A0101_SEQ_0491
Figure 12_A0101_SEQ_0492
Figure 12_A0101_SEQ_0493
Figure 12_A0101_SEQ_0494
Figure 12_A0101_SEQ_0495
Figure 12_A0101_SEQ_0496
Figure 12_A0101_SEQ_0497
Figure 12_A0101_SEQ_0498
Figure 12_A0101_SEQ_0499
Figure 12_A0101_SEQ_0500
Figure 12_A0101_SEQ_0501
Figure 12_A0101_SEQ_0502
Figure 12_A0101_SEQ_0503
Figure 12_A0101_SEQ_0504
Figure 12_A0101_SEQ_0505
Figure 12_A0101_SEQ_0506
Figure 12_A0101_SEQ_0507
Figure 12_A0101_SEQ_0508
Figure 12_A0101_SEQ_0509
Figure 12_A0101_SEQ_0510
Figure 12_A0101_SEQ_0511
Figure 12_A0101_SEQ_0512
Figure 12_A0101_SEQ_0513
Figure 12_A0101_SEQ_0514
Figure 12_A0101_SEQ_0515
Figure 12_A0101_SEQ_0516
Figure 12_A0101_SEQ_0517
Figure 12_A0101_SEQ_0518
Figure 12_A0101_SEQ_0519
Figure 12_A0101_SEQ_0520
Figure 12_A0101_SEQ_0521
Figure 12_A0101_SEQ_0522
Figure 12_A0101_SEQ_0523
Figure 12_A0101_SEQ_0524
Figure 12_A0101_SEQ_0525
Figure 12_A0101_SEQ_0526
Figure 12_A0101_SEQ_0527
Figure 12_A0101_SEQ_0528
Figure 12_A0101_SEQ_0529
Figure 12_A0101_SEQ_0530
Figure 12_A0101_SEQ_0531
Figure 12_A0101_SEQ_0532
Figure 12_A0101_SEQ_0533
Figure 12_A0101_SEQ_0534
Figure 12_A0101_SEQ_0535
Figure 12_A0101_SEQ_0536
Figure 12_A0101_SEQ_0537
Figure 12_A0101_SEQ_0538
Figure 12_A0101_SEQ_0539
Figure 12_A0101_SEQ_0540
Figure 12_A0101_SEQ_0541
Figure 12_A0101_SEQ_0542
Figure 12_A0101_SEQ_0543
Figure 12_A0101_SEQ_0544
Figure 12_A0101_SEQ_0545
Figure 12_A0101_SEQ_0546
Figure 12_A0101_SEQ_0547
Figure 12_A0101_SEQ_0548
Figure 12_A0101_SEQ_0549
Figure 12_A0101_SEQ_0550
Figure 12_A0101_SEQ_0551
Figure 12_A0101_SEQ_0552
Figure 12_A0101_SEQ_0553
Figure 12_A0101_SEQ_0554
Figure 12_A0101_SEQ_0555
Figure 12_A0101_SEQ_0556
Figure 12_A0101_SEQ_0557
Figure 12_A0101_SEQ_0558
Figure 12_A0101_SEQ_0559
Figure 12_A0101_SEQ_0560
Figure 12_A0101_SEQ_0561
Figure 12_A0101_SEQ_0562
Figure 12_A0101_SEQ_0563
Figure 12_A0101_SEQ_0564
Figure 12_A0101_SEQ_0565
Figure 12_A0101_SEQ_0566
Figure 12_A0101_SEQ_0567
Figure 12_A0101_SEQ_0568
Figure 12_A0101_SEQ_0569
Figure 12_A0101_SEQ_0570
Figure 12_A0101_SEQ_0571
Figure 12_A0101_SEQ_0572
Figure 12_A0101_SEQ_0573
Figure 12_A0101_SEQ_0574
Figure 12_A0101_SEQ_0575
Figure 12_A0101_SEQ_0576
Figure 12_A0101_SEQ_0577
Figure 12_A0101_SEQ_0578
Figure 12_A0101_SEQ_0579
Figure 12_A0101_SEQ_0580
Figure 12_A0101_SEQ_0581
Figure 12_A0101_SEQ_0582
Figure 12_A0101_SEQ_0583
Figure 12_A0101_SEQ_0584
Figure 12_A0101_SEQ_0585
Figure 12_A0101_SEQ_0586
Figure 12_A0101_SEQ_0587
Figure 12_A0101_SEQ_0588
Figure 12_A0101_SEQ_0589
Figure 12_A0101_SEQ_0590
Figure 12_A0101_SEQ_0591
Figure 12_A0101_SEQ_0592
Figure 12_A0101_SEQ_0593
Figure 12_A0101_SEQ_0594
Figure 12_A0101_SEQ_0595
Figure 12_A0101_SEQ_0596
Figure 12_A0101_SEQ_0597
Figure 12_A0101_SEQ_0598
Figure 12_A0101_SEQ_0599
Figure 12_A0101_SEQ_0600
Figure 12_A0101_SEQ_0601
Figure 12_A0101_SEQ_0602
Figure 12_A0101_SEQ_0603
Figure 12_A0101_SEQ_0604
Figure 12_A0101_SEQ_0605
Figure 12_A0101_SEQ_0606
Figure 12_A0101_SEQ_0607
Figure 12_A0101_SEQ_0608
Figure 12_A0101_SEQ_0609
Figure 12_A0101_SEQ_0610
Figure 12_A0101_SEQ_0611
Figure 12_A0101_SEQ_0612
Figure 12_A0101_SEQ_0613
Figure 12_A0101_SEQ_0614
Figure 12_A0101_SEQ_0615
Figure 12_A0101_SEQ_0616
Figure 12_A0101_SEQ_0617
Figure 12_A0101_SEQ_0618
Figure 12_A0101_SEQ_0619
Figure 12_A0101_SEQ_0620
Figure 12_A0101_SEQ_0621
Figure 12_A0101_SEQ_0622
Figure 12_A0101_SEQ_0623
