CN115093309A - 一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质P及其制备方法，该杂质P的制备方法包括如下步骤：以1,1‑二甲基丙基苯为起始原料，经溴化、硝化、还原、重氮化、碘化反应，得到杂质P。本发明提供的杂质P是盐酸阿莫罗芬质量控制的必需品，在分析方法开发和日常检测中可作为有关物质的对照品，其定量检测对于工艺优化具有重要意义。而且，本发明提供的杂质P的制备方法路线简便，易于放量，制备得到的杂质P纯度高。

Description

一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质及其制备方法。
背景技术
盐酸阿莫罗芬是由罗氏公司(Roche)开发，于1991年上市的抗真菌药，该药具有抗菌谱广、副作用小、穿透能力强等特点，主要用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。阿莫罗芬的抑菌作用主要是通过改变构成真菌细胞膜的脂类的生物合成来实现的。使麦角固醇含量减少，非典型脂类的累积导致真菌细胞膜和细胞器的形态改变，从而实现抑菌作用。盐酸阿莫罗芬的CAS号为78613-38-4，结构式如下：
Figure BDA0003702384060000011
目前国内使用的为法国高德美公司(Laboratoires Galderma)生产的罗每乐(盐酸阿莫罗芬乳膏)。盐酸阿莫罗芬乳膏每晚涂于皮肤后，能形成非水溶性的防水薄膜，膜上含有高浓度阿莫罗芬能起到杀灭真菌的作用。
1-碘-4-叔戊基苯，分子式C11H15I，分子量为274.14，是合成盐酸阿莫罗芬的关键中间体，其结构式如下：
Figure BDA0003702384060000012
常见的1-碘-4-叔戊基苯的合成路线，例如专利文献WO2007113218A1公开的内容，是以1,1-二甲基丙基苯为起始原料，和碘进行碘化反应而得到。经过该合成路线会产生不同碘化位置的多个杂质，它们的结构式和1-碘-4-叔戊基苯相似，性质相近，且这些杂质经后续反应会衍生生成盐酸阿莫罗芬的杂质。正如本领域技术人员所公知的，杂质是药品的关键质量属性，可能影响药品的安全性和有效性，杂质研究需贯穿于药品的研发、生产及上市的整个生命周期。所以对于盐酸阿莫罗芬中间体杂质的研究具有重要意义，通过了解杂质的性质，指导工艺优化，将其控制在安全合理的限度范围内，而且杂质本身也能作为有关物质的对照品用于常规生产定量检测和质量控制。
发明内容
盐酸阿莫罗芬的关键中间体1-碘-4-叔戊基苯可由1,1-二甲基丙基苯和碘进行碘化反应得到。在上述合成路线工艺研究中，发明人发现在反应监控及产物中检出一个含量较大的新的杂质，经结构确认，其结构式如下所示，在本申请中称为盐酸阿莫罗芬中间体杂质P，简称为杂质P。
Figure BDA0003702384060000021
1-碘-4-叔戊基苯和杂质P的形成过程如下：
Figure BDA0003702384060000022
杂质P是中间体1-碘-4-叔戊基苯的位置异构体，在反应完成母液中含量有1-2％，经过后续多步衍生反应，可最终生成杂质J(欧洲药典(版本10.0)中的杂质J(限度≤0.10％))。
Figure BDA0003702384060000031
根据ICH指导原则(《ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OFDNA REACTIVE(MUTAGENIC)IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK M7》)，杂质P属于基因毒性杂质。基因毒性杂质(也称为遗传毒杂质)，是指能够引起DNA突变、染色体断裂或者DNA重组的物质。最主要的特点是在极低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，导致基因突变并促使肿瘤发生，因其毒性很强，对药物的安全性造成强烈的威胁，越来越多的药企在新药研发过程中也重点关注基因毒性杂质的控制和检测。欧盟、美国和中国等药品监管机构也相继发布了关于基因毒和致癌性杂质的指导原则，对基因毒性杂质有了更明确的要求，指导原则指出评价基因毒性杂质的可接受限度为不超过1.5μg/天。
发明人在研究中还发现，虽然杂质P在反应完成母液中含量有1-2％，但由于杂质P和1-碘-4-叔戊基苯的性质相似，极性非常相近，难以分离。发明人尝试通过硅胶柱层析、反相制备色谱相结合的方式，从反应液中分离杂质P，几公斤的反应液只能分离得到不到1g的杂质P，纯度只有90％左右，难以满足日常分析所需的纯度，并且硅胶柱层析、反相制备色谱消耗大量的人力、物力和时间，代价昂贵。此外，由于杂质P最终衍生成的杂质J和阿莫罗芬结构、性质也相似，杂质P等比例的生成杂质J且难以清除，影响API中杂质J的含量。
为了保证药品的质量可控和用药安全，所以很有必要开展含量较高的杂质P的研究。一方面，杂质P是盐酸阿莫罗芬质量控制的必需品，在分析方法开发和日常检测中可作为有关物质的对照品，通过定量检测来指导工艺优化，将其严格控制在安全合理的限度范围内；另一方面，开展杂质P制备方法的研究，从而简便、高效地获得高纯度的杂质P。
因此，本发明还提供了一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质P的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003702384060000041
步骤1：1,1-二甲基丙基苯经溴化反应生成化合物1；
步骤2：化合物1经过硝化反应得到化合物2；
步骤3：化合物2经过还原反应得到化合物3；
