CN115089547A - 人工泪液、隐形眼镜和药物载体组合物及其使用方法 - Google Patents

人工泪液、隐形眼镜和药物载体组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供人工泪液组合物、人工泪液‑凝胶组合物、隐形眼镜储存组合物、隐形眼镜治疗组合物、眼科药物载体组合物和局部药物载体组合物，其包含一种或多种非离子表面活性剂和一种或多种非牛顿粘度增强赋形剂和一种或多种多元醇和/或电解质及其使用方法。

Description

人工泪液、隐形眼镜和药物载体组合物及其使用方法
技术领域
本发明涉及轻微干眼症人工泪液组合物、温和干眼症人工泪液组合物、严重干眼症人 工泪液组合物、极端干眼症人工泪液组合物；隐形眼镜多用途存储溶液组合物，隐形眼镜 磨损处理组合物，隐形眼镜盐水增强泡罩包装储存组合物和用于眼科和皮肤病学用途的局 部药物载体平台组合物。所述组合物包含一种或多种非离子表面活性剂和选自非牛顿粘度 增强剂、多元醇和电解质的两种或更多种赋形剂；或低渗电解质/氯化钠浓度；以及任选的 眼科抗生素、类固醇、非甾体类剂、免疫抑制剂、青光眼或用于局部递送到眼睛上或眼睛 内的其它药物。本发明还涉及治疗一系列眼表疾病上皮病包括但不限于人或哺乳动物中的 干眼症的方法。本发明还涉及隐形眼镜、泪点塞、丸粒或用于将药物递送至眼表的任何其 他装置，其涂覆或输注有本发明的组合物。
背景技术
人工泪液
眼睛在眨眼时产生在眼睛上传播的泪液。泪液的独特成分与眨眼过程相结合，形成一 层泪膜，由粘膜层、水层和脂质层组成。这种泪膜受到很大的力，可能损害薄膜的完整性， 包括：1)蒸发，2)沿着眼表面扩散，由高剪切眨眼驱动，3)排出，这是由眨眼动力泪 腺泵送和4)沿着盖子撕裂半月板的低剪切流动。为了保持泪膜薄膜在每次眨眼时不断补 充新的泪膜成分，这是由眼泪破裂和角膜表面神经激发引发的。这种独特的系统在环境和 眼睛表面之间形成屏障，并消除可能进入眼睛的任何刺激物。此外，泪液具有从血浆衍生 的关键成分，所述关键成分被过滤以滋养眼表面，降低感染风险，促进眼表面组织愈合。 健康的泪膜对于最优视力来说是必需的，因为不健康的泪膜导致视觉质量和/或敏锐度的劣化。有几个事件可导致眼泪的数量或质量下降，包括影响眼表面的眼内或眼外手术、干眼症、眼科手术后的干眼症、药物引起的眼表面异常和/或防腐剂毒性，以及隐形眼镜溶液和/或隐形眼镜使用。
泪膜为单一最重要的光学表面。影响角膜上的膜的质量和持续时间的干扰可显著地改 变视觉质量。这些干扰包括通过Schirmer测试测量的体积减小，泪膜破裂时间减少和泪液 棱镜减少(即泪液流动的下眼睑弯月面的测量)。不幸的是，健康的泪膜的真实量度：每 层的厚度和/或体积，每层内的组合物，以及所得的流动性质和泪膜的稳定性都不容易测量。 泪液异常表现为从一个或多个粘液层、水层和脂质层的组合物异常到体积异常的大范围的 泪液缺乏，包括这些层中的一个或多个的厚度和/或体积的减少及其组合。
干眼症是泪液层厚度或泪液层组成的任何异常的通称。干眼症是一种常见的疾病，其 由眼睛未能产生足够量或维持粘液、水性或脂质层中的泪液成分的适当平衡引起。在任一 情况下，通常覆盖眼睛的泪膜变得不稳定(即，不再均匀地覆盖整个眼睛并持续足够的时 间)。足够的时间段通常为约8秒。泪膜不稳定导致泪液成珠状，留下表面覆盖干斑，同 时不能去除刺激物。这些干斑和刺激物会导致许多与干眼症相关的疾病，如灼热、刺痛、瘙痒和眼睛疲劳。通过延长眨眼之间的时间(例如长时间使用计算机和阅读)的活动可能会加剧干眼症状。即使温和的泪膜降解也会减少眼泪破裂时间(“TBUT”)，导致过度 眨眼。眨眼可以实现甚至泪膜覆盖的短暂时刻，其中视觉被优化。然而，这种缓解是零星 的和短暂的，泪膜可能会完全退化，甚至频繁眨眼无效。
干眼症经常发生在切割角膜神经的任何切口或烧蚀手术后，通过减少用于泪液分泌的 神经学触发，或破坏外表面产生异常扩散和升高的干斑(delllen)。手术包括：角膜或巩 膜眼部手术，包括但不限于白内障切口；角膜移植手术；青光眼手术滤泡；以及任何切口或烧蚀角膜手术。眼部手术后的干眼症会导致患者的疼痛增加、增加感染风险、视力下降和增加对局部药物和防腐剂的敏感性。该增加的灵敏度可加剧眼表疾病，与干眼症具有类似的症状，并且导致延长的上皮愈合时间。
被设计用于减少或减轻干眼症的当前人工泪液组合物包含用于模拟泪膜的粘液、水性 和/或脂质层聚合物，以保持所述膜的稳定性并防止快速蒸发。高粘度的人工泪液组合物维 持更持久的泪膜。然而，这些组合物在眼睑上产生粘性阻力，同时在眨眼时产生不舒服的 "粘性"感觉，可能难以施用并在眼睑上形成硬皮。这些高粘度组合物还导致模糊视觉，通 常持续几分钟或更长。低粘度组合物不维持长时间的泪膜，部分是由于这些水溶液液更快 地损失蒸发和在通过眨眼动力泪道泵送的帮助下排出。
目前的治疗干眼症的人工泪液组合物由于多种原因而不足，包括：i)它们仅在短时间 内保持稳定的泪膜，通常为15分钟或更短，之后泪液性质恢复到基线；ii)较高粘度的制 剂仅持续适度更长时间(约25分钟或更短)并且它们在相对长的时间内导致视力模糊(对 于
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Celluvisc(400cps)长达12分钟)，经常需要疯狂眨眼直至它变得足够薄并稳 定下来；iii)它们要么不提供蒸发护罩以减少干燥，要么它们具有合成和/或油性的感， 来自添加的脂质或不能稳定水层的类脂质物质；iv)它们不会在眼睑的结膜上提供保护性 涂层，或者在睑板腺内充分溶解脂质浓缩，这是干眼症的特征，其特征都是睑板腺浓缩和 功能障碍(“MGD”)；v)它们不能为上皮细胞愈合提供生理上增强的环境并保持完整性；vi)他们不会阻止、减少或帮助溶解可能沉积在隐形眼镜表面、角膜上皮或眼睑结膜 上的蛋白质、胆固醇或干粘液，刺激或以其他方式降解这些细胞膜；vii)它们不会显著促 进泪液分泌或延长暴露和保留现有的眼泪(处方药如
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或
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试图增加泪液分泌，但仅导致微小的增加)；和viii)它们导致更高的渗透压浓度和润湿角度使得眼泪扩 散更加困难和不均匀。
创造蒸发护罩以保留水性泪液层的努力，例如添加脂质或磷脂，不仅受到合成油性非 自然感的影响，而且还受到水层稳定性差和滴落持续时间短或长时间模糊的粘性稍长的人 工泪液的影响。虽然目标是在穹窿中保留人工泪液，其允许每次眨眼将更多的人工泪液拉 过角膜，但是通过毛细管吸引力的巨大泪管引流限制了传统泪液制剂的这种益处。市场上 持续时间最长的人工泪液使用高浓度的粘度增强剂。
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(Celluvisc是Allergan公 司的注册商标)，其使用高粘度羧甲基纤维素(“CMC”)1％-约350厘泊(“cps”)粘度， 和
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(Refresh Liquigel是Allergan公司的注册商标)，其使用0.35％高粘度 CMC和0.65％低粘度CMC的混合物-约70cps，是两种这样的组合物。这些高粘度人工泪 液组合物持久耐用但引起显著模糊的视力，持续长达10分钟或更长时间。
人工泪液组合物已取得进展。该进展基于改善难以测量的TBUT，增加的润湿持续时 间，以及相对于粘度的模糊程度和持续时间。第一代人工泪液是一种简单的盐水溶液，其 中添加了其他电解质和目前仍存在于滴眼液中的某些矿物质，例如
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(Theratears 是Advanced Vision Research公司的注册商标)。通过添加天然和合成聚合物，特别是聚乙 烯醇和纤维素衍生物粘度剂，开发了第二代。第二代最自然的感觉和流行的制剂是
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泪液(Refresh是Allergan Pharmaceuticals公司的注册商标)。通过添加透明质酸 (透明质酸盐)开发出第三代。第三代通过提供非牛顿流动特性促进较慢的泪道引流和更 大的眼睛保留。然而，第三代仅具有适度的泪液层稳定和保留。第三代还减少了模糊的持 续时间并稳定了泪膜。然而，第三代制剂更加油腻，它们不自然，“缺乏水分”的感觉使 它们不如第二代市场上的许多产品受欢迎。进一步地，第三代与第二代相比具有极少的证 实治疗临床差异。开发了第四代由脂质基水包油组成的产品(“O/W”)乳液。第四代的 O/W乳液减少了泪膜蒸发，稳定了脂质层并延长了持续时间。这些制剂需要加入非离子或 阳离子表面活性剂以稳定。然而，这些制剂不会促进增加的扩散，在眼睛上提供任何有用 的辅助水层稳定剂，或延迟高剪切眨眼泪液泵送，导致最小程度的增强保留。这些制剂可 能受常规人工泪液中低浓度表面活性剂的限制，因为它们的已知毒性为1.0％或更高。另外， 与第三代一样，第四代人工泪液具有最小的治疗可检测的临床益处和合成且不太舒适的质 量。
隐形眼镜溶液
隐形眼镜是最有效的，必须每天长时间佩戴，如果耐受，可以在整晚佩戴。在此期间， 由泪液的大分子组分以及来自环境的微粒组成的碎片积聚在镜片表面上，引起对佩戴者的 刺激和视力下降。从隐形眼镜表面除去这些碎屑和微粒的传统方法包括清洁和漂洗的单独 步骤，这两个步骤都需要从眼睛上除去隐形眼镜。还有可用于清洁和冲洗隐形眼镜多用途 溶液。然而，这些多用途溶液往往在清洁方面做得较差，因为在冲洗后放入眼睛时它们必 须对使用者保持舒适。高效清洁非常重要，因为通过范德沃尔斯力，甚至偶尔的细菌粘附 到隐形眼镜表面也会形成生物膜。该生物膜是蛋白质、多糖和脂质的混合物，其亲水性和 /或疏水性成分的程度不同。生物膜降低了抗微生物溶液的功效并增加了微生物的附着速 率。这些微生物中最危险的包括棘阿米巴属(Acanthamoeba spp.)的孢子和镰刀菌(Fusarium)真菌的细丝。这些病原微生物的附着可导致严重且难以治疗的角膜炎，其可 导致随后感染的部分或甚至完全视力丧失。许多隐形眼镜在隐形眼镜内加入抗微生物化合物以抵消这种感染。然而，这些努力并不总是有效的，并且长的磨损时间增加了致病性感染的风险。
对于长期佩戴的用户，有一些产品，例如Alcon Opti-tears Comfort隐形眼镜滴眼液， 可在眼睛接触时使用。这些液滴润湿隐形眼镜，并略微帮助去除碎屑。然而，这些液滴溶 解或防止沉积的能力实际上是不存在的。此外，这些液滴的清洁能力低于多用途或两步溶 液，其对许多生物膜只有轻微的效果。
目前可用的隐形眼镜溶液不能为隐形眼镜佩戴者提供很多缓解。作为人工泪液种类， 这些液滴提供了非常短期的几乎临床上不显著的干眼症缓解，并且主要是电解质溶液，其 对去除沉积物或生物膜没有益处。作为存储溶液，这些溶液仅对镜头进行消毒并使其形状 得以保留。然而，隐形眼镜佩戴的基本挑战是沉积在镜片表面上的蛋白质、粘液和脂质或 脂质酯。如上所述，这些沉积物形成越来越强的基质，其与隐形眼镜表面结合。然后，这 些沉积物可以刺激上皮，引发微生物进入和感染，并且显著降低视力，特别是由沿着内部 隐形眼镜表面衍射光的薄雾引起的中间视觉。由于其较低的水层体积，这些挑战与干眼症 间接相关，这允许在镜片表面上形成更多沉积物。
药物载体
不顺应性会严重限制眼科药物疗效。舒适性、刺激性和短暂的视力丧失质量(持续数 分钟至数十分钟)对顺应性产生不利影响，这是许多药物常见的。特别是，这些副作用是由通常用于高亲脂性药物的悬浮液或高亲水性药物需要非常高的局部浓度引起的。
眼科递送载体的基本挑战是提高舒适度；尽量减少滴注时的视觉模糊；增加药物溶解 度；增加药物停留时间和透过角膜以实现更大的眼内递送；减少全身药物吸收；并造成最 小的局部不良影响。不幸的是，目前的眼用制剂不能满足这些目的。
目前的人工泪液载体可用于药物溶解，但不会增加药物停留时间或提供其他功效益 处。更粘稠的人工泪液使用高浓度的粘度增强剂，例如
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(Celluvisc是Allerganis 公司的注册商标)，高粘度羧甲基纤维素(CMC)1％-约350厘泊(cps)粘度，和
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(Refresh Liquigel是Allergan公司的注册商标)，0.35％高粘度CMC和0.65％低粘度CMC的混合物-约70cps，但这些制剂具有持续10分钟或更长时间的长时间 视觉模糊，大大降低了顺应性。这些人工泪液载体也不会缓慢地吸收药物，而是排出很多 药物。
已经使用胶凝剂在增加药物停留时间和改善药物溶解度方面取得了一些成功。根据定 义，这些试剂以液体形式滴注，然后几乎立即触发至凝胶相，其中药物停留时间增加并且 药物释放时间延长。Timoptic凝胶(结冷胶)，
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(Azasite是Insite Vision公司的 注册商标)(聚卡波非、泊洛沙姆)和
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(Besivance是Bausch&Lomb公司的注册商标)，(聚卡波非、泊洛沙姆)，0.3％海藻酸盐
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(Keltrol是美国CP Kelco公 司的注册商标)是此类试剂的实例，其中聚卡波非-泊洛沙姆凝胶在商业上称为
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(Durasite是Insite Vision公司的注册商标)。
然而，大多数胶凝剂：1)增加滴注模糊；2)引起眼睑和睫毛结壳凝胶残留；3)引 起滴注刺激/刺痛；4)允许大量活性药物全身释放，并可能产生全身副作用。对于具有最 小全身副作用的药物，或仅用于几天急性使用的药物，这些问题在某种程度上得到缓解； 但对于具有较高全身效应特征的药物，特别是亲脂性药物，更特别是作为慢性使用药物， 这些问题会严重影响顺从性。
胶凝剂经历相变到高粘性状态，通常在其转变后达到500-1000cps或更高。通常使用 离子、pH和热触发剂。然而，每次眨眼的高剪切力将这种相变膜分解成离散的颗粒，这些颗粒容易排入鼻泪管到鼻甲，其中残留的药物可以容易地进入体循环。许多胶凝剂将各种分子量的泊洛沙姆与粘度增强剂或其它胶凝剂结合，以产生从滴注到凝胶的液体所需的相变。通常对于使用不含第二胶凝剂的泊洛沙姆的那些制剂，需要15％或更高的泊洛沙姆浓度以在体温(37℃)下达到凝胶转变温度。
Patel(Int.J.of Pharm.Chem.Sc.,Vol.1,October-December 2012)描述了泊洛沙姆和粘 度增强剂-低分子量、低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC E50LV)1.5％与溴莫尼定的使用， 并证实了用HPMC测试泊洛沙姆的浓度为1％至19％，在体外没有临床有用的胶凝能力低 于15％。考虑到泪膜的稀释，这通常需要约21％的泊洛沙姆以在眼科滴注中实现相变为凝 胶。例如，Qian(Drug Dev.And Industrial Pharmacy,2010,36(1):1340-1347)描述了使用 21％泊洛沙姆407和10％的甲基唑胺(一种碳酸酐酶抑制剂(青光眼))的原位胶凝系统， 以实现优选的相变为凝胶。已经描述了高粘度凝胶具有与原位凝胶相似的限制，特别是对 于眼睑和睫毛残留物的最令人震惊的不顺从性因素以及较小量的两者并且具有较少但仍 然显著延长的视力模糊的粘性眼睑阻力。