Figure 12_A0101_SEQ_0624
Figure 12_A0101_SEQ_0625
Figure 12_A0101_SEQ_0626
Figure 12_A0101_SEQ_0627
Figure 12_A0101_SEQ_0628
Figure 12_A0101_SEQ_0629
Figure 12_A0101_SEQ_0630
Figure 12_A0101_SEQ_0631
Figure 12_A0101_SEQ_0632
Figure 12_A0101_SEQ_0633
Figure 12_A0101_SEQ_0634
Figure 12_A0101_SEQ_0635
Figure 12_A0101_SEQ_0636
Figure 12_A0101_SEQ_0637
Figure 12_A0101_SEQ_0638
Figure 12_A0101_SEQ_0639
Figure 12_A0101_SEQ_0640
Figure 12_A0101_SEQ_0641
Figure 12_A0101_SEQ_0642
Figure 12_A0101_SEQ_0643
Figure 12_A0101_SEQ_0644

Claims (26)

  1. 一種反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少90%同一性的序列。
  2. 如請求項1之反義寡核苷酸，其包含與選自由SEQ ID NO: 3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少95%同一性的序列。
  3. 如請求項1或請求項2之反義寡核苷酸，其包含選自由SEQ ID NO: 3-21、23-26、38及39組成之群之序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。
  5. 如請求項4之反義寡核苷酸，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’髮夾環結構或其組合。
  6. 如請求項4或請求項5之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸包含以下模式之核苷酸間鍵聯：RS RO RS RO RS DS DS DS DS DS DS DS DS DS DS RO RS RO RS ，其中RS 為RNA(2’-MOE)硫代磷酸酯鍵，RO 為RNA(2’-MOE)磷酸二酯鍵且DS 為DNA硫代磷酸酯鍵。
  7. 如請求項6之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO: 2410-2412組成之群之序列。
  8. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之反義寡核苷酸。
  9. 一種用於治療及/或預防受試者之軸突變性的方法，其包含： 向該受試者投與與編碼含不育α及TIR模體1(SARM1)之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。
  10. 一種方法，其包含向處於發展神經退化性疾病或病症風險下之受試者投與與編碼SARM1之核酸之靶標區域互補的反義寡核苷酸。
  11. 如請求項9或請求項10之方法，其中該編碼SARM1之靶標核酸為SARM1 mRNA。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含與選自由SEQ ID NO:3-21、23-26、38及39組成之群之序列具有至少80%同一性的序列。
  13. 如請求項9至12中任一項之方法，其中該反義寡核苷酸包含一或多個修飾。
  14. 如請求項13之方法，其中該一或多個修飾包含甲基硫代膦酸酯核苷酸間鍵聯、硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯、甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯、胺基磷酸酯核苷酸間鍵聯、3’端帽、3’髮夾環結構或其組合。
  15. 如請求項9至14中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1 mRNA之水準。
  16. 如請求項9至14中任一項之方法，其中投與該反義寡核苷酸降低了該受試者中SARM1蛋白之水準。
  17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統(PNS)之急性或慢性疾病或病症、中樞神經系統(CNS)之急性或慢性疾病或病症、或與神經退化相關之疾病。
  18. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含PNS之慢性疾病或病症。
  19. 如請求項10至17中任一項之方法，該神經退化性疾病或病症包含周圍神經系統之急性疾病或病症。
  20. 如請求項19之方法，其中該PNS之急性疾病或病症為機械損傷、熱損傷或由化學劑或化學療法引起之損傷之結果。
  21. 如請求項20之方法，其中該機械損傷包含壓迫或擠壓損傷或壓力損傷。
  22. 如請求項10至17中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之慢性疾病或病症。
  23. 如請求項22之方法，其中該CNS之慢性疾病或病症包含視神經病症、創傷性CNS損傷或代謝疾病或病症。
  24. 如請求項23之方法，其中該創傷性CNS損傷包含創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。
  25. 如請求項10至17中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症包含CNS之急性疾病或病症。
  26. 如請求項25之方法，其中該CNS之急性疾病或病症包含局部缺血、創傷性CNS損傷、化學劑損傷、熱損傷或病毒性腦炎。
TW109141403A 2019-11-26 2020-11-25 用於神經保護之方法及組成物 TW202134436A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962940437P 2019-11-26 2019-11-26
US62/940,437 2019-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202134436A true TW202134436A (zh) 2021-09-16

Family

ID=74046136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109141403A TW202134436A (zh) 2019-11-26 2020-11-25 用於神經保護之方法及組成物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230242909A1 (zh)
EP (1) EP4065714A1 (zh)
JP (2) JP7528212B2 (zh)
KR (1) KR20220119366A (zh)
CN (1) CN115176002A (zh)
AU (1) AU2020391206A1 (zh)
BR (1) BR112022009772A2 (zh)
CA (1) CA3159374A1 (zh)