步骤4：化合物3经重氮化、碘化反应得到杂质P。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤1中，溴化反应中使用的溴化剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；溴化剂的用量与1,1-二甲基丙基苯的用量的摩尔比为1.0～2.0：1，优选1.3～1.5：1；溴化反应的温度范围为5～40℃，优选10～30℃；溴化反应的时间为5-48h，优选15-24h。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤1中，反应结束后，淬灭反应，分层，有机层水洗后经干燥、过滤、浓缩、纯化，得到化合物1；优选地，反应结束后，加入亚硫酸氢钠溶液或水淬灭反应，分层，有机层水洗后经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩至干、柱层析纯化，得到化合物1；步骤1得到的化合物1的纯度为98％以上。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤2中，硝化反应中使用的硝化试剂是硫酸和硝酸的混合物，优选浓硫酸和质量浓度为65％的硝酸的混合物；硝酸的用量与化合物1的用量的摩尔比为1.0～3.0：1，优选1.5～2.0：1；浓硫酸的用量与化合物1的用量的摩尔比为1.0～4.0：1，优选2.0～3.0：1；硝化反应的温度范围为5～40℃，优选10～30℃；硝化反应的时间为10-30h，优选15-24h。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤2中，反应结束后，淬灭反应，萃取，分层，有机层水洗后经干燥、过滤、浓缩，纯化，得到化合物2；优选地，反应结束后，将反应液加入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，分层，有机层水洗后经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩至干、柱层析纯化，得到化合物2；步骤2得到的化合物2的纯度为96.3％以上。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤3中，还原反应为氢化还原反应，氢化还原反应的压力为0.5～3.0MPa，优选1.0～2.0MPa；氢化还原反应的温度范围为40～100℃，优选60～80℃；还原反应的时间为1-10h，优选3-6h；氢化还原反应的催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍，优选10％钯碳、5％铂碳或雷尼镍；催化剂的重量为化合物2重量的5-100％，优选10-20％。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤3中，反应结束后，降至室温，过滤反应液，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯溶解后，加HCl-乙醇析出固体，抽滤，干燥，得到化合物3；步骤3得到的化合物3的纯度为98.5％以上。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤4中，重氮化反应中使用的重氮化试剂选自亚硝酸钠或亚硝酸钾；重氮化试剂的用量与化合物3的用量的摩尔比为0.9～1.5：1；重氮化反应的温度范围为-5～10℃；重氮化反应的时间为30min；碘化反应中使用的碘化试剂选自碘化钾或碘化钠；碘化试剂的用量与化合物3的用量的摩尔比为5.0～20.0：1，优选9.0～15.0：1；碘化反应的温度范围为20～50℃，优选20～30℃；碘化反应的时间为5-48h，优选15-24h。
根据本发明的制备方法，其中，在步骤4中，反应结束后，萃取，洗涤，有机层经干燥后过滤、浓缩、纯化，得到杂质P；优选地，反应结束后，加入二氯甲烷萃取，依次用亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干、柱层析纯化，得到杂质P；步骤4得到的杂质P的纯度为98.8％以上。
本发明还提供了盐酸阿莫罗芬中间体杂质P作为盐酸阿莫罗芬有关物质的对照品的用途。
有益效果
本发明提供的杂质P是盐酸阿莫罗芬质量控制的必需品，在分析方法开发和日常检测中可作为有关物质的对照品，其定量检测对于工艺优化具有重要意义。而且，本发明提供的杂质P的制备方法路线简便，易于放量，制备得到的杂质P纯度高。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合实施例进一步进行阐述，但本发明的内容并不仅仅局限于这些实施例。
本发明实施例中所用的原料和试剂见下表：
Figure BDA0003702384060000061
Figure BDA0003702384060000071
本发明采用以下检测仪器与条件：
1、核磁共振(NMR)仪器型号：美国Varian Mercury Plus 400MHz核磁共振仪。
2、GC：Agilent 6890；
测试条件：
色谱柱：DB-1701 60.0m×0.32mm I.D.×1.0μm；
柱温：
Figure BDA0003702384060000072
进样口温度：280℃；分流比：30∶1；检测器：FID：280℃；
H2：30.0mL/min；Air：400.0mL/min；载气流速：2.0mL/min；
进样量：1.0μL。
实施例1：化合物1的制备
将37.1g 1,1-二甲基丙基苯加到500mL反应瓶中，滴加52g溴素，滴毕，30℃保温反应24h。滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，加入200mL二氯甲烷萃取，分层，有机层水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色液体。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到46.4g无色液体，摩尔收率81.7％，纯度98.3％。
实施例2：化合物1的制备