使用低粘度剂可以改变困境。其他组合物试图优化对具有低粘度剂的制剂的顺从性， 使得舒适性良好，视力良好且不存在表面残留物。然而，在这样的制剂中，泪液稀释几乎 是立即的，并且与原位凝胶或粘性液体凝胶相比，药物停留时间受到严重限制。因此，制剂可以改善顺从性或提高功效，但不是两者都有。这通常用于干眼症的载体。70cps的Refresh
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和300cps的
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是注意视力模糊的例子。
因此，对于那些常规患有眼表疾病，特别是干眼症的患者，本领域需要用于促进泪液 分泌和/或通过减少泪道引流和蒸发屏障的产生以实现持久性泪液隔离，并溶解可能刺激或 以其他方式沉积在眼表或晶状体上的颗粒的有机基质的持久人工泪液。这种人工泪液制剂 应提供这些品质，而不会导致长时间视力模糊或令人不快的合成和油性感。此外，这种人 工泪液制剂应通过消除表面活性剂毒性，允许安全使用表面活性剂的浓度高于1％。
此外，本领域需要隐形眼镜清洁、储存和/或润湿组合物。该组合物应当减少不适、减 少碎屑和颗粒积聚并增加佩戴时间，同时使佩戴者舒适。特别是这个组合物应减少生物膜 的形成和棘阿米巴属孢子和镰刀菌丝的附着。
最后，本领域需要一种能够将药物保持在眼睛或皮肤表面上的局部药物载体。该载体 应对使用者舒适并增加药物在眼睛或皮肤表面上的停留时间、吸收性、安全性或功效。
发明内容
人工泪液
在某些实施方案中，本发明涉及人工泪液组合物，其包含令人惊讶和意想不到的组合， 其中一种或多种非离子表面活性剂和选自粘度增强剂、多元醇和的电解质的至少一种赋形 剂赋予增强的治疗性泪液增强所需的性质。
在优选实施方案中：
所述一种或多种非离子表面活性剂选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基 聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物(polyoxyls)组成的组；
所述粘度增强剂选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、 聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖、透明质酸盐和透明质酸组成的组；更优选地， 所述纤维素衍生物选自由羧甲基纤维素(“CMC”)高分子量共混物、CMC低分子量共混物、CMC中等分子量共混物、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤 维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)高分子量共混物、羟丙基甲基纤维素2906、 羧丙基甲基纤维素(CPMC)高分子量共混物、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素及其组合组 成的组；
所述多元醇选自由甘露醇、木糖醇、山梨醇、异山梨醇、赤藓糖醇、甘油、麦芽糖醇及其组合组成的组；和
所述电解质选自氯化钠、氯化钾、镁离子及其组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂和多元醇 的人工泪液组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂和电解质 的人工泪液组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂、多元醇 和电解质的人工泪液组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂、粘度增 强剂和多元醇的人工泪液组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂、粘度增 强剂和电解质的人工泪液组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂、粘度增 强剂、多元醇和电解质的人工泪液组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及人工泪液组合物，其包含一种或多种非离子 表面活性剂和选自粘度增强剂、多元醇和电解质的至少一种赋形剂，以及选自由pH低于 6.0、渗透压约为250mosm或更低、渗透压约为350mosm或更高、约0.05至约0.20mM 的薄荷醇及其组合组成的组的诱导眼泪的方式。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及人工泪液组合物，其包含总浓度约1.5％至约 5.9％w/v的一种或多种非离子表面活性剂和选自由粘度增强剂、多元醇和电解质组成的组 的一种或多种赋形剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及人工泪液组合物，其包含：
选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组的一种或多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.25％至约7.0％w/v；优选选自由0.01％至约4.0％w/v聚山梨醇酯、约0.01％至约3.0％w/v的泊洛沙姆、 约0.01％至约1.0％w/v的聚氧化物和约0.01％至约5.0％w/v羟丙基-γ-环糊精组成的组；
选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖、透明质酸盐、透明质酸及其组合组成的组的粘度增强剂；
约0.01％至约0.90％w/v的选自由氯化钠、氯化钾、镁离子及其组合组成的组的一种 或多种电解质，优选地所述电解质选自约0.01％至约0.25％w/v的镁离子、约0.10％至约 0.90％w/v的氯化钠、约0.1％至约0.5％w/v的氯化钾及其组合；
约0.1％至约4％w/v的多元醇，优选地所述多元醇为0.25％至约2.5％w/v的甘露醇或 0.5％至约2.5％w/v的甘油；和
任选地，约0.01毫摩尔至约0.25毫摩尔薄荷醇和/或约0.1％w/v的山梨酸盐；
优选地，其中所述粘度增强剂的浓度提供粘度为约0.1至约1000厘泊(cps)的组合物，优选其中组合物的渗透压为约125毫摩尔至约450毫摩尔，并且优选其中低剪切粘度 约1至约1000cps，和最终高剪切粘度约为30cps或更低。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及人工泪液组合物，其包含：
选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组的一种或多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.25％至约7.0％w/v；优选地所述一种或多种非离子表面活性剂选自由约0.01％至约4.0％w/v的聚山梨醇酯、约0.01％至约3.0％w/v的一种或多种泊洛沙姆、约0.01％至约1.0％w/v聚氧化物和 约0.01％至约5.0％w/v羟丙基-γ-环糊精组成的组；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠；
约0.01mM至约0.25mM薄荷醇；
任选地，约0.1％至约4％w/v的多元醇，优选多元醇为浓度为约1.0％至约2.5％w/v 的甘露醇或甘油；
任选地，选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖、透明质酸盐、透明质酸及其组合组成的组的粘度 增强剂，优选其中所述组合物具有约1至约1000厘泊的粘度；和
任选地，约0.01％至约0.25％w/v的镁离子。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗干眼症的方法，包括向需要的受试者 施用本发明的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗眼表缺陷、不足和疾病的方法，所述 疾病选自浅表点状角膜炎，上皮擦伤，术后眼表异常如青光眼后分流术、白内障后、屈光手术后，干眼综合症，干燥性角膜结膜炎，切口或消融手术后的干眼症如角膜/青光眼手术、白内障切口、角膜移植、青光眼手术滤过泡，药物、防腐剂、隐形眼镜溶液和隐形眼镜使 用引起的眼表异常，或治疗眼内炎的方法。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗眼痛的方法，包括向有需要的受试者 施用本发明的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及增强角膜手术后伤口愈合的方法，包括向 有需要的受试者施用本发明的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗睑板腺功能障碍的方法，包括向有需 要的受试者施用本发明的组合物；优选地所述组合物包含约0.01％至约1.0％w/v一种或多 种泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188；聚氧乙烯烷基，优选聚氧乙烯蓖麻油；并且可包含选自 泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和其它聚 氧化物的额外的一种或多种非离子表面活性剂，使得总非离子表面活性剂浓度为约1.5％ 至约5.9％w/v，以及优选约0.20％至约0.50％w/v的NaCl。
隐形眼镜组合物
在一个实施方案中，本发明的所有人工泪液组合物都能够用作隐形眼镜组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及隐形眼镜储存组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯、聚氧化物、环糊精、泊洛沙姆、烷基芳基聚醚和聚氧乙二醇烷基 醚组成的组的一种或多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
氯化钠；
任选地，多元醇；和
任选地，粘度剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及一种泪点塞或丸粒，其涂有或注入总浓度 为约1.25％至约7.0％w/v的一种或多种非离子表面活性剂；优选地所述一种或多种非离子 表面活性剂选自泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚环氧乙二醇烷基醚和 聚氧化物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及增强隐形眼镜佩戴时间的方法，包括向有 需要的受试者施用本发明的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及减少隐形眼镜上棘阿米巴属数的方法，包 括向有需要的受试者施用本发明的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及一种治疗干眼症的方法，包括将本发明所 述的人工泪液组合物施用于隐形眼镜的表面，任选地，所述施用为在过夜储存或在将隐形 眼镜滴注到有需要的受试者的眼睛之前立即施用，并将隐形眼镜插入有需要的受试者的眼 睛中，并任选地在插入所述隐形眼镜之前将本发明的组合物施用于所述受试者的眼睛中。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及减少隐形眼镜沉积物的方法，包括将本发 明的隐形眼镜组合物施用于隐形眼镜表面并任选地施用于隐形眼镜所插入的眼睛中。
药物载体
在一个实施方案中，本发明的所有人工泪液组合物都能够用作药物载体。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及一种眼科药物载体组合物，其包含眼科药 物和一种或多种非离子表面活性剂和选自粘度增强剂、多元醇和电解质的至少一种赋形 剂；优选所述眼科药物选自由环孢菌素、前列腺素、抗生素、毒蕈碱受体激动剂、非甾体 抗炎剂、甾体抗炎剂、GLC、乙酰水杨酸、水杨酸及其组合组成的组。
在另一个实施方案中，本发明的组合物能够溶解或包封眼科药物并提供延长暴露于眼 表。这种延长的暴露可以使药物更长时间起作用并增加药物渗透到眼睛中。适用于本发明 的眼科药物包括但不限于环孢菌素、前列腺素、抗生素、非甾体抗炎剂、甾体抗炎剂或其 组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及眼科药物递送装置，优选选自由隐形眼镜、 泪点塞和丸粒组成的组，其涂覆或灌注有本发明的组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及增加眼表的药物驻留时间的方法，包括以 下步骤：将眼科药物悬浮或溶解在本发明的组合物中以产生眼科药物组合物；和
将所述眼科药物组合物灌注在有需要的受试者的眼睛中。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及治疗干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄 相关性黄斑变性或糖尿病的方法，包括向有需要的受试者施用本发明的眼科药物载体。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及局部药物载体组合物，其包含局部药物和 一种或多种非离子表面活性剂和选自粘度增强剂、多元醇和电解质的至少一种赋形剂；优 选地所述眼科药物选自由环孢菌素、前列腺素、抗生素、非甾体抗炎剂、甾体抗炎剂、GLC 及其组合组成的组。
附图说明
图1.Maisture-LockTM指数与非离子表面活性剂浓度的关系图。Moisture-Lock是PS Therapies公司拥有的商标。
图2.各种％w/v非离子表面活性剂浓度随时间的Moisture-LockTM效应值的图。
图3.将储存在盐水/
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CL中的隐形眼镜插入眼睛后的眼泪破裂(百分比对时 间)。
图4.将存储在本发明的组合物Y中的隐形眼镜插入的眼睛后的眼泪破裂(百分比对时 间)。
图5.图3和图4中眼泪破裂的曲线下面积(X秒百分比)
图6.在本发明的组合物中储存后的隐形眼镜。
图7.含有5.0％w/v泊洛沙姆407和0.75％w/v高分子量羧甲基纤维素的组合物的剪 切速率。
图8.在滴注组合物#C12和
Figure BDA0003679732430000112
后的Schirmer测试的泪液体积。
图9A.组合物#C12的平均胶束尺寸。
图9B.