IL (1) IL293123A (zh)
MX (1) MX2022006146A (zh)
TW (1) TW202134436A (zh)
WO (1) WO2021108602A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023177972A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Eli Lilly And Company Sarm1 rna interference agents
TW202412817A (zh) * 2022-07-21 2024-04-01 美商艾米利克斯製藥公司 寡核苷酸組合物及其方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040096830A1 (en) * 2002-11-16 2004-05-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of protein kinase D2 expression
WO2012178022A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 University Of Massachusetts Therapeutic applications targeting sarm1
US10968426B2 (en) * 2015-05-08 2021-04-06 President And Fellows Of Harvard College Universal donor stem cells and related methods
WO2017164230A1 (ja) 2016-03-23 2017-09-28 国立大学法人 岡山大学 リン酸化ｓａｒｍ１、抗体、ｓａｒｍ１リン酸化阻害剤、神経変性疾患の予防又は治療薬、スクリーニング方法、ｓａｒｍ１改変体及び使用
JP7548696B2 (ja) * 2016-07-06 2024-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛関連障害を処置するための物質及び方法
CN110545804A (zh) 2016-09-24 2019-12-06 华盛顿大学 Sarm1 nad酶活性抑制剂及其用途
US20190365929A1 (en) * 2017-02-22 2019-12-05 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of dystrophic epidermolysis bullosa (deb) and other collagen type vii alpha 1 chain (col7a1) gene related conditions or disorders
AU2018351053A1 (en) 2017-10-18 2020-05-07 Washington University Dominant negative sarm1 molecules as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases or disorders
JP7478142B2 (ja) 2018-06-07 2024-05-02 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１阻害剤
MA52812A (fr) 2018-06-07 2021-04-14 Disarm Therapeutics Inc Inhibiteurs de sarm1
JP2021527125A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ディサーム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＤｉｓａｒｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｓａｒｍ１阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022009772A2 (pt) 2022-08-16
US20230242909A1 (en) 2023-08-03
AU2020391206A1 (en) 2022-05-19
WO2021108602A1 (en) 2021-06-03
EP4065714A1 (en) 2022-10-05
IL293123A (en) 2022-07-01
JP2023503994A (ja) 2023-02-01
CN115176002A (zh) 2022-10-11
JP2024112834A (ja) 2024-08-21
MX2022006146A (es) 2022-10-18
KR20220119366A (ko) 2022-08-29
CA3159374A1 (en) 2021-06-03
JP7528212B2 (ja) 2024-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7354342B2 (ja) タウ発現を調節するための組成物
JP6637121B2 (ja) 被験体におけるｓｍｎ２スプライシングのモジュレーションのための組成物および方法
JP7039539B2 (ja) 乳酸デヒドロゲナーゼ及びその薬剤の治療的阻害
US10682373B2 (en) Method for treating a degenerative neurological disorders comprising administering ASM inhibitor
CN103038345B (zh) 转甲状腺素蛋白表达的调节
JP2022519019A (ja) オリゴヌクレオチド組成物及びその方法
JP6492003B2 (ja) 発作を減少させるためおよび神経変性症候群を改質するためにタウ発現を調節する方法
JP7398007B2 (ja) Ａｎｇｐｔｌ３発現を阻害する組成物及び方法
JP2024112834A (ja) 神経保護のための方法および組成物
CN108779463A (zh) 使用靶向IL4Rα、TRPA1或F2RL1的RNA复合物治疗特应性皮炎和哮喘
CN103547588B (zh) Ptp1b表达的反义调节
US11242529B2 (en) Method for treating a neurological disorder comprising administering ASM inhibitors
JP2022529009A (ja) 神経発生
KR102238095B1 (ko) eIF4E 저해제를 포함하는 eIF4E 활성증가와 관련된 상태의 진단 또는 치료용 조성물
TW201241179A (en) MiRNAs in joint disease
RU2793459C2 (ru) Композиции и способы модуляции smn2 сплайсинга у субъекта
Fang et al. Silencing miR-155–5p alleviates hippocampal damage in kainic acid-induced epileptic rats via the Dusp14/MAPK pathway
JP2024504266A (ja) リジン分解関連障害の治療