将37.1g 1,1-二甲基丙基苯加到500mL反应瓶中，滴加40g溴素，滴毕，40℃保温反应5h。滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，加入180mL二氯甲烷萃取，分层，有机层水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色液体。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到42.7g无色液体，摩尔收率75.3％，纯度98.0％。
实施例3：化合物1的制备
将37.1g 1,1-二甲基丙基苯，200mL二氯甲烷加到500mL反应瓶中，分批次加入143g二溴海因，10℃保温反应15h。加水200mL淬灭反应，分层，有机层水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色液体。柱层析纯化，洗脱剂石油醚，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到45.5g无色液体，摩尔收率80.2％，纯度98.5％。
实施例4：化合物1的制备
将37.1g 1,1-二甲基丙基苯，150mL二氯甲烷加到500mL反应瓶中，分批次加入67.5g N-溴代丁二酰亚胺，5℃保温反应48h。加水200mL淬灭反应，分层，有机层水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色液体。柱层析纯化，洗脱剂石油醚，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到44.4g无色液体，摩尔收率78.2％，纯度98.5％。
实施例5：化合物2的制备
将22.7g化合物1，浓硫酸19.6g加入250mL反应瓶中，滴加硝酸(65％)14.5g，滴加完毕30℃反应15h。反应结束，将反应液加入冰水中淬灭，二氯甲烷200mL萃取，二氯甲烷层水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到19.7g浅黄色液体，摩尔收率72.4％，纯度97.3％。
实施例6：化合物2的制备
将22.7g化合物1，浓硫酸29.4g加入250mL反应瓶中，滴加硝酸(65％)19.4g，滴加完毕10℃反应24h。反应结束，将反应液加入冰水中淬灭，二氯甲烷180mL萃取，二氯甲烷层水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到19.1g浅黄色液体，摩尔收率70.2％，纯度97.1％。
实施例7：化合物2的制备
将22.7g化合物1，浓硫酸9.8g加入250mL反应瓶中，滴加硝酸(65％)29.0g，滴加完毕5℃反应30h。反应结束，将反应液加入冰水中淬灭，二氯甲烷200mL萃取，二氯甲烷层水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到18.9g浅黄色液体，摩尔收率69.5％，纯度96.3％。
实施例8：化合物2的制备
将22.7g化合物1，浓硫酸39.2g加入250mL反应瓶中，滴加硝酸(65％)9.7g，滴加完毕40℃反应10h。反应结束，将反应液加入冰水中淬灭，二氯甲烷200mL萃取，二氯甲烷层水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到18.6g浅黄色液体，摩尔收率68.3％，纯度97.0％。
实施例9：化合物3的制备
向高压釜中加入54.4g化合物2，乙醇100mL，10％钯碳5.4g。先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至60℃，压力2.0MPa，保温反应3h。降至室温，开釜，过滤反应液，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯溶解后，加HCl-乙醇析出固体，抽滤，干燥得17.3g类白色固体，摩尔收率53％，纯度99.0％。
实施例10：化合物3的制备
向高压釜中加入54.4g化合物2，乙醇100mL，5％铂碳10.9g。先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至40℃，压力1.0MPa，保温反应10h。降至室温，开釜，过滤反应液，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯溶解后，加HCl-异丙醇析出固体，抽滤，干燥得16.9g类白色固体，摩尔收率51.7％，纯度98.5％。
实施例11：化合物3的制备
向高压釜中加入54.4g化合物2，乙醇100mL，10％钯碳2.7g。先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至80℃，压力3.0MPa，保温反应6h。降至室温，开釜，过滤反应液，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯溶解后，加HCl-乙醇析出固体，抽滤，干燥得16.6g类白色固体，摩尔收率50.8％，纯度98.9％。
实施例12：化合物3的制备
向高压釜中加入54.4g化合物2，乙醇100mL，雷尼镍54.4g。先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至100℃，控制氢气压力0.5MPa，保温反应1h。降至室温，开釜，过滤反应液，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯溶解后，加HCl-乙醇析出固体，抽滤，干燥得15.9g类白色固体，摩尔收率48.7％，纯度98.8％。
实施例13：杂质P的制备