Figure RE-GDA0003786541660000113
的平均胶束尺寸。
具体实施方式
本发明的发现
人工泪液
本发明涉及令人惊讶的发现，即可以配制人工泪液以覆盖眼睛的足够表面区域从而产 生蒸发眼泪护罩的，其可以在不添加脂质的情况下稳定泪膜的水性和脂质层。特别令人惊 讶的是发现非离子表面活性剂的总浓度可以在本发明的组合物存在下增加至远高于1.0％ w/v，这在现有技术的眼科制剂中已被证明是有毒的。更令人惊讶的是本发明的组合物具 有总非离子表面活性剂高达7.0％w/v的浓度可以常规地滴入眼中而没有毒性。此外，本发 明的组合物令人惊讶地导致形成蒸发眼泪护罩并且可以配制成诱导在该蒸发眼泪护罩下 保持的自然流泪。这种组合物的发现是新颖的，因为目前包含脂质的人工泪液不会产生蒸 发眼泪护罩并留下油性、不自然的感觉。此外，本发明的人工泪液组合物稳定泪膜的脂质 层以及稳定和铺展水层。泪膜的所有三层的组分对于成功的眼泪功能是至关重要的。最后， 由本发明的人工泪液组合物形成的纳米胶束的形状通过覆盖眼睛的大部分表面提供了改 善的蒸发屏障。这些纳米胶束的直径可为约12至约20纳米、直径为约12至约14纳米、 直径为约15至约20纳米或直径为约19纳米。
详细地，在特定浓度范围内使用非离子表面活性剂产生的纳米胶束层的存在由非极性 和极性表面组成。该双表面允许本发明的组合物不仅稳定泪膜的天然脂质和水层，而且还 产生蒸发屏障。通过沿着界面扩散，纳米胶束层在抵抗任何疏水表面时发现其优选的最低 能级。眼睛的疏水表面包括原始泪液脂质层和空气-眼泪界面。也许最重要的是这些特定相 互作用所提供的效果。具体地，1)非极性密封，2)脂质和水层的极性和非极性稳定化， 3)每次眨眼改善的铺展性，和4)由本发明的组合物提供的更大的泪膜棱镜产生所谓的Moisture-LockTM(水分锁定TM)效应。Moisture-LockTM效应可以通过Schirmer的条带测量或苯酚线进行泪液体积分析来量化。然而，由于许多环境变量(包括可能损害这些测量的反射眼泪)，因此这些测试难以准确地使用。更准确地效果表示是定性测量增加的润湿感的持续时间。这已被发现对本发明的非离子表面活性剂组分的特定组合特别敏感，更具体地说对非离子表面活性剂的总浓度特别敏感。此外，组合物的粘度和另外的赋形剂在本发明中对于需要定制这些变量的一系列条件起重要作用。但是，通过固定这些变量分析Moisture-LockTM效应会产生明确定义的范围，其中会发生Moisture-LockTM效应。参见下面的 实施例1。
Moisture-LockTM效应由本发明组合物所产生的纳米胶束层下密封的任何自然分泌的 泪液组分，特别是水性组分造成。这种隔离产生了关键含水因子的长时间接触，导致极大 的治疗和舒适益处，非常类似于血清滴眼液的应用。人们已经发现了一种温和到极端程度 的Moisture-LockTM效应可以通过产生甚至轻微的眼泪来触发，例如通过调节pH或渗透压， 然后通过本发明的泪液隔离性质使其扩增。
同样重要的是，本发明人工泪液组合物中使用的特定非离子表面活性剂的浓度范围和 独特组合溶解了否则会堵塞睑板腺(Meibomian)导管的脂质。睑板腺导管负责分泌减少 泪液蒸发的天然泪液成分。这种被称为睑板腺功能障碍的临床病症不仅困扰着许多干眼患 者，而且是青光眼患者和其他必须持续使用滴眼液的患者的常见疾病。
本发明的人工泪液组合物还适度地刺激天然泪液的水性组分的分泌。然后产生的蒸发 护罩防止该天然水层在患者感觉到的Moisture-LockTM效应中蒸发。刺激天然泪液的净效 果，以及隔离它的能力，可以使眼睛对天然泪液元素的额外暴露比
Figure BDA0003679732430000121
和
Figure BDA0003679732430000122
等 处方药物提供的更多(Restasis是Allergan公司的注册商标，Xiidra是SARcodeBioscience 公司的注册商标)。在临床研究中，
Figure BDA0003679732430000123
和
Figure BDA0003679732430000124
各自被发现只能轻微地增加泪液 产生，在干眼症的治疗中具有混合的临床结果(即50％或更少的益处需要许多个月，并且 通常没有或仅比传统的人工泪液稍微有临床意义)。
本发明的组合物提供了广泛的护罩，其通过所发现的眼泪隔离装置密封天然泪液产 生。甚至可以通过pH调节、渗透压调节或添加诸如薄荷醇之类的组分诱导的自然眼泪的最轻微触发可以通过使眼睛暴露于更大体积的天然泪液而产生本发明的放大益处。这种泪液暴露量大于
Figure BDA0003679732430000131
或
Figure BDA0003679732430000132
提供的泪液量，仅通过自然泪液分泌增加泪液量。此外，这些局部药物本质上是处方药，并且每月高达300美元，成本极高。然而，本发明发现了 通常被认为是安全成分的新型组合方法，以配制人工泪液组合物，其具有超过这些现有技 术制剂的真正令人惊讶和出乎意料的结果。
人工泪液传统上是眼睛的外部润滑源。然而，本发明的人工泪液组合物进一步密封天 然泪液，以使眼表长时间接触和润湿，使眼睛暴露于生长因子、溶菌酶和其它有助于愈合 和保护眼睛的泪液成分中。不希望受到特定理论的束缚，本发明的人工泪液组合物提供的 保护性护罩降低了泪液润湿角度，形成了密封整个表面区域的大型紧密填充的纳米胶束结 构，并提供了Moisture-LockTM效应的意外结果。任何前一代人工泪液都无法达到这种效应。 Moisture-LockTM效应相当于长时间触发自然泪液合成，并且可能比插入堵塞泪点管会更加 重要。泪点管堵塞以比本发明的组合物更低频率或更低效率隔离干眼症患者释放的任何眼 泪。此外，本发明的组合物名义上触发、隔离和限制眼睛中的泪液排出，即使对于最极端 的粘度也只有零到几十秒的视觉模糊，这对于最极端的治疗需要是必需的。这与现有技术 制剂形成鲜明对比，现有技术制剂例如在400厘泊时需要十分钟或更多分钟的视觉模糊来 稳定。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及包含一种或多种非离子表面活性剂和电解质的 人工泪液组合物，组合物实现所需的流体流动和非牛顿(非线性对眼睑剪切)粘度性质， 其受电解质浓度的显著影响并且优选通过优选低渗透压的电解质浓度来优化。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及一种人工泪液组合物，其能够增加人工泪 液组合物在眼睛上的持续时间并稳定天然水性和脂质层。优选地，该组合物进一步增加了 眼睛暴露于稳定的天然水层的持续时间，包括生长因子、抗微生物因子和其他蛋白质和营 养元素。
目前，仅通过旋转血液并储存血浆或富含血小板的血浆，然后局部滴注至眼睛，可以 获得长时间暴露于水层所带来的益处。通过测量眼泪破裂时间可以部分地评估这种长时间 暴露于天然水层的益处。然而，眼泪破裂时间是量化泪液功能的过时手段，并且与角膜上 皮暴露于富营养水层的实际量和持续时间相比具有较少的临床相关性。在商业上，领先的 市场主导制剂(
Figure BDA0003679732430000141
产品系列)表现出最清爽的增加水分的感觉，而不是合 成的油性感觉。对于本发明，下面实施例1中描述的“Moisture-LockTM指数”更好地与这种重要感觉的程度和持续时间相关联，以使人工泪液是最容忍和期望的。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及一种治疗干眼症的方法，包括将向有需要 的受试者的眼中施用本发明的组合物，其中给药提供了在非离子表面活性剂层下的泪液层 的隔离；并且优选地，其中所述非离子表面活性剂层允许通过疏水外层保留水层，与疏水 脂质层或空气对齐。该层不透水并提供亲水的相对表面。该相对表面使水层稳定，并产生 正常和诱导眼泪的含水成分，以及本发明的治疗成分如多元醇和电解质，以保持与眼睛的 长时间接触。
本发明的另一个优点是惊人的发现，即添加粘度剂，特别是纤维素衍生物、卡波姆、 树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖和透明质酸盐和透明质酸。在眨眼期间提供低剪切非牛顿高粘度和高剪切低粘度。眨眼之间的低剪切粘度有助于将本发明的人工泪液组合物扩散到眼睛上，并且眨眼期间的高剪切粘度防止蒸发护罩的破裂和排出。因此，粘度变化的能力有助于通过强烈延迟泪液蒸发和排水来放大Moisture-LockTM效应。此外，添加本发明的特定粘度剂在滴注时提供300-400厘泊(“cps”)的粘度，但在60秒内不再导致视觉模糊。此外，这些粘度剂在眨眼(低剪切 条件)之间提供约70cps的差异，并且在每次眨眼期间(高剪切条件)提供低于30cps， 优选低于20cps的差异。这比类似粘性常规滴剂如
Figure BDA0003679732430000142
的视力恢复快约10倍。
本发明的进一步发现是包含多元醇和电解质，其可以保护眼睛表面并促进愈合。这些 额外的赋形剂还可以减少来自其他处方滴剂的防腐剂毒性的影响，如抗生素、类固醇、非 甾体类剂和/或青光眼滴剂。本发明发现，多元醇浓度优选高于约0.5％w/v，特别是高于约 1.25％w/v。
总之，本发明组合物的惊人发现包括：
i)通过利用高于10-3M至10-4M的临界胶束浓度的浓度约1.5％至约7.0％w/v，优选小于约5.5％w/v的非离子表面活性剂，产生具有足够表面覆盖度的纳米胶束层以提供显著的蒸发护罩；
ii)通过添加大于约0.005％w/v但小于约0.20％w/v，更优选约0.01％w/v至0.10％w/v 的聚氧化物，最优选加入聚氧乙烯蓖麻油，溶解在眼睛或隐形眼镜表面上的脂质和/或脂质 沉积物；
iii)提供一种在滴注时具有高粘度的组合物，其快速平衡至正常的眼泪粘度，然后通 过在眨眼之间和眨眼期间分别在正常粘度和高粘度之间波动，通过添加特定的粘度剂从而 减少视力模糊并延长组合物在眼睛上的持续时间；和
iv)提供额外的益处，包括通过添加多元醇和盐形式的镁离子来改善神经再生和上皮 愈合。
在本发明之前，非离子表面活性剂在人工泪液中以非常低的浓度使用或作为隐形眼镜 的储存/浸泡溶液使用。据信，在本发明的浓度范围内使用非离子表面活性剂对于局部施用 而言毒性太大。本发明的一个发现是，包含总浓度为约1.25％至约7.0％w/v，优选约1.5％ 至约6.0％w/v、约2.8％至约5.9％w/v、约2.0％至约4.0％w/v和约3.0％至约3.5％w/v非 离子表面活性剂；浓度为约0.5％w/v或更高的多元醇；提供粘度为10cps或更高的粘度剂 的独特组合物，可防止毒性。
几种非处方(“OTC”)滴剂提供天然泪液的脂质组分的外部来源。这些滴剂包括：包含轻质矿物油和矿物油的
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(Soothe由Bausch&Lomb公司制造、提供以及并且 是其注册商标)和
Figure BDA0003679732430000152
(Retaine由OcuSoft公司制造、提供，并且是其注册商标)； 包含丙二醇的
Figure BDA0003679732430000153
(Systane Balance由Alcon公司制造、提供，并且是其注册 商标)和含有羧甲基纤维素钠、甘油和聚山梨醇酯80的Refresh
Figure BDA0003679732430000154
Advanced(RefreshOptive由Allergan公司制造、提供，并且是其注册和商标)。
这些OTC眼泪制剂的缺点在于：1)天然脂质层的非离子表面活性剂的最小稳定性，2)润湿角的最小降低以增强水层的扩散；3)用于改善纳米胶束几何形状已发现的优点的不足的非离子表面活性剂和4)蒸发护罩保护所需的表面积覆盖。
令人惊讶地发现，本发明的组合物长时间产生“泪水涌出”，反映在沿着下眼睑边缘 产生大的泪液棱镜厚度。不希望受到特定理论的束缚，人们认为它是天然的，并且在一些 组合物中诱导的眼泪残留物在低蒸发纳米胶束强力护罩下被隔离，从而产生增加的水层厚 度和稳定的脂质层。在本发明的大多数组合物中，通过非线性(非牛顿)粘度增加的间隙 厚度和非常低的润湿角度进一步增强了感觉，因此尽管沿着眼睑边缘有更大的泪液棱镜， 但眼泪倾向于不穿过疏水空气界面或沿着面颊流下来。在常规眼泪可以产生一些额外的舒 适性和润滑10-20分钟的情况下，所公开的发明导致新的感觉持续一小时或更长时间。这 种新的感觉是俘获的泪液的感觉，这是由于两个眼睑的衬里充满水分，溢出到眼睑边缘上 长达60分钟。结果，产生了长时间俘获泪液的独特现象，具有很大的治疗潜在后果，并 且对干眼症患者产生了极度清爽的“泪水涌出”的感觉。这种现象在下文中称为Moisture-LockTM效应并且通过Moisture-LockTM指数测量。
据信，总非离子表面活性剂浓度范围产生胶束层，该胶束层变得充分填充以显著地覆 盖眼表并以极低的润湿角扩散，其作用类似于脂质和水性稳定剂。该层还沿着空气或脂质 疏水界面扩散，使非极性末端对齐以产生坚固的非蒸发表面。令人惊讶地发现，在高于添 加的非离子表面活性剂的临界胶束浓度(“CMC”)的临界浓度下，其中产生浓度胶束触发剂(“CMT”)，其引发沿着眼表的汇合或接近汇合和无需添加提供合成油性感觉的脂 质下减少蒸发。此外，令人惊讶地发现该CMT发生在非离子表面活性剂的每种CMC之 上约15至600倍的范围内，导致发现的非蒸发护罩和所得的Moisture-LockTM效应。该效 应保持在该范围内的峰值，并且在浓度上限(“CUL”)开始具有表面毒性以及降低的效 果。这种降低的效果可能是胶束层的几何构型发生变化的结果。
据信，CMT处或其上方的胶束层提供了浓度范围，其中CUL作为其上限，其中涂层 /护罩效应由几种观察到的新特性中的两种或更多种产生：
i)产生蒸发护罩，导致泪层蒸发减少和对湿度、泪液体积或眼泪破裂时间的敏感性降 低(眼泪破裂时间由泪液化学驱动的珠子与时间决定，并且是一个难以准确测量的变量， 因为它受到刺激和其他因素的影响)；
ii)提供极低的表面张力，以便最直接地覆盖角膜表面和任何陷凹(即沿着角膜上皮 的不规则形貌产生干斑)；
iii)非牛顿流体流动导致眨眼之间显著停滞并且在眨眼期间容易流动，主要沿着眨眼 的高剪切垂直分量，使得泪液排出最小化并且沿着角膜表面的泪膜覆盖被优化，每次回收 眨眼，直到新型泪液填充的眼睑穹窿仓库变得慢慢耗尽；
iv)在较低粘度下没有模糊，即使在高达400cps的粘度下也只有轻微模糊约15秒或 更短，而常规泪液产品(
Figure BDA0003679732430000161
150cps、
Figure BDA0003679732430000162
400cps)分别导致视力模糊约10至20分钟的范围，因此提供了超过常规泪液制剂的非常粘稠的泪液替代品的益处，具有极低粘度的常规泪液的舒适性和视觉；
v)隔离，意味着在非蒸发护罩下产生的眼泪的明显“俘获”不同于在传统眼泪中发现的导致沿着眼睑边缘几十分钟的“涌出”效果，并且在添加粘度剂的条件下具有增强的非线性非牛顿剪切效应，长达一个小时或更长时间，提供人类泪液成分与角膜上皮的长时间接触；
vi)如上文所述的诱导性天然泪液的隔离，特别是在优选的实施方案中，其中低pH， 改变的渗透压，或添加赋形剂如薄荷醇导致这种诱导和长持续时间的保留；
vii)通过添加多元醇和/或镁离子形式的赋形剂，增加舒适性、上皮保护和增强的环境， 用于再生上皮表面完整性；
viii)在插入之前立刻放置在隐形眼镜上的涂层提供持久的涂层效果，其减少隐形眼镜 表面上的沉积物并增强滴注时的视力并且在佩戴期间滴注时促进改善的舒适性，特别是在 滴注后至少16小时，与8秒时的正常眼泪破裂相比，令人惊奇地发现至少24秒的接触， 从而减少上皮病变，具有最小的泪液分散；
ix)防止皂化，如睑板腺功能障碍，减少粘附于睑结膜并难以去除的脂质沉积物的积 聚，以及泪膜内的刺激性部分，包括但不限于胆固醇酯、来自其他可能同时处方或需要治 疗其他疾病的滴剂的防腐剂-如特别是抗生素、非甾体类剂、类固醇和青光眼局部用药；和
x)来自上述两个或多个所述特征的组合的累积效应，其改善角膜表面的舒适性和健 康，允许来自眼泪的生长因子为各种外表面相关的生理应激和疾病提供延长的有益保护和 愈合益处状态。
不希望受到特定理论的束缚，据信大多数非离子表面活性剂可用于眼科应用，包括但 不限于聚山梨醇酯20、60和80，泰洛沙泊，泊洛沙姆188和407，聚氧乙烯30和40蓖 麻油，环糊精包括羟丙基-γ-环糊精、γ环糊精、
Figure BDA0003679732430000171
78、98和700(聚氧乙二醇烷基 醚，Brij是Uniqema Americas公司的注册商标)，
Figure BDA0003679732430000172
40、60和80(脱水山梨糖醇 单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸 酯，Span是Uniqema Americas公司的注册商标)，或其组合；浓度范围为约1.5％至约5.5％ w/v和临界胶束阈值范围为约1×10-3M至1×10-4M，已被发现导致重要特征，如：
i)由于在滴注到眼睛上时疏水表面的并置，通过分层的最低能量几何形状-从最接 近眼表面的是上皮、脂质层和空气界面；
ii)由于与滴注到它们可能暴露的眼睛上的一个或多个疏水表面并置而通过分层的最 低能量几何形状包括：角膜和结膜上皮，天然脂质泪膜层和空气界面，或者类似地变得密 集填充以有效地起到保护罩或涂层的作用；
iii)在优选浓度范围内的足够密度，当在水层顶部分层或密集包装时，它显著延迟蒸 发；
iv)平滑脂质层以保持更光滑更均匀的表面并溶解睑板腺脂质以进一步增加其厚度；
v)由于低表面张力和润湿角以及每次高剪切眨眼的上皮表面涂层，特别是陷凹(dellen)(角膜地形图泪膜的升高区域可能不均匀涂层或根本不涂层)，具有优异的铺 展性；
vi)提供一种或多种非离子表面活性剂，其中每种上述功能可以通过不同的表面活性 剂促进，并且其中约1.5％至约5.5％w/v的浓度范围代表各个表面活性剂浓度的总和；和
vii)其中聚氧化物，特别是聚氧乙烯蓖麻油可优先溶解睑板腺分泌物。
本发明的另一个令人惊讶的发现是甚至温和高渗透性的延长的Moisture-LockTM效 应，如通过将电解质浓度增加至约0.20％w/v或更高来提供。特别地，氯化钠优选用于此目的。据信，由高渗性泪液产生的非常温和但轻微的刺激引起眼泪的初始增加，其在胶束层下变得“锁定”。然后通过非牛顿流动性质进一步密封该泪液分泌，从而为眼表提供有 价值的肌力生长因子和其他营养物和生理成分。这些非牛顿流动特性通过在眨眼之间的低剪切下通过增加的粘度限制泪液排出来提供密封，同时通过在眨眼期间在高剪切下触发的低粘度来改善视敏度。
另一个令人惊讶的发现是新发现的多元醇，特别是甘露醇，和/或镁离子，特别是该组 合提供角膜表面免受上皮病变的保护，包括但不限于防腐剂和/或抗氧化剂的作用。
另一个意外的发现是添加抗氧化剂增加了效果的持续时间。鉴于泪液制剂抗氧化剂， 特别是EDTA引起上皮毒性的长期原则，这一发现令人惊讶。
a)浓度的变化，特别是粘度剂的浓度，b)上皮保护性赋形剂，如多元醇，如甘露醇，和c)电解质的添加，特别是镁离子和NaCl，提供了滴定润湿效果持续时间的手段(即Moisture-LockTM效应)，初始模糊程度(即约0至15秒)，以及一系列其他效果，包括保 护和治疗效果。本发明组合物的这种可变性允许治疗一系列病症。
某些病症，例如睑板腺功能障碍(“MGD”)可受益于眼睑按摩和油表达技术，例如沿着眼睑边缘的棉球滚动。这些条件也可受益于在CMT范围内产生的强非离子表面活性 剂表面层的总非离子表面活性剂浓度(即约1.5％至约5.9％w/v，更优选约2.5％至约4.0％w/v)。增加浓度的特定非离子表面活性剂如聚氧化物，优选聚氧乙烯蓖麻油，最优选聚 氧乙烯30或40蓖麻油的浓度为约0.001％至约2.0％w/v，更优选约0.010％至约1.0％w/v 可以进一步增强这种用于治疗MGD的制剂。另外发现，以与聚氧乙烯蓖麻油大致相同的 量添加聚乙二醇-400可增强组合物的稳定性。
本发明在眨眼之间和眨眼期间结合了高度的粘膜粘附性和温度敏感性的流变性质改 变。这些流变学特性允许生理学眨眼而没有模糊，并且在平衡之后，取决于所选择的实施 方案，在约15至60秒内，产生约5-10μm的薄泪膜。令人惊讶的是，本发明：
a)通常约一小时或更长时间产生延长的润湿和水合作用；
b)在滴注数十秒(通常为30秒或更短)时产生最小模糊(见上表2)；
c)不会产生眼睑或睫毛结壳，只能沿着眼睑边缘感受到长时间的润湿作用；
d)允许在非常低(低于4)或高(高于7)的pH下进行舒适的滴注；
e)通过非离子表面活性剂层的强力疏水屏障提供延长的泪液隔离和暴露于诱导(Moisture-LockTM效应)和天然泪液(参见表11和图1和2)；和
f)与现有的处方干眼症产品
Figure BDA0003679732430000191
和/或
Figure BDA0003679732430000192
相比，可提供与眼表相同或更大 的增加泪液暴露的可能性，其表明泪液分泌仅略微增加。
可以降低上皮毒性的本发明的赋形剂包括一种或多种多元醇和电解质，其中令人惊讶 地发现本发明的非离子表面活性剂的组合进一步由约0.10％至约0.90％w/v NaCl，更优选 约0.20至约0.50％w/v，最优选约0.25％至约0.35％w/v增强。正常的等渗溶液通常需要 0.90％w/v NaCl。优选实施方案中的第二电解质是镁离子。在更优选的实施方案中，镁离 子源是MgCl2。在甚至更优选的实施方案中，MgCl2的浓度为约0.01％至约0.25％w/v，更 优选约0.05％至约0.15％w/v，最优选约0.075％至约0.125％w/v。多元醇优选为甘露糖醇， 更优选甘露醇的浓度为约0.25％至约4.0％w/v，甚至更优选为约1.5％至约3.0％w/v，最优 选为约2.0％至约2.5％w/v。不受特定理论的束缚，据信这些赋形剂单独或组合增强上皮 愈合，受损神经元组分的恢复，减轻疼痛，促进更快的上皮表面平滑和健康，以及减少或 消除浅表点状角膜病变。浅表点状角膜病是暴露于刺激物后常见的眼表异常。这些刺激物 特别是在大多数滴眼液中发现的防腐剂，包括抗生素、类固醇、非甾体类剂和青光眼药物。 考虑到由于这些刺激物引起的白内障手术后的毒性以及对于诸如青光眼的慢性眼病的药 物，本发明的组合物可以显著减轻相关症状。
本发明要求总表面活性剂浓度为约1.5％至约7％w/v，更优选约2.0％至约6.0％w/v， 甚至更优选约2.5％至约5.5％w/v，最优选约3.0％至约5.0％w/v，其中所述非离子表面活 性剂或非离子表面活性剂各自具有10-3至10-4M范围内的临界胶束浓度(胶束形成发生且 表面张力不再降低的浓度)。非离子表面活性剂可以由一种或多种环糊精(其中羟丙基γ 环糊精、γ环糊精和β环糊精是最优选的)；聚氧乙烯山梨醇酯，包括所有的
Figure BDA0003679732430000193
山梨醇酯(聚山梨醇酯，Tween是Uniqema Americas公司的注册商标)，包括
Figure BDA0003679732430000194
60、40或20；其他聚氧化物(最优选的是聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯硬脂酸酯)；烷基 芳基聚醚(最优选的是泰洛沙泊)；烷基醚包括所有的
Figure BDA0003679732430000195
烷基醚(最优选的是
Figure BDA0003679732430000196
78、98和700)；
Figure BDA0003679732430000197
40、60和80(脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕 榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯)和生育酚(维生素E)组成。
非牛顿粘度组分与治疗干眼症或干眼症相关病症的临床需要成比例地越来越重要。在 没有包括隐形眼镜和泪点塞的插入装置的情况下，非牛顿粘度成分尤其重要。当眨眼之间 粘度大于约30cps，优选约35至约50cps，最优选约70至约400cps，并且在每次眨眼期间 小于约30cps，优选小于约25cps，最优选约20cps或更小时，非牛顿粘度组分在眨眼之间 提供减少的泪液排出。在优选的实施方案中，非线性剪切粘度比为约5:1至约10:1的互连 间隙与眨眼粘度。令人惊讶的是，优选范围内的非离子表面活性剂和低粘度剂(小于约20cps或高达约500cps)的组合在高粘度和改善的流动性质下产生令人惊讶的视觉平衡。如图4所示，组合物#64，来自下表3，具有最初的400cps制剂，并在50秒内视觉平衡 至优异的视力。商业高粘度撕裂制剂如
Figure BDA0003679732430000201
也在400cps，已经在许多研究 中显示需要10-15分钟才能平衡到正常视力，比本发明中令人惊讶地发现的10cps和500cps 之间优选的非离子表面活性剂和粘度剂长十倍以上。用于本发明优选实施方案的粘度剂， 包括但不限于纤维素衍生物，如HPMC、HPC、HPEC和CMC；
Figure BDA0003679732430000202
化合物，如
Figure BDA0003679732430000203
和94；透明质酸；树胶，如瓜尔胶和刺槐胶。
本发明的令人惊讶的发现是优选实施方案的应用，特别是单独使用聚山梨醇酯或环糊 精的制剂或彼此组合的制剂和/或其它非离子表面活性剂具有优化的泪膜保湿性质。参见图 1。这种泪膜保湿性在本文中称为Moisture LockTM。更令人惊讶的是，用本发明的组合物 将软性隐形眼镜(包括但不限于由硅氧烷和/或水凝胶聚合物组成的那些)存储在泡罩包装 中，或其它保持液体的包装中，导致组合物基本上粘附到隐形眼镜表面，减少沉积物。一 旦将存储在本发明组合物中的这些隐形眼镜置于受试者的眼睛上，该组合物大大增加了眼 泪破裂时间，同时减少了泪液分散。这种粘附产生了一种牢固粘合的非蒸发涂层，可稳定 泪膜，增加舒适度，并提供可选的干眼症疗法，即使对于隐形眼镜不耐受的受试者也是如 此。如下文实施例5中所述，并且如图3所示，在插入之前将生理盐水应用于隐形眼镜和 眼睛导致眼泪破裂从8秒开始并且在20秒内达到40％分散。用下表3的组合物#64代替生理盐水，在20秒时发生0％分散，并且在24秒时仅发生8％分散。此外，中间视敏度明 显改善，并且隐形眼镜沉积物明显减少。见图6B。
隐形眼镜佩戴者最严重的并发症之一是严重角膜炎的发病率，特别是假单胞菌、棘阿 米巴属和镰刀菌感染，其可导致严重的视力丧失。参见Simmons PA等，Effect ofpatient wear and extent of protein deposition on adsorption of acanthamoebato five types of hydrogel contact lenses,Optom Vis Sci,1996Jun,73(6),362-368and Miller MJ,et al.,Adherence of Pseudomonas aeruginosa to hydrophiliccontact lenses and other substrata,J Clin Microbiol, 1987Aug,25(8),1392-1397。如实施例5中所述和图6B中所示，在应用本发明优选实施方 案后与减少的隐形眼镜沉积物相关的显著减少的生物负载是令人惊讶且意外的发现，其显 著降低了隐形眼镜佩戴者患严重细菌和/或真菌性角膜炎的风险。在镜片磨损之前的这种应 用，在磨损期间有或没有额外的液滴，通过长期涂覆防止沉积，或者在插入之前或在佩戴 期间溶解沉积物。沉积物的减少可能减少细菌和/或真菌的生物负担。
表2的36-57和表3-8的58-89的人工泪液组合物提供了优于表2的1-35的人工泪液组合物的润湿和Moisture-LockTM效应。这种优异的效果假设是由非离子表面活性剂的独特组合和浓度引起的。此外，向组合物36-57中加入多元醇和镁离子，与不含多元醇和镁 离子的那些组合物相比，假定进一步增强了润湿和水分锁定效果。
在本发明的组合物，浓度和比例中显然存在令人惊讶的效果。就粘度、电解质和保护 性赋形剂如多元醇和镁离子而言，特别是非离子表面活性剂的范围和组合提供了令人惊讶 的效果。特别令人惊讶的是电解质与最终粘度、模糊或不足以及舒适性的关系。优选的实 施方案导致泪膜稳定性增加Moisture-LockTM效应延长，并且用一滴将水层充满从几十分 钟至一小时。相对于粘度，与当前的人工泪液相比，视力模糊的时间减少，并且对于各种 各样的条件具有更长时间和临床改善的效果。
隐形眼镜组合物
已经进一步发现，由本发明的组合物提供的新型泪液隔离手段可以应用于隐形眼镜表 面。应用于隐形眼镜产生坚固的密封层，允许干眼症、隐形眼镜不耐受的患者实现治疗隐 形眼镜效果和治疗方式，简单地在包装中或在滴注时覆盖镜片。进一步发现，由本发明的 组合物提供的新型泪液隔离手段可以应用于泪点塞或丸粒的表面。
进一步发现，插入眼睛之前，用一种或多种非离子表面活性剂的总浓度为约1.5％至约 5.9％w/v，优选约2.5％至约3.5％w/v，最优选约3.0％w/v的本发明的组合物浸渍或施用 于隐形眼镜，导致眼泪破裂时间(“TBUT”)和泪液分散在盐水和其它市售隐形眼镜舒适外用剂上的显著减少。参见下面的实施例8-11。隐形眼镜行业未能找到与全天磨损持续时间或磨损累积时间一致的隐形眼镜耐受性丧失问题的答案。具体地，在本发明的组合物之前，没有发现任何添加剂既安全又有效。
当制造隐形眼镜时，将所得产品抛光以产生尽可能光滑的表面以帮助矫正视力。然而， 目前制造的隐形眼镜没有完全光滑的表面。已经发现，由本发明的组合物形成的纳米胶束 渗透并粘附到隐形眼镜上，并且在Snellen Chart上将镜片的视力矫正能力提高约1行。不 希望受到特定理论的束缚，这种视觉改善可能是由于本发明的纳米胶束结合水并将其保持 在镜片表面的事实，产生更光滑的镜片表面，提供改善的透光性并减少沉积物。另外，在 非处方隐形眼镜溶液中稀释本发明的组合物不会降低纳米胶束使镜片平滑的能力。
优选的实施方案还增加了上皮安全性，这是本发明，局部以及用作隐形眼镜储存和泡 罩包装中保质期的组合物时均具有的优点。首先，粘度剂，包括纤维素衍生物、卡波姆、 树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖和透明质酸盐、透明质酸及其组合，进一步降低了非离子表面活性剂的轻微上皮毒性，否则会随浓度增加。关于毒性，以下顺序似乎是从最多到最不毒：
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聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山 梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、聚氧乙烯芳基醚 和聚氧乙烯蓖麻油。其次，多元醇如甘露醇进一步降低上皮毒性。用作隐形眼镜储存组合 物或用作隐形眼镜局部滴剂的时本发明优选实施方案含有粘度剂，其在低剪切下产生5至 25cps的粘度，并且优选浓度为约0.50％至约2.5％w/v多元醇如甘露醇。本发明的另一个 优点是令人惊讶的发现，即当用作隐形眼镜储存组合物时，可以简单地通过添加不含防腐 剂的0.09％盐水溶液来重新激活组合物以提供组合物的所有原始益处。
眼科药物载体
本发明的另一个令人惊讶的发现是，添加到本发明中的眼科药物增加了药物在眼表上 的持续时间，增加角膜的渗透，减少全身吸收，为药物输送创造理想的平台载体，同时减 少许多此类活性剂如非甾体类剂、抗生素和青光眼药物可能出现的干眼症状和刺激。该药 物载体可特别用于增强目前在
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中发现的环孢菌素A的治疗持续时间和益处。这些组合物可以配制至多0.09％和约0.05％至约0.09％的环孢菌素-A，而不需要产生乳液。在优选的实施方案中，本发明的环孢菌素-A药物载体可以不含乳化剂。本发明的环孢菌素-A药物载体提供约12至约20纳米直径的纳米胶束。此外，本发明的环孢菌素-A药物载 体可以使泪液充盈长达60分钟。
本发明的另一个令人惊讶的发现是在本发明存在下抑制由一种或多种防腐剂产生的 防腐剂毒性作用，特别是治疗性赋形剂，例如多元醇和/或镁离子。鉴于泪液制剂防腐剂引 起上皮毒性的长期原则，这一发现令人惊讶，并且由于许多慢性使用眼科药物(例如青光 眼或炎症)受诱导的上皮毒性的累积效应影响，通常限制它们的使用期限，因此可能具有 重要意义。本发明的另一个令人惊讶的发现是药物的持续释放。药物的峰值浓度可以持续 增加约50％(例如2至4小时)。
皮肤组合物和药物载体
进一步发现，本发明的组合物可在麻醉凝胶中使用，作为用于防止瘢痕形成的抗粘连 剂，在植入装置、时间释放浸渍绷带、肠胃外给药、吸入器、喷雾剂、局部乳液、局部凝胶、局部液体、抗衰老皮肤产品如日夜产品和眼部产品、防晒霜、沐浴露、治疗洗发水、 止汗剂中使用，用于妊娠纹，在剃须膏中使用，用于叶片滑动涂层，在OTC利多卡因组 合物、OTC可的松组合物、包括
Figure BDA0003679732430000222
的
Figure BDA0003679732430000223
类似产品中使用，用于治疗痤疮， 在胶原蛋白产品、视网膜基产品中使用，用于治疗干燥皮肤，用于治疗皮炎、牛皮癣，用 于减少或消除疤痕或葡萄酒色斑，用于增强头发生长，作为无刺激性染发剂和用于面部消 耗性疾病。
出乎意料的是，本发明的眼科组合物可用于预防、治疗和最小化或根除皮肤中的老化 和其他缺陷。然而，如本文所公开的，具有基于生理学的pH的纳米胶束非离子表面活性 剂组合物的施用和使用具有对面部组织提供清洁，温和去角质和修复保湿效果的益处。基 于所禁止的治疗方案，该效果可以在管理精细至中度皱纹，淡化和减少皮肤上的阳光、年 龄和/或肝斑的尺寸方面显著改善。
渗透顶部皮肤层的长期保湿效果还可以为皮肤提供长期保湿，从而保持肤色和质地。 进一步考虑的是消除常见的瑕疵，减少皮肤厚度(支持随时间去除疤痕)，改善皮肤干燥 以及弹性和胶原蛋白。进一步考虑作为本发明组合物的用途是维持正常的孔径以及增加水 合作用，这也可以增加面部皮肤的紧密度，从而改善整体光滑度。
本发明的组合物可包含液滴，并且这些液滴可包含水相、至少一种油、四种或更多种 非离子表面活性剂的混合物，在特定浓度范围，在局部施用的洗剂或其它相容的和药学上 可接受的形式在温和的情况下，该基础组合物可用作皮肤的唯一治疗方法。然而，在更严 重的情况下，高度相容的基础制剂可以与任何已知的活性药物物质组合，例如
Figure BDA0003679732430000231
类维生素A和任何其他经过验证的局部治疗。具体地，特定的非离子纳米颗粒增强渗透到皮肤的顶层中，这增强了功效。
在液体清洁剂类别中，刺激性最小的清洁剂将含有非离子/硅氧烷基表面活性剂和保湿 剂，因为它们会对水分皮肤屏障和正常皮肤菌群造成最小的破坏。虽然这描述了清洁剂的 质量，但这些相同的好处，加上一些新的发现，表明清洁后使用可以为患者的皮肤状况带 来好处，并且当按照指示使用时，可以有效地控制一系列皮肤病，否则会对自尊和社会认 可产生负面影响。本发明的一个发现是，围绕老化皮肤的大多数问题可以通过单独的非离 子表面活性剂或当与皮肤上使用的特定活性药物治疗组合时有效地控制。
定义
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间 接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。
如本文所用，定义为“约”每个特定值的量、重量等相关的所有数值均为正或负10％。 例如，短语“约5％w/v”应理解为“4.5％至5.5％w/v”。因此，权利要求的范围包括在所要求的值的10％以内的数量。
如本文所用，“％w/v”是指总组合物的重量百分比。
如本文所用，术语“受试者”是指但不限于人或其他动物。
在整个申请中，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“这个(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，术语“多元醇”是指具有多个羟基官能团的化合物，可用于有机反应，如单体多元醇，如甘油、季戊四醇、乙二醇和蔗糖。此外，多元醇可以指聚合多元醇，包 括甘油、季戊四醇、乙二醇和与环氧丙烷或环氧乙烷反应的蔗糖。
本发明的成分
可根据本发明使用的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、 烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物(polyoxyls)。泊洛沙姆是非离 子三嵌段共聚物，其由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链组成，其侧翼为聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两个亲水链。聚山梨醇酯是衍生自用脂肪酸酯化的乙氧基化脱水 山梨糖醇的油性液体。环糊精由在位置1和4处连接在一起的5个或更多个α-D-吡喃葡 萄糖苷单元组成。聚氧化物是硬脂酸酯和聚氧乙烯二醇的单酯和二酯的混合物。优选的实 施方案包括但不限于泊洛沙姆-泊洛沙姆188和泊洛沙姆407；聚山梨醇酯-聚山梨醇 酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泰洛沙泊、
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和
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环糊精-2-HP-环糊精，带或不带丁酸盐的离子带电(如阴离子)β-环糊精(
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(磺基丁醚β-环糊精，Captisol是CydexPharmaceuticals的注册商标)，羟丙基-γ-环糊精，γ环氧树脂；和聚氧乙烯-聚氧乙烯 40硬脂酸酯，聚氧乙烯30蓖麻油，聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油；或其 组合。多元醇不包括在术语“非离子表面活性剂”中。本发明的总非离子表面活性剂浓度 为约1.25％至约7.0％w/v、优选为1.5％至约7.0％w/v、优选为约1.5％至约6.0％w/v、更 优选为约1.5％至约5.9％w/v、更优选约1.5％至约5.5％w/v、更优选约2.0％w/v且小于 6.0％w/v、约2％至约4％w/v、更优选约2％至约4％w/v、约2.5％至小于约5.9％w/v、更 优选约2.5％至约5.5％w/v、更优选优选约2.5％至约3.5％w/v、更优选约2.8％至约5.9％ w/v、更优选约3％至约5％w/v、更优选约3％至约3.5％w/v。
在优选的实施方案中，所述一种或多种非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯，例如聚山 梨醇酯80。
在更优选的实施方案中，所述聚山梨醇酯的量为约0.01％至约4.0％w/v，优选约0.5％ 至约3.5％w/v，优选约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、2.75％、3％和3.5％w/v。
在其它优选的实施方案中，所述一种或多种额外的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆如 泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407，聚氧化物如聚氧乙烯蓖麻油，包括聚氧乙烯35蓖麻油 或聚氧乙烯40氢化蓖麻油，环糊精，例如羟丙基-γ-环糊精和泰洛沙泊。
在其他更优选的实施方案中，额外的非离子表面活性剂之一是约0.01％至约3％w/v 泊洛沙姆407，优选约0.2％至约1％w/v，优选约0.15％、0.2％、0.7％、1％和5％w/v。
在其他更优选的实施方案中，额外的非离子表面活性剂之一为约0.01％至约3％w/v 泊洛沙姆188，优选约0.1％w/v至约1％w/v，优选约0.01％、0.1％、0.2％、0.4％、0.5％和0.75％w/v。
在其它更优选的实施方案中，额外的非离子表面活性剂之一是约0.001％至约2.0％w/v 聚乙烯基蓖麻油，优选约0.005％至约0.2％w/v，优选约0.01％w/v至约1％w/v，优选约 0.01％至约0.1％w/v，优选约0.25％至约1％w/v，优选约0.001％、0.01％、0.1％、0.25％、 0.5％和1％w/v。
在其他更优选的实施方案中，额外的非离子表面活性剂之一是约0.01％至约5％w/v 羟丙基-γ-环糊精，优选约0.5％至约5％w/v，优选地，约1.5％至约3.0％w/v，优选约0.25％、 0.5％、0.7％、0.75％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％和5％w/v。
在其他优选的实施方案中，可以组合添加0.005％至4.0％w/v的泰洛沙泊或作为聚山 梨醇酯的替代物，使得总非离子表面活性剂浓度不超过7％w/v；
聚氧乙烯35蓖麻油可以以约0.25％至约5.00％w/v的量存在；优选为约0.25％至约 1.50％w/v；更优选约0.75％至约1.0％w/v。
可根据本发明使用粘度增强剂是非牛顿粘度增强剂，其包括但不限于纤维素衍生物、 卡波姆
Figure BDA0003679732430000251
树胶、以及透明质酸(透明质酸盐)、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙 烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇和壳聚糖；其中特别优选的纤维素衍生物是羧甲基纤维 素(“CMC”)高分子量共混物、CMC低分子量共混物、CMC中等分子量共混物、甲基 纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素(“HPC”)、羟丙基甲基纤维 素高分子量混合物(“HPMC”)、羟丙基甲基纤维素2906、羧丙基甲基纤维素高分子量 混合物(“CPMC”)、羟乙基纤维素、或羟乙基纤维素和透明质酸，使得浓度累积地不 会产生到原位凝胶的相变。通过这种类型的粘度增强剂提供给本发明组合物的非牛顿性质 可以在图7中看到，其表明在眨眼期间和眨眼之间的粘度差异。可以修改该粘度以针对特 定的临床治疗。特定粘度和粘度增强剂可以实现约30cps或更低，更优选约25cps或更低， 最优选约20cps或更低的链内(高剪切速率)粘度。具体的临床治疗可使用以下眨眼间(低 剪切速率)粘度：
i.隐形眼镜使用：约1至约5cps；
ii.人工泪液温和-中度干眼症：约5cps至约100cps；
iii.人工泪液中度-严重干眼症：约100cps至约250cps；和
iv.人工泪液严重干眼症：约250至约5000cps。
在优选的实施方案中，粘度增强赋形剂选自CMC低分子量共混物、CMC中等分子量共混物、CPMC、HPC和HPMC或其组合。
在更优选的实施方案中，CMC的量使得其提供的组合物粘度等于约0.05％至约1.75％ w/v，包括0.10％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、 0.62％w/v、0.65％w/v、0.75％w/v、1.0％w/v、0.25％w/v、1.35％w/v、1.38％w/v、1.40％ w/v、和1.45％w/v的HPMC浓度。
在其他更优选的实施方案中，HPC的量为约0.10％至约1.75％w/v，包括1.0％w/v、1.25％w/v、1.40％w/v、1.50％w/v或1.75％w/v。
在其他更优选的实施方案中，HPMC的量基于
Figure BDA0003679732430000261
(Dow-Corning)的分子量为约0.10％至约1.75％w/v，优选约0.1％至约1.5％w/v，约0.5％至约1.2％w/v，约0.65％至约1.0％w/v，约1％至约1.35％w/v，约1.25％至约1.35％w/v，约1.35％至约1.5％w/v，约1.35％至约1.45％w/v，优选约0.10％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.62％w/v、0.65％w/v、0.75％w/v、0.85％w/v、1.0％w/v、1.25％ w/v、1.3％w/v、1.35％w/v、1.38％w/v、1.40％w/v、1.45％w/v和1.48％w/v。
在其他实施方案中，本发明进一步包含甘油，其量为约0.05％至约2.0％w/v；优选约 0.1％至约0.4％w/v。
适用于本发明的多元醇包括但不限于甘露醇、甘油、赤藓糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇和麦芽糖醇。在更优选的实施方案中，多元醇是甘露醇。在另一个更优 选的实施方案中，多元醇的浓度为约0.1％至约4％w/v、约0.25％至约5.5％w/v、约0.25％ 至约4.0％w/v、约0.25％至约2.5％w/v、约1％至约4％w/v、约1％至约2.5％w/v、约1.5％ 至约3.0％w/v、约1.5％约2.5％w/v、约2％至约2.5％w/v、约1％和2.5％w/v。