将16.3g化合物3，50mL水加入到500mL反应瓶中，降温至0℃，滴加6.9g亚硝酸钠-20g水组成的溶液，滴加完毕，淀粉-碘化钾试纸检测变蓝色，保温反应30min，滴入至60-70℃的224.8g碘化钾-300mL水溶液中，于20℃保温反应15h。加入二氯甲烷200mL萃取，依次用亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到17.3g无色液体，摩尔收率63.1％，纯度99％。产物的核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δH(ppm)：0.65(t，3H)，1.21(s，6H)，1.58(q，2H)，6.96(t，1H)，7.23(d，1H)，7.45(d，1H)，7.62(s，1H)；
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δC(ppm)：9.2，28.4，36.8，38.0，94.6，125.0，129.5，134.3，135.0，151.8
实施例14：杂质P的制备
将16.3g化合物3，50mL水加入到500mL反应瓶中，降温至-5℃，滴加6.21g亚硝酸钠-20g水组成的溶液，滴加完毕，淀粉-碘化钾试纸检测变蓝色，保温反应30min，滴入至60-70℃的149.9g碘化钾-300mL水溶液中，于30℃反应24h。加入二氯甲烷300mL萃取，依次用亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到16.2g无色液体，摩尔收率59.1％，纯度99.2％。产物的核磁数据与实施例13的一致。
实施例15：杂质P的制备
将16.3g化合物3，50mL水加入到500mL反应瓶中，降温至0℃，滴加7.6g亚硝酸钠-20g水组成的溶液，滴加完毕，淀粉-碘化钾试纸检测变蓝色，保温反应30min，滴入至60-70℃的83g碘化钠-300mL水溶液中，于50℃反应5h。加入二氯甲烷300mL萃取，依次用亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到15.9g无色液体，摩尔收率58％，纯度98.8％。产物的核磁数据与实施例13的一致。
实施例16：杂质P的制备
将16.3g化合物3，50mL水加入到500mL反应瓶中，降温至10℃，滴加12.7g亚硝酸钾-20g水组成的溶液，滴加完毕，淀粉-碘化钾试纸检测变蓝色，保温反应30min，滴入至60-70℃的299.8g碘化钾-300mL水溶液中，于20℃反应48h。加入二氯甲烷300mL萃取，依次用亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化，洗脱剂正己烷，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得到16.7g无色液体，摩尔收率60.9％，纯度98.8％。产物的核磁数据与实施例13的一致。

Claims (7)

1.一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质P，其结构式如下所示：
Figure FDA0003702384050000011
2.一种盐酸阿莫罗芬中间体杂质P的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003702384050000012
步骤1：1,1-二甲基丙基苯经溴化反应生成化合物1；
步骤2：化合物1经过硝化反应得到化合物2；
步骤3：化合物2经过还原反应得到化合物3；
步骤4：化合物3经重氮化、碘化反应得到杂质P。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤1中，溴化反应中使用的溴化剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；溴化剂的用量与1,1-二甲基丙基苯的用量的摩尔比为1.0～2.0：1，优选1.3～1.5：1；溴化反应的温度范围为5～40℃，优选10～30℃；溴化反应的时间为5-48h，优选15-24h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤2中，硝化反应中使用的硝化试剂是硫酸和硝酸的混合物，优选浓硫酸和质量浓度为65％的硝酸的混合物；硝酸的用量与化合物1的用量的摩尔比为1.0～3.0：1，优选1.5～2.0：1；浓硫酸的用量与化合物1的用量的摩尔比为1.0～4.0：1，优选2.0～3.0：1；硝化反应的温度范围为5～40℃，优选10～30℃；硝化反应的时间为10-30h，优选15-24h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤3中，还原反应为氢化还原反应，氢化还原反应的压力为0.5～3.0MPa，优选1.0～2.0MPa；氢化还原反应的温度范围为40～100℃，优选60～80℃；还原反应的时间为1-10h，优选3-6h；氢化还原反应的催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍，优选10％钯碳、5％铂碳或雷尼镍；催化剂的重量为化合物2重量的5-100％，优选10-20％。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤4中，重氮化反应中使用的重氮化试剂选自亚硝酸钠或亚硝酸钾；重氮化试剂的用量与化合物3的用量的摩尔比为0.9～1.5：1；重氮化反应的温度范围为-5～10℃；重氮化反应的时间为30min；碘化反应中使用的碘化试剂选自碘化钾或碘化钠；碘化试剂的用量与化合物3的用量的摩尔比为5.0～20.0：1，优选9.0～15.0：1；碘化反应的温度范围为20～50℃，优选20～30℃；碘化反应的时间为5-48h，优选15-24h。
7.权利要求1所述盐酸阿莫罗芬中间体杂质P或根据权利要求2-6中任一项所述制备方法得到的盐酸阿莫罗芬中间体杂质P作为盐酸阿莫罗芬有关物质的对照品的用途。
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