适用于本发明的电解质包括但不限于镁离子、氯化钠(“NaCl”)、氯化钾(“KCl”)及其组合。在更优选的实施方案中，镁离子衍生自氯化镁。在另一个更优选的实施方案中，总电解质浓度为约0.01％至约0.90％w/v，优选约0.2％至约0.5％w/v。在更优选的实施方案中，镁离子的浓度为MgCl2的约0.01％至约0.25％w/v，优选约0.05％至约0.15％w/v和约0.075％至约0.125％w/v，NaCl的浓度为约0.1％至约0.90％w/v、优选约0.1％至约0.75％ w/v、约0.1％至约0.5％w/v、约0.2％至约0.75％w/v、约0.2％至约0.5％w/v、约0.2％至 约0.4％w/v、约0.25％至约0.75％w/v、约0.25％至约0.5％w/v、约0.25％至约0.35％w/v、 更优选约0.3％至约0.4％w/v、甚至更优选约0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.5％、 0.7％和0.75％w/v，KC1的浓度为约0.1％至约0.5％w/v。
在另一个优选的实施方案中，本发明组合物的渗透压为约125毫摩尔(“mosm”) 至约450mosm，更优选约350mosm至约450mosm，最优选约200mosm至约250mosm。
适用于本发明的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵(“BAK”)、山梨酸盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、过硼酸盐、硝酸苯汞和它们的 组合。在优选的实施方案中，防腐剂是BAK、山梨酸盐或其组合。在优选的实施方案中， 防腐剂的浓度为约0.005％至约0.15％w/v。在更优选的实施方案中，BAK的浓度为约 0.005％至约0.02％w/v，并且山梨酸盐的浓度为约0.015％至约0.15％w/v。
适用于本发明的抗氧化剂包括但不限于柠檬酸盐、EDTA、偏亚硫酸钠、硫代硫酸钠、 乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯及其组合。在优选的实施方案中，防 腐剂的浓度为约0.05％至约0.2％w/v。
在某些实施方案中，薄荷醇可用于本发明的组合物中。优选地，薄荷醇的浓度为约0.01 至约1.00mM、约0.025至约0.07mM、约0.07至约0.2mM、约0.07至约0.1mM、约0.1 至约0.25mM、约0.1至约0.2mM、约0.15至约0.25mM和约0.07、0.1、0.14、0.15和0.2mM。
可根据本发明使用的缓冲液和pH调节剂包括但不限于乙酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、 柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。在优选的实施方案中，缓冲液和pH调节剂的浓度为约1至约100毫摩尔。应理解，可根据需要使用各种酸或碱来调节组合物的pH。pH调节剂包括但不限于氢氧化钠和盐酸。令人惊讶的是，尚未发现pH改变人工泪 液组合物的舒适性。组合物的pH可以为4.0至8.0，更优选约5.5至约8.0和约6.0至7.5。
本发明的组合物
在优选的实施方案中，本发明发现了所需的非离子表面活性剂浓度的窄治疗范围，其 需要非牛顿粘度赋形剂，电解质或其它赋形剂，其提供改善的上皮保护和愈合使得经常使 用或甚至在单次滴注时，舒适性和功效都得到改善。本文表示的组合物的成分和浓度是最 熟知的实施方案，但并非旨在包括一切。
人工泪液
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
一种或多种非离子表面活性剂，选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚 醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组其总浓度为约1.25％至约6.0％w/v； 优选地，一种或多种非离子表面活性剂选自由约0.01％至约4.0％w/v聚山梨醇酯、约0.01％ 至约3.0％w/v泊洛沙姆、约0.01％至约1.0％w/v的聚氧化物和约0.01％至约5.0％w/v羟 丙基-γ-环糊精组成的组；
一种或多种粘度增强剂，选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖和透明质酸盐和透明质酸组成的组；
一种或多种电解质，约0.01％至约0.90％w/v，选自由氯化钠、氯化钾和镁离子组成 的组；优选地，一种或多种电解质选自约0.01％至约0.25％w/v的镁离子、约0.10％至约0.90％w/v的氯化钠和约0.1％至约0.5％w/v的氯化钾；
任选地，约0.1％至约4％w/v的多元醇，优选多元醇选自0.25％至约2.5％w/v的甘露 醇或甘油；
任选地，约0.01至约0.25mM薄荷醇和/或约0.1％w/v山梨酸盐；
其中粘度增强剂的浓度提供具有约0.1至约1000厘泊(cps)粘度的组合物，优选其中低剪切粘度为1至1000cps，和最终高剪切粘度为30cps或更小，优选其中组合物的渗 透压为125毫摩尔至450毫摩尔。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
一种或多种非离子表面活性剂，选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、 聚氧乙烯蓖麻油和羟丙基-γ-环糊精组成的组，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约0.1％至约1.5％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组 合物的总粘度等于由约0.1％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度，优 选约0.5％至约1.35％w/v；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠，优选约0.25％至约0.5％w/v，更优选约0.25％至约 0.4％w/v；
约0.05％至约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约0.25％至约2.5％w/v的甘露醇，优选约0.25％至约1.75％w/v；
任选地，约0.1％至约0.5％w/v的聚乙二醇400；
任选地，3毫摩尔磷酸盐缓冲液或4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，薄荷醇，优选约0.1至约0.25毫摩尔；和
任选地，山梨酸盐，优选0.1％w/v；
其中任选地，该组合物的pH为约5.5至约7.0。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约0.5％至约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.1％至约0.75％w/v泊洛沙姆407；
约0.1％至约1.25％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％至约0.50％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约0.25％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素；
约0.25％至约1.0％w/v聚乙二醇400；
约0.25％至约1.0％w/v甘露醇；
约0.25％至约0.40％w/v氯化钠；
约0.04至约0.12毫摩尔薄荷醇；
约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；和
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中所述组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和羟丙基-γ-环 糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约1％w/v甘露醇；
约0.1％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的羧甲基纤维素，其产生的组合物总粘度等 于由约0.1％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠，优选约0.3％至约0.4％w/v；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或pH小于6.0的柠檬酸盐缓冲液；任选地，约0.1至约0.25毫摩尔的薄荷醇；和
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中任选地，该组合物的具有约5.0至约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-γ-环 糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约0.5％至约2.5％w/v的甘露醇；
约0.10％至约1.5％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的羧甲基纤维素，其产生的组 合物的总粘度等于由约0.1％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.5％w/v的氯化钠，优选约0.2％至约0.4％w/v；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约3毫摩尔磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1至约0.25毫摩尔的薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中任选地，该组合物的具有约5.0至约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-γ-环 糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约2.5％w/v的甘露醇；
约0.65％至约1.0％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的羧甲基纤维素，其产生的组 合物的总粘度等于由约0.65％至约1.0％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠，优选约0.3％至约0.4％w/v；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1至约0.20毫摩尔薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中任选地，该组合物的具有约5.5至约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-γ-环 糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约2.5％w/v的甘露醇；
约1.0％至约1.35％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的羧甲基纤维素，其产生的组 合物的总粘度等于由约1.0％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠，优选约0.3％至约0.4％w/v；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1至约0.20毫摩尔薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中任选地，该组合物的具有约5.5至约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-γ-环 糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约2.5％w/v的甘露醇；
约1.35％至约1.45％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的羧甲基纤维素，其产生的 组合物的总粘度等于由约1.35％至约1.45％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠，优选约0.3％至约0.4％w/v；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1至约0.20毫摩尔薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中任选地，该组合物的具有约5.5至约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-γ-环 糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v，其 中所述两种或更多种非离子表面活性剂中的一种是约0.25％至约1.0％w/v聚氧乙烯蓖麻 油；
约2.5％w/v的甘露醇；
约1.25％至约1.35％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的羧甲基纤维素，其产生的 组合物的总粘度等于由约1.25％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠，优选约0.3％至约0.4％w/v；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约3毫摩尔磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1至约0.25毫摩尔薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
其中任选地，该组合物的具有约5.0至约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约2.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.5％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精；
约0.5％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组合 物的总粘度等于由约0.5％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.20％至约0.75％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；和
约0.025至约0.07毫摩尔薄荷醇。
本发明进一步涉及一种用于严重干眼症的人工泪液组合物，其包含：
约2.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.5％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精；
约1.25％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组 合物的总粘度等于由约1.25％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.25％至约0.75％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；和
约0.07至约0.1毫摩尔薄荷醇。
本发明还涉及一种用于严重干眼症的人工泪液组合物，其包含：
约2.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.5％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精；
约1.35％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组 合物的总粘度等于由约1.35％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.2％至约0.75％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；和
约0.1至约0.20毫摩尔薄荷醇。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.7％w/v泊洛沙姆407；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约0.85％w/v羟丙基甲基纤维素；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；
约0.25％w/v氯化钠；
约0.07至约0.20毫摩尔薄荷醇，优选0.07、0.10、0.14或0.20毫摩尔薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；和
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
其中组合物具有约7.0的pH，其中0.07mM薄荷醇用于轻度干眼症，0.10mM薄荷醇用于中度干眼症，0.14mM薄荷醇用于极端干眼症1，和0.20mM薄荷醇用于极端干眼症2。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.2％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约0.70％至约0.80％w/v羟丙基甲基纤维素；优选0.70％、0.75％或0.80％w/v；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；
约0.25％至约0.35％w/v氯化钠；优选0.25％、0.30％或0.35％w/v；
约0.07至约0.14毫摩尔薄荷醇，优选0.07、0.10、或毫摩尔薄荷醇；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；和
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
其中组合物具有约7.0的pH，其中0.70％w/v HPMC、0.25％w/v氯化钠和0.07mM薄荷醇用于轻度干眼症，0.75％w/v HPMC、0.30％w/v氯化钠和0.10mM薄荷醇用于中度干 眼症，0.80％w/v HPMC、0.35％w/v氯化钠和0.14mM薄荷醇用于极端干眼症1。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约2.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.5％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精；
约0.5％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组合 物的总粘度等于由约0.5％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.2％至约0.75％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；和
约0.025至约0.07毫摩尔薄荷醇。
本发明还涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约2.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.5％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精；
约1.25％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组 合物的总粘度等于由约1.25％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.25％至约0.75％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；和
约0.07至约0.1毫摩尔薄荷醇。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约3.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.10％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约0.0％至约2.0％w/v羟丙基甲基纤维素；
约0.5％至约2.5％w/v甘露醇；
约0.10％w/v镁离子；
从约0.0％至约0.75％w/v NaCl；和
浓度为约1mM至约100mM的缓冲液，
其中组合物具有约5.5至约8.0的pH，并且其中粘度小于或等于500厘泊。
本发明进一步涉及一种人工泪液组合物，其包含：
约4.0％w/v
Figure BDA0003679732430000341
约1.35％w/v HPMC；
约0.02％w/v BAK；
约0.10％w/v山梨酸盐；
约0.10％w/v EDTA；
约3mM柠檬酸盐缓冲液；和
约0.3％至约0.5％w/v NaCl；
其中组合物具有约6.0的pH。
表1：人工泪液组合物
Figure BDA0003679732430000351
表1：人工泪液组合物(续)
Figure BDA0003679732430000352
表1：人工泪液组合物(续)
Figure BDA0003679732430000361
表2：更多人工泪液组合物
Figure BDA0003679732430000362
表2：更多人工泪液组合物(续)
Figure BDA0003679732430000371
表2：更多人工泪液组合物(续)
(％w/v) 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
聚山梨醇酯80 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
甘露醇 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.5％ 2.50％
HPMC 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.65％ 0.75％
NaCl 0.20％ 0.25％ 0.50％ 0.75％ 0.00％ 0.20％ 0.50％ 0.50％ 0.75％ 0.20％ 0.00％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
甘油 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 1.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％
磷酸盐缓冲液mM 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 2.00 2.00 2.00 2.00 3.00 3.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
渗透压(mOsm) 284 369 32 39 10(d)
剪切率 10-1000 10-1000 10-1000 10-1000 10-1000
粘度(cps) 72 100 100 110 147
表2：更多人工泪液组合物(续)
(％w/v) 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57
聚山梨醇酯80 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 5.00％ 7.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％
泊洛沙姆188 0.01％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.00％ 0.0001％ 0.001％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
甘露醇 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
HPMC 0.75％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.35％ 1.48％ 1.48％
NaCl 0.20％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.50％ 0.50％ 0.70％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10
甘油 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％ 0.00％
磷酸盐缓冲液mM 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
渗透压(mOsm) 15(d) 15(d) 12(d) 12(d) 16(d)
剪切率 10-1000 10-1000 10-1000 10-1000 10-1000
粘度(cps) 164 214 181 233 192
(d)表示稀释十倍
AQusTMCL-Tears可代表具有以下成分和浓度的组合物：
3.0％聚山梨醇酯80
0.10％泊洛沙姆188
0.01％聚氧乙烯蓖麻油
0.50％HPMC
0.5％至2.5％甘露醇(优选1.0％)
0.10％MgCl2
0.1％至0.75％NaCl，优选0.2％至0.5％
任选地，1.0％甘油
2-3mM磷酸盐缓冲液
pH7.0
AQusTMCL-Tears也可代表具有以下成分和浓度的组合物：
0.0％至1.5％聚山梨醇酯80
0.10％泊洛沙姆188
0.01％聚氧乙烯蓖麻油
1.5％至3.0％羟丙基γ环糊精
0.50％HPMC
0％至2.5％甘露醇(优选1.0％)
0％至0.10％MgCl2
0.1％至0.75％NaCl，优选0.2％至0.5％
任选地，1.0％甘油
2-3mM磷酸盐缓冲液
pH7.0
AQusTMCL-Tears也可代表组合物，其可代表表3的组合物。
表3：AQusTM CL-Tears组合物
(％w/v) 58 59 60 61 62 63 64 65 66
聚山梨醇酯80 3.00％ 3.00％ 3.00％ 2.50％ 2.00％ 1.50％ 1.50％ 1.50％ 1.00％
泊洛沙姆407 - 0.20％ 0.20％ 0.10％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 1.00％ 0.50％ 1.00％ 0.10％ 1.00％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 - - 0.50％ 0.25％ 1.00％ 0.50％ 1.50％ 1.00％ 1.50％
HPMC 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ - - 0.10％ -
CMC(％HPMC等量) - - - - - 0.10％ 0.10％ 0.10％
PEG 400 - - - 0.50％ 0.25％ - - -
甘露醇 1.00％ 1.00％ 1.00％ 2.50％ 1.00％ - 1.00％ 1.00％ -
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.30％
磷酸盐缓冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
薄荷醇(mM) - - - - - - - - -
粘度(cps) 2.00 2.00 2.00 ＞100 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
表3：AQusTM CL-Tears组合物(续)
(％w/v) 67 68 69 70 71 72 73 74 75
聚山梨醇酯80 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 0.50％ 0.50％ 1.50％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ - - 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.50％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.50％ 0.10％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 1.00％
羟丙基-γ-环糊精 1.50％ 1.50％ 1.50％ - - - 2.50％ 3.00％ 0.50％
HPMC 0.10％ 0.10％ - 0.10％ - 0.10％ 0.10％ 0.10％ -
CMC(％HPMC等量) 0.10％ - 0.10％ - - - -
PEG 400 - - - - - - - - 1.00％
甘露醇 - - - 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ -
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％
磷酸盐缓冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.0
薄荷醇(mM) 0.05 - - - - - - - -
粘度(cps) 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
表3：AQusTM CL-Tears组合物(续)
(％w/v) 76 77 78 79 80 81 82 83 84
聚山梨醇酯80 1.00％ 1.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％
泊洛沙姆407 0.50％ 0.50％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
泊洛沙姆188 1.00％ 1.00％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.20％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％
PEG 400 0.25％ 0.25 0.25 0.20％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
甘露醇 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.20％ 0.25％ 1.00％ 0.25％ 0.50％ 0.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.30％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.35％ 0.25％ 0.40％ 0.40％
柠檬酸盐缓冲液(mM) 4.00 4.00 4.00 - - - - - -
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
薄荷醇(mM) 0.04 0.04 0.02 0.02 - 0.08 0.08 0.12 0.13
山梨酸盐 - 0.1％ 0.1％ 0.1％ - - - - -
表3：AQusTM CL-Tears组合物(续)
(％w/v) 85 86 87 88 89 90 91 92 93
聚山梨醇酯80 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％ 2.00％
泊洛沙姆407 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.20％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％
PEG 400 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.20％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
甘露醇 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.20％ 0.25％ 1.00％ 0.25％ 0.50％ 0.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.40％ 0.40％
柠檬酸盐缓冲液(mM) - - - 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
薄荷醇(mM) 0.14 0.15 0.16 - - 0.08 0.08 0.12 0.13
山梨酸盐 - - - 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
EDTA - - - 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
表3：AQusTM CL-Tears组合物(续)
(％w/v) 94 95 96
聚山梨醇酯80 2.00％ 2.00％ 2.00％
泊洛沙姆407 0.10％ 0.10％ 0.10％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC 0.50％ 0.50％ 0.50％
PEG 400 0.25％ 0.25％ 0.25％
甘露醇 0.50％ 0.50％ 0.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.40％ 0.40％ 0.40％
柠檬酸盐缓冲液(mM) 4.00 4.00 4.00
pH 7.00 7.00 7.00
薄荷醇(mM) 0.14 0.15 0.16
山梨酸盐 0.1 0.1 0.1
EDTA 0.1 0.1 0.1
*NaCl的浓度可以为0.1％至0.75％，优选为0.2％至0.5％
“％HPMC当量”表示导致最终粘度等于如果使用给定的％w/v的HPMC达到的最终粘度所需的CMC量。
AQusTM Tears Plus可代表表4的组合物。
表4：AQusTM Tears Plus组合物
(％w/v) 97 98 99 100 101 102 103 104
聚山梨醇酯80 3.50％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 2.75％ 2.00％ 2.00％ 1.50％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.10％ 0.10％ - 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.50％ 0.10％ - 0.10％ 0.50％ 0.10％ 0.75％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 - 0.25％ 0.70％ - 0.75％ 1.00％ 1.50％ 1.50％
HPMC 0.85％ 1.25％ 1.00％ 0.65％ 1.00％ 1.25％ 1.25％ 1.00％
CMC(％HPMC等量) - - - - - - - -
PEG400 - 0.25％ - - - - - -
甘露醇 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.25％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.40％ 0.25％ 0.30％ 0.30％
磷酸盐缓冲液(mM) 3.00 3.00 - 3.00 3.00 - - -
柠檬酸盐缓冲液(mM) - - 3.00 - - 3.00 3.00 3.00
pH 7.00 7.00 5.50 7.00 7.00 5.50 6.00 5.50
薄荷醇(mM) 0.07 0.12 0.07 - 0.15 0.17 0.15 0.15
山梨酸盐 - - 0.10 - - - - -
表4：AQusTM Tears Plus组合物(续)
(％w/v) 105 106 107 108 109 110 111 112
聚山梨醇酯80 1.50％ 1.50％ 1.00％ 1.00％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 1.00％ - - - - -
泊洛沙姆188 0.50％ 0.10％ 1.00％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ - 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 1.50％ 1.50％ - 2.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％
HPMC 1.35％ - 0.65％ 0.75％ 0.75％ - 0.75％ 0.75％
CMC(％HPMC等量) - 1.00％ - - - 0.75％ - -
PEG 400 - - - - - - - -
甘露醇 1.00％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.40％ 0.30％ 0.30％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％
磷酸盐缓冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
柠檬酸盐缓冲液(mM) - - - - - - - -
pH 7.00 6.00 7.00 7.00 6.00 6.00 6.00 6.00
薄荷醇(mM) 0.12 0.10 - - 0.10 0.10 - -
山梨酸盐 - - - - - - 0.10％ -
表4：AQusTM Tears Plus组合物(续)
(％w/v) 113 114 115 115B 115C
聚山梨醇酯80 1.5％ 1.5％ 3.0％ 1.00％ 1.00％
泊洛沙姆407 0.7％ 0.7％ 0.1％ 0.50％ 0.50％
泊洛沙姆188 1.0％ 1.0％ 0.1％ 1.00％ 1.00％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 - - - - -
HPMC 0.95％ 0.95％ 0.95％ 0.50％ 0.50％
CMC(％HPMC等量) - - -
PEG 400 1.0％ 1.0％ 2.0％ 0.25％ 0.25％
甘露醇 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.25％ 0.25％
MgCl<sub>2</sub> 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.35％ 0.35％ 0.4％ 0.30％ 0.30％
柠檬酸盐绥冲液(mM) 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
pH 7 7 7 7.00 7.00
薄荷醇(mM) 0.09 0.09 0.09 0.02 0.02
山梨酸盐 - 0.1％ 0.1％ - 0.1％
*NaCl的浓度可以为0.1％至0.75％，优选为0.2％至0.5％
“％HPMC当量”表示导致最终粘度等于如果使用给定的％w/v的HPMC达到的最终粘度所需的CMC量。
AQusTMTears Advanced可代表表5的组合物。
表5：AQusTMTears Advanced组合物
(％w/v) 116 117 118 119 120 121 122 123
聚山梨醇酯80 3.50％ 3.00％ 2.75％ 2.00％ 1.50％ 1.50％ 1.50％ 1.50％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.10％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.75％ 0.50％ 0.50％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 - 0.70％ 0.75％ 1.50％ 1.50％ 1.50％ 1.50％ 2.00％
HPMC 1.25％ 1.40％ 1.25％ 1.30％ 1.35％ 1.35％ 1.35％ 1.35％
CMC(％HPMC等量) - - - - - - - -
PEG 400 - - - - - 0.25％ - -
甘露醇 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.25％ 0.30％ 0.25％ 0.30％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.25％
柠檬酸盐绥冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
pH 5.50 5.00 5.50 5.50 5.50 5.50 5.50 5.00
薄荷醇(mM) 0.15 0.20 0.15 0.17 0.15 0.17 0.15 0.17
山梨酸盐 - - - - - - 0.10％ -
表5：AQusTM Tears Advanced组合物(续)
(％w/v) 124 125 126 127 128 129 130
聚山梨醇酯80 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 2.00％ 0.50％
泊洛沙姆407 - - - - - 0.20％ -
泊洛沙姆188 - 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 - 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 3.50％ 3.50％ 4.00％ 4.00％ 4.00％ 1.50％ 4.00％
HPMC 1.00％ 1.00％ 1.25％ - 1.25％ - 1.25％
CMC(％HPMC等量) - - - 1.25％ - 1.30％ -
甘露醇 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
PEG 400 - - - - - - -
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.30％ 0.40％
柠檬酸盐缓冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
pH 6.00 7.00 5.50 5.50 5.50 5.50 5.50
薄荷醇(mM) - - 0.10 0.10 - 0.10 -
山梨酸盐 - - - - 0.10％ 0.10％ -
表5：AQusTMTears Advanced(续)
(％w/v) 131B 131C 131D 131E
聚山梨醇酯80 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％
泊洛沙姆407 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％
泊洛沙姆188 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.5％ 0.5％
HPMC 0.50％ 0.50％ 0.85％ 0.85％
甘露醇 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
PEG 400 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％
柠檬酸盐绥冲液(mM) 4.00 4.00 4.00 4.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00
薄荷醇(mM) 0.04 0.04 0.06 0.06
山梨酸盐 - 0.10％ - 0.10％
*NaCl的浓度可以为0.1％至0.75％，优选为0.2％至0.5％
“％HPMC当量”表示导致最终粘度等于如果使用给定的％w/v的HPMC达到的最终粘度所需的CMC量。
AQusTM Tears Advanced Plus或AQusTM Tears Extreme可代表表6的组合物。
表6：AQusTM Tears Advanced Plus或AQusTM Tears Extreme组合物
(％w/v) 131 132 133 134 135 136 137 138
聚山梨醇酯80 3.50％ 2.75％ 2.00％ 2.00％ 1.50％ 1.50％ 0.50％ 0.50％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ - -
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.75％ 0.10％ 0.40％ 0.40％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 - 0.75％ 1.50％ 1.50％ 1.50％ 2.00％ 4.50％ 4.50％
HPMC 1.45％ 1.40％ 1.40％ - 1.45％ 1.40％ 1.35％ 1.40％
CMC(％HPMC等量) - - - 1.40％ - - - -
PEG 400 - - - - - 0.25％ - -
甘露醇 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.25％ 0.25％ 0.40％ 0.30％ 0.25％ 0.35％ 0.40％ 0.40％
柠檬酸盐缓冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
pH 5.00 5.00 5.00 5.50 5.00 5.00 7.00 5.50
薄荷醇(mM) 0.15 0.17 0.25 0.15 0.25 0.20 - 0.10
山梨酸盐 - - - - 0.10％ - - -
表6：AQusTM Tears Advanced Plus或AQusTM Tears Extreme组合物(续)
(％w/v) 139 140 141 142 143 144 145
聚山梨醇酯80 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 1.75％ 1.75％ 3.5％
泊洛沙姆407 - - - - 0.75％ 0.75％ 0.1％
泊洛沙姆188 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 1.25％ 1.25％ 0.1％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 5.00％ 5.00％ 5.00％ 5.00％
HPMC 1.40％ 1.45％ - 1.40％ 1.1％ 1.1％ 1.1％
CMC(％HPMC等量) - - 1.40％ - - - -
PEG 400 - - - - 0.25％ 0.25％ 2.5％
甘露醇 2.50％ 2.50％ 2.50％ 2.50％ 0.75％ 0.75％ 1.0％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.05％ 0.05％ 0.1％
NaCl* 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.40％
柠檬酸盐绥冲液(mM) 3.00 3.00 3.00 3.00 4.00 4.00 4.00
pH 7.00 5.50 5.50 5.50 7 7 7
薄荷醇(mM) - 0.15 0.15 0.15 0.12 0.12 0.12
山梨酸盐 - 0.10％ - - - 0.1％ 0.1％
表6：AQusTM Tears Advanced Plus或AQusTM Tears Extreme组合物(续)
(％w/v) 145B 145C 145D 145E 145F 145G 145H
聚山梨醇酯80 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％
泊洛沙姆407 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％
泊洛沙姆188 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 1.1％ 1.1％
甘露醇 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
PEG 400 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.30％
柠檬酸盐绥冲液(mM) 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
薄荷醇(mM) 0.06 0.09 0.09 0.12 0.15 0.09 0.09
山梨酸盐 - - 0.10％ - - - 0.10％
表6：AQusTM Tears Advanced Plus或AQusTM Tears Extreme组合物(续)
(％w/v) 145I 145J 145K 145L 145M 145N 145O
聚山梨醇酯80 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.50％ 1.50％ 1.50％
泊洛沙姆407 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.50％ 0.70％ 0.70％ 0.70％
泊洛沙姆188 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.75％ 0.75％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
HPMC 1.2％ 1.2％ 1.15％ 1.15％ 1.10％ 1.10％ 1.10％
甘露醇 0.25％ 0.25％ 1.75 1.75％ 2.50％ 2.50％ 2.50％
PEG 400 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ - - -
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.05％ 0.05％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl* 0.30％ 0.30％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％ 0.25％
柠檬酸盐缓冲液(mM) 4.00 4.00 4.00 4.00 - - -
磷酸盐缓冲液(mM) - - - - 3.00 3.00 3.00
pH 7.00 7.00 7.00 7.00 5.7 5.7 5.7
薄荷醇(mM) 0.09 0.09 0.09 0.09 - 0.20 0.25
山梨酸盐 - 0.10％ - 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
*NaCl的浓度可以为0.1％至0.75％，优选为0.2％至0.5％
“％HPMC当量”表示导致最终粘度等于如果使用给定的％w/v的HPMC达到的最终粘度所需的CMC量。
AQusTM Tears MGD可代表表7的组合物。
表7：AQusTMTears MGD组合物
Figure BDA0003679732430000471
Figure BDA0003679732430000481
*NaCl的浓度可以为0.1％至0.75％，优选为0.2％至0.5％
“％HPMC当量”表示导致最终粘度等于如果使用给定的％w/v的HPMC达到的最终粘度所需的CMC量。
在一个优选的实施方案中，本发明的人工泪液组合物不含聚丙烯酸酯，如
Figure BDA0003679732430000482
(Pemulen是B.F.Goodrich公司的注册商标，用于聚合物乳化剂，现在由Lubrizol Advanced Materials公司拥有，并可从其获得)。
Figure BDA0003679732430000483
材料包括丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯 交联聚合物，或丙烯酸和长链烷基甲基丙烯酸酯与季戊四醇的烯丙基醚交联的高分子量共 聚物。
隐形眼镜组合物
在一个实施方案中，本发明的所有人工泪液组合物都能够用作隐形眼镜组合物。
本发明的隐形眼镜组合物包括隐形眼镜储存组合物、隐形眼镜输注组合物和隐形眼镜 润湿溶液。
在另一个优选的实施方案中，本发明的隐形眼镜储存组合物可以与可获得隐形眼镜浸 泡溶液包括但不限于
Figure BDA0003679732430000484
和Complete
Figure BDA0003679732430000485
润明，Clear
Figure BDA0003679732430000486
One Step，All Comfort
Figure BDA0003679732430000487
Puresoft、 Members
Figure BDA0003679732430000488
多功能清洗液和
Figure BDA0003679732430000489
多功能清洗液组合或用作增强剂。这些组合物可 用于泡罩包装。
如本文所用，“可获得隐形眼镜浸泡溶液”是指可由最终用户购买的隐形眼镜浸泡溶 液。
当使用可获得隐形眼镜浸泡溶液如
Figure BDA0003679732430000491
或
Figure BDA0003679732430000492
作为载体时，本发明的隐 形眼镜储存组合物可以排除添加氯化钠和磷酸盐缓冲剂。
当使用可获得隐形眼镜浸泡溶液如
Figure BDA0003679732430000493
或
Figure BDA0003679732430000494
用作本发明隐形眼镜储存 组合物的载体时，所述载体可进一步用0.9％氯化钠稀释。在一个优选的实施方案中，载体 包含约45％至约55％的可用隐形眼镜浸泡溶液，优选约45％或约55％，和约45％至约55％ 的0.9％氯化钠，优选约45％或约55％。
在另一个实施方案中，本发明的隐形眼镜储存组合物可以用0.9％氯化钠稀释，优选稀 释度为约45％至约55％的本发明隐形眼镜储存组合物，优选约45％或约55％，和约45％ 至约55％的0.9％氯化钠，优选约45％或约55％。
在优选的实施方案中，隐形眼镜储存组合物包含：
2.0％w/v聚山梨醇酯80；
0.2％w/v泊洛沙姆407；
1.0％w/v泊洛沙姆188；
0.5％w/v羟丙基-γ-环糊精；
1.0％w/v甘露醇；
0.1％或0.2％w/v羟丙基甲基纤维素；
0.1％w/v氯化镁；
0.35％w/v氯化钠；
3Mm磷酸盐缓冲液；并且
其中所述组合物用于浸泡商品名为
Figure BDA0003679732430000495
或
Figure BDA0003679732430000496
销售的隐形眼 镜。
在优选的实施方案中，隐形眼镜储存组合物包含：
3.0％w/v聚山梨醇酯80；
0.2％w/v泊洛沙姆407；
0.1或0.2％w/v泊洛沙姆188；
0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
1.0％w/v甘露醇；
0.1％或0.2％w/v羟丙基甲基纤维素；
0.1％w/v氯化镁；和
0.3％w/v氯化钠；
其中所述组合物还包含商品名为
Figure BDA0003679732430000497
或
Figure BDA0003679732430000498
的隐形眼镜浸泡溶液。
在另一个实施例中，本发明涉及一种改善隐形眼镜佩戴者的远视力的方法，包括以下 步骤：
将单视隐形眼镜浸泡在本发明的组合物中；和将单视角隐形眼镜插入隐形眼镜佩戴 者的眼睛中，其中与插入在盐水中浸泡的单视角隐形眼镜后的隐形眼镜佩戴者的远视力相 比，隐形眼镜佩戴者的远视力得到改善。
如本文所用，
Figure BDA0003679732430000501
是指无菌缓冲水溶液，其含有柠檬酸钠、氯化钠、硼 酸、山梨糖醇、氨甲基丙醇、EDTA二钠、两种润湿剂(
Figure BDA0003679732430000502
1304和HydraGlydeMoisture Matrix[EOBO]-01-聚氧乙烯-聚氧丁烯]与POLYQUAD(聚季铵盐-1)0.001％ 和ALDOX(肉豆蔻酰胺丙基二甲胺)0.0006％防腐剂。HydraGlyde Moisture Matrix是一 种专有的多功能嵌段共聚物，主要用于润湿和润滑硅水凝胶镜片。
如本文所用，
Figure BDA0003679732430000503
是指无菌缓冲等渗水溶液，其含有柠檬酸钠、氯化钠、 硼酸钠、丙二醇、TEARGLYDE专有的双重作用再处理系统(
Figure BDA0003679732430000504
1304，壬酰基乙二胺三乙酸)，其具有POLYQUAD(聚季铵盐-1)0.001％和
Figure BDA0003679732430000505
(肉豆蔻酰胺丙 基二甲胺)0.0005％防腐剂。
如本文所用，Renu Clear
Figure BDA0003679732430000506
是指含有微过滤的3％过氧化氢、0.79％氯化钠、用 膦酸稳定的磷酸盐缓冲系统和PLURONIC 17R4的无菌溶液。
如本文所用，
Figure BDA0003679732430000507
是指无菌等渗溶液，其含有乙酰透明质酸、磺基甜菜碱、泊洛沙姆、硼酸、硼酸钠、EDTA二钠和氯化钠，并用双重消毒系统(聚氨基丙基双胍)0.00013％和聚季铵盐0.0001％保存。
如本文所用，
Figure BDA0003679732430000508
是指无菌等渗缓冲溶液，用聚六亚甲基双胍(0.0001％)、磷酸盐缓冲剂、泊洛沙姆237、EDTA二钠、氯化钠、氯化钾和纯净水保存。
在另一个更优选的实施方案中，本文所述的人工泪液组合物还包含隐形眼镜清洁能 力。
本发明进一步涉及一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、聚氧化物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和羟丙基-γ-环糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约0.1％至约0.4％w/v的多元醇；
选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、壳聚糖和透明质酸盐和透明质酸组成的组的粘度剂；
其中所述组合物具有约5至约500厘泊的粘度。
本发明进一步涉及一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、聚氧化物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-γ-环糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，总浓度为约1.5％至约5.9％ w/v；优选所述两种或更多种非离子表面活性剂选自由约0.01％至约4.0％w/v聚山梨醇酯 80、约0.01％至约3.0％w/v泊洛沙姆407、约0.01％至约3.0％w/v泊洛沙姆188、约0.01％ 至约0.25％w/v的聚氧乙烯蓖麻油和约0.01％至约5.0％w/v的羟丙基-γ-环糊精组成的 组；
约0.5％至约2.5％w/v的甘露醇；
约0.1％至约1.5％w/v的羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组 合物的总粘度等于由约0.1％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约0.1％至约0.75％w/v的氯化钠；和
约0.1％w/v氯化镁。
本发明进一步涉及一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
约3.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.1％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；
约0.25％至约0.4％w/v氯化钠；
约0.1％至约0.25％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物其产生的组合物 的总粘度等于由约0.1％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
3毫摩尔磷酸盐缓冲液。
本发明进一步涉及一种隐形眼镜涂覆组合物，其包含：
选自由聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和羟丙基-γ-环糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约0.1％至约2.5％w/v的甘露醇；
约0.1％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组合 物的总粘度等于由约0.1％至约1.5％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
约3.0至约5.5毫摩尔磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1％至约0.3％w/v氯化镁；
任选地，约0.25％至约5.0％w/v的聚乙二醇、丙二醇或其组合；
任选地，约0.1％至约0.75％w/v氯化钠；和
任选地，约0.1％至约0.12％w/v山梨酸盐。
本发明进一步涉及一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
选自由约2.0％至约3.5％w/v聚山梨醇酯80、约0.1％至约0.2％w/v泊洛沙姆407、约 0.1％至约0.5％w/v泊洛沙姆188、约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油和约0.25％至约1.5％w/v 羟丙基-γ-环糊精组成的组的两种或更多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约 5.9％w/v；
约3.0至约5.5毫摩尔磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液；
约0.1％至约2.5％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约0.25％至约0.45％w/v氯化钠；
约0.1％至约0.75％w/v羟丙基甲基纤维素；
和任选地，约0.1％w/v山梨酸盐。
本发明进一步涉及一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
约3.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.2％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约1.0％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；
约0.3％w/v氯化钠；
约0.1％或0.2％w/v羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的组合物 的总粘度等于由约0.1％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；和3毫摩尔磷酸盐 缓冲液。
表8：隐形眼镜存储组合物
％w/v CL1 CL2 CL3 CL4 CL5 CL6 CL7 CL8
聚山梨醇酯80 3.00％ 0.50％ 1.00％ 1.00％ 2.50％ 3.00％ 1.50％ 3.50％
泊洛沙姆407 - - 1.00％ 0.20％ 0.20％ - 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 1.00％ 0.10％ 1.00％ - 1.00％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ - - - 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 - 2.50％ - 1.50％ 0.50％ - 0.50％ -
HPMC* 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ - 0.10％ 0.10％ 0.75％
PEG-400 - - - - - - - -
甘露醇 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ 1.00％ - 1.00％ 2.50％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
NaCl 0.30％ 0.30％ 0.40％ 0.30％ 0.40％ 0.40％ 0.40％ 0.25％
磷酸盐缓冲液(mM) 3 3 3 3 3 3 3 3.00
柠檬酸盐缓冲液(mM) - - - - - - - -
山梨酸盐 - - - - - - - -
pH 7 7 7 7 - - - 7
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
％w/v CL9 CL10 CL11 CL12 CL13 CL14 CL15 CL16
聚山梨醇酯80 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 2.00％ 3.00％ 3.00％ 2.00％
泊洛沙姆407 0.10％ 0.10％ - - 0.20％ 0.10％ - 0.20％
泊洛沙姆188 0.50％ 0.10％ - - 0.10％ 0.50％ - 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 0.25％ 0.70％ - - 1.50％ 0.25 - 1.50％
HPMC* 0.75％ 0.75％ 0.75％ 0.75％ 0.75％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
PEG-400 0.25％ - 2.50％ - 2.50％ 0.25％ 2.50％ 2.50％
甘露醇 2.50％ 2.50％ 0.10％ 2.50％ 0.10％ 2.50％ 0.10％ 0.10％
MgCl<sub>2</sub> 0.1％ 0.10％ 0.30％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.30％ 0.10％
NaCl 0.3％ 0.30％ - 0.45％ - 0.30％ - -
磷酸盐缓冲液(mM) 3.00 - - 3.00 3.00 3.00 - 3.00
柠檬酸盐缓冲液(mM) - 3.00 3.00 - 5.50 - 3.00 5.50
山梨酸盐 - 0.10％ - - - - - -
pH 7 7 7 7 7 7 7 7
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
％w/v CL17 CL18 CL19 CL21 CL22 CL23 CL24 CL25
聚山梨醇酯80 3.50％ 3.50％ 3.50％ 3.50％ 3.50％ 3.50％ 3.50％ 3.50％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC* 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
PEG-400 1.5％ 2.5％ 2.5％ - - - - -
PEG-3350 - - - 0.25％ 0.35％ 0.50％ - -
PEG-8000 - - - - - - 0.15％ 0.30％
甘露醇 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
MgCl<sub>2</sub> 0.10％ 0.30％ - 0.30％ - 0.30％ 0.30％ 0.30％
NaCl 0.40％ 0.15％ - - - 0.20％ - -
柠檬酸盐缓冲液(mM)<sup>￥</sup> 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
pH 7 7 7 7 7 7 7 7
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
％w/v CL26 CL27 CL28 CL29 CL30 CL31 CL32 CL33
聚山梨醇酯80 3.50％ 3.50％ 3.50％ 1.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 1.00％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC* 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.10％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
丙二醇 1.00％ 1.00％ 2.00％ - - - - -
PEG-400 - - - 0.10％ - - 1.00％ 2.50％
PEG-3350 0.30％ - - - - - - -
PEG-12000 - 0.10％ 0.10％ - - - - -
甘露醇 0.10％ 0.10％ 0.10％ 1.00％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
MgCl<sub>2</sub> 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.10％ - - - -
NaCl 0.20％ - - 0.40％ - - - -
柠檬酸盐缓冲液(mM)<sup>￥</sup> 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 5.00 - -
pH 7 7 7 7 7 8 7 7
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
％w/v CL26 CL27 CL28 CL29 CL30 CL31 CL32 CL33
聚山梨醇酯80 3.50％ 3.50％ 3.50％ 1.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％ 3.00％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.10％ 0.10％ 0.10％ 1.00％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
HPMC* 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.10％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
丙二醇 1.00％ 1.00％ 2.00％ - - - - -
PEG-400 - - - 0.10％ - - 1.00％ 2.50％
PEG-3350 0.30％ - - - - - - -
PEG-12000 - 0.10％ 0.10％ - - - - -
甘露醇 0.10％ 0.10％ 0.10％ 1.00％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
MgCl<sub>2</sub> 0.30％ 0.30％ 0.30％ 0.10％ - - - -
NaCl 0.20％ - - 0.40％ - - - -
柠檬酸盐缓冲液(mM)<sup>￥</sup> 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 5.00 - -
pH 7 7 7 7 7 8 7 7
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
％w/v CL34 CL35 CL36 CL37 CL38 CL39 CL40 CL41
聚山梨醇酯80 2.00％ 3.00％ 2.00％ 3.00％ 3.00％ 2.00％ 3.00％ 3.00％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精 1.00％ - 1.00％ - - 1.00％ - -
HPMC* 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
丙二醇 - - - 1.00％ 2.00％ 1.00％ 1.00％ 2.00％
PEG-400 2.50％ - - 2.50％ 2.50％ 2.50％ - -
PEG-6000 - 2.50％ 2.50％ - - - 2.50％ 2.50％
甘露醇 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
MgCl<sub>2</sub> - - - - - - - -
NaCl - - - - - - - -
柠檬酸盐缓冲液(mM)<sup>￥</sup> - - - - - - - -
pH 7 7 7 7 7 7 7 7
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
Figure BDA0003679732430000561
表8：(续)隐形眼镜存储组合物
％w/v CL50 CL51 CL52 CL53 CL54 CL55 CL56 CL57
聚山梨醇酯80 3.00％ 2.00％ 3.00％ 3.00％ 2.00％ 3.00％ 3.00％ 2.00％
泊洛沙姆407 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
泊洛沙姆188 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
聚氧乙烯蓖麻油 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
羟丙基-γ-环糊精- - 1.00％ - - 1.00％ - - 1.00％
HPMC* 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％ 0.20％
丙二醇 - - 1.00％ 2.00％ 1.00％ 1.00％ 2.00％ 1.00％
PEG-400 - - 2.50％ 2.50％ 2.50％ - - -
PEG-6000 2.50％ 2.50％ - - - 1.00％ 2.50％ 2.50％
甘露醇 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％ 0.10％
MgCl<sub>2</sub> - - - - - - - -
NaCl - - - - - - - -
柠檬酸盐缓冲液(mM)<sup>￥</sup> 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
pH 7 7 7 7 7 7 7 7
*所有HPMC浓度也可以是0.2％w/v
￥4.00mM柠檬酸盐缓冲液和3.00mM磷酸盐缓冲液可互换
本发明的所有隐形眼镜和人工泪液组合物可包括3毫摩尔磷酸盐缓冲液或4毫摩尔柠 檬酸盐缓冲液和0.1％w/v山梨酸盐。
在一个优选的实施方案中，本发明的隐形眼镜组合物不含聚丙烯酸酯，如
Figure BDA0003679732430000571
材料，包括丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，或丙烯酸和长链烷基甲基丙烯酸 酯与季戊四醇的烯丙基醚交联的高分子量共聚物。
药物载体
在一个实施方案中，本发明的所有人工泪液组合物都能够用作药物载体组合物。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
活性剂，优选选自由抗生素、类固醇抗炎剂、非甾体类抗炎剂、青光眼药，前列腺素、 毒蕈碱受体激动剂、缩瞳剂、乙酰水杨酸(“ASA”)及其组合；更优选地，所述活性剂 选自比马前列素、环孢菌素-A、GLC、强泼尼松龙、酮咯酸、庆大霉素、polytrim、环丙 沙星、莫西沙星、加替沙星、利福司特、贝西沙星、毛果芸香碱、溴莫尼定、噻吗洛尔、 右旋美托咪定、噻吗心安、多佐胺、拉坦前列素、乙酰水杨酸及其组合组成的组；
约2.0％w/v聚山梨醇酯80；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精；
约1.35％w/v HPMC；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.10％w/v氯化镁；
约0.30％w/v氯化钠；和
约3毫摩尔柠檬酸盐缓冲液，以及任选地防腐剂组合：约0.005％至0.02％BAK，0.10％EDTA和0.10％山梨酸盐中的一种或多种。
其中组合物具有约5.0的pH。后一种防腐剂和抗氧化剂的组合已经证明增强了前房渗 透，并且在某些情况下持续时间以获得更大的临床益处。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.05％至约2.0％w/v环孢菌素-A，优选约0.05％至约0.09％w/v；
约1％至约5％w/v的
Figure BDA0003679732430000572
β-环糊精或
Figure BDA0003679732430000573
β-环糊精的组合，优选约3％至约4％w/v；
任选地，约0.25％w/v聚氧乙烯40蓖麻油；
任选地，约0.1％至约1％w/v的醇，优选约0.5％至约1％w/v；并且优选地，所述醇选自聚乙烯醇、糖糠醇、辛苯聚醇40及其组合；
任选地，约0.5％至约1.25％羟丙基甲基纤维素或一定浓度的纤维素衍生物，其产生的 组合物的总粘度等于由约0.5％或1.25％w/v羟丙基甲基纤维素提供的组合物的总粘度；
任选地，约0.1％至约0.9％w/v氯化钠，优选约0.3％w/v；
任选地，约0.5％至约2.5％w/v甘露醇；
任选地，约0.1％氯化镁，
任选地，约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；和
任选地，约0.1毫摩尔薄荷醇；
其中任选地，所述组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.09％w/v的环孢菌素-A；
约3.0％至约4.0％w/v泊洛沙姆407；
约0.25％w/v氯化钠；
约0.2％或约0.75％w/v羟丙基甲基纤维素；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约1.0％w/v聚山梨醇酯80；
任选地，约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；
任选地，约0.1毫摩尔薄荷醇；
其中组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.01％至约2.0％w/v环孢菌素-A，优选约0.05％至约0.09％w/v，更优选约0.05％、 约0.075％或约0.09％w/v；
约1.0％至约5.0％w/v聚山梨醇酯80，优选约1.0％至约4.0％w/v，更优选约1.0％至 约1.5％w/v；
约0.1％至约2.0％w/v泊洛沙姆407，优选约0.5％至约0.7％w/v，更优选约0.5％或约 0.7％w/v；
约0.1％至约2.0％w/v泊洛沙姆188，优选约0.5％至约1.5％w/v，更优选约1.0％w/v；
约0.001％至约1.0％w/v聚氧乙烯蓖麻油，优选约0.005％至约0.01％w/v，甚至更优 选约0.01％w/v；
约0.5％至约4.0％w/v甘露醇，优选约0.5％至约3.0％w/v，更优选约0.5％至约2.5％ w/v；
约0.05％至约0.1％w/v氯化镁，更优选约0.05％w/v；
约0.1％至约2.0％w/v羟丙基甲基纤维素，优选约0.5％至约1.35％w/v；
约0.1％至约0.5％w/v聚乙二醇400(“PEG-400”)，优选约0.25％w/v；
约0.0％至约0.9％w/v氯化钠，优选约0.1％至约0.40％w/v；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
约0.05％至约2％w/v山梨酸盐，优选约0.10％w/；
任选约0.07至约0.2毫摩尔薄荷醇；和
任选地，防腐剂组合：约0.005％至0.02％BAK和0.10％EDTA的一种或多种， 其中组合物具有约7.0的pH。
表9：环孢菌素-A药物载体
Figure BDA0003679732430000591
表9：环孢菌素-A药物载体
Figure BDA0003679732430000601
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.05％至约0.09％w/v环孢菌素-A，优选0.05％、0.075％或0.09％w/v；
约1.0％至约3.5％w/v聚山梨醇酯80，优选1.5％或3.5％w/v；
约0.5％至约0.7％w/v泊洛沙姆407，优选约0.7％w/v；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％至约0.75％聚氧乙烯蓖麻油，优选约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约1.75％至约2.5％w/v甘露醇；
约0.05％至约0.1％w/v氯化镁；
约0.5％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素，优选约1.25％至约1.35％w/v，更优选约 0.5％、0.75％、0.85％、1.0％、1.25％或1.35％w/v；
约0.25％w/v氯化钠；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.02至约0.09毫摩尔薄荷醇，优选约0.02、0.04、0.06或0.09；和
任选地，防腐剂组合：
约0.005％至0.02％BAK、0.10％EDTA和0.10％山梨酸盐中的一种或多种；
其中组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.1％至约1％w/v酮咯酸氨丁三醇，优选0.5％w/v；
约1.0至约3.5％w/v聚山梨醇酯80，优选1.5％或3.5％w/v；
约0.5％至约0.7％w/v泊洛沙姆407，优选约0.7％w/v；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％至约0.75％聚氧乙烯蓖麻油，优选约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约1.75％至约2.5％w/v甘露醇；
约0.05％至约0.1％w/v氯化镁；
约0.5％至约1.35％w/v羟丙基甲基纤维素，优选约1.25％至约1.35％w/v，更优选约 0.5％、0.75％、0.85％、1.0％、1.25％或1.35％w/v；
约0.25％w/v氯化钠；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.02至约0.09毫摩尔薄荷醇，优选约0.02、0.04、0.06或0.09；和
任选地，防腐剂组合：
约0.005％至0.02％BAK、0.10％EDTA和0.10％山梨酸盐中的一种或多种；
其中组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，包括：
约0.09％w/v的环孢菌素-A；
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.25％w/v氯化钠；
任选地，约0.7％w/v泊洛沙姆407；
任选地，约1.0％w/v泊洛沙姆188；
任选地，约2.5％w/v甘露醇；
任选地，约0.5％w/v羟丙基甲基纤维素；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
任选地，约0.07毫摩尔薄荷醇；和
任选地，防腐剂组合：
约0.005％至0.02％BAK、0.10％EDTA和0.10％山梨酸盐中的一种或多种；
其中组合物具有约7.0的pH。
在优选的实施方案中，环孢菌素A与聚氧乙烯蓖麻油的比率大于0.08:1，更优选约10:1 至约9:1，甚至更优选约5:1至约9:1。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.06％w/v右旋美托咪定；
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.7％w/v泊洛沙姆407；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；
约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；
约0.25％w/v氯化钠；和
约3毫摩尔磷酸缓冲液，
其中所述组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
有效量的利福特司；
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.7％w/v泊洛沙姆407；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约0.65％至约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素，优选0.65％、0.85％、1.0％或1.25％w/v；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.1％w/v氯化镁；和
约3mM磷酸盐缓冲液；
其中所述组合物具有约7.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.09％w/v环孢菌素A；
约4％w/v聚山梨醇酯80；和
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.09％w/v环孢菌素A；
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约4.0％w/v泊洛沙姆407；和
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约0.09％w/v环孢菌素A；和
约0.5％糖原质(glycofurol)。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约1.0％w/v ASA；
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.7％w/v泊洛沙姆407；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.25％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；
约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
约1.0％w/v聚乙二醇400；和
约0.12％w/v山梨酸盐；
其中组合物具有约7.0的pH，并且其中任选地，该组合物用于MGD或过敏。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，其包含：
约5.0％w/v ASA；
约3.5％w/v聚山梨醇酯80；
约0.7％w/v泊洛沙姆407；
约1.0％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.25％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；
约1.25％w/v羟丙基甲基纤维素；
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
约1.0％w/v聚乙二醇400；和
约0.12％w/v山梨酸盐；
其中组合物具有约7.0的pH，并且其中任选地，该组合物用于痤疮。
本发明进一步涉及一种药物载体组合物，在本发明的组合物中，包括约5.0％至约10％ w/v的ASA，和任选地，约1％至约10％w/v过氧化苯甲酰或辛炔醇(octynol)，所述辛炔醇包括辛炔醇11或309。
本发明进一步涉及一种药物载体凝胶组合物，其包含：
活性剂，优选选自由抗生素、类固醇抗炎剂、非甾体抗炎剂剂、青光眼药物、前列腺素、毒蕈碱受体激动剂、缩瞳剂、乙酰水杨酸及其组合组成的组，更优选地，所述活性剂 选自由比马前列素、环孢菌素-A、GLC、泼尼松龙、酮咯酸、庆大霉素、polytrim、环丙 沙星、莫西沙星、加替沙星、利福司特、贝西沙星、毛果芸香碱、溴莫尼定、噻吗洛尔、 右旋美托咪定、噻吗心安、多佐胺、拉坦前列素及其组合组成的组；
选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组的一种或多种非离子表面活性剂，其总浓度为约1.5％至约5.9％w/v，优选约2.0％w/v聚山梨醇酯80，约1.0％w/v泊洛沙姆188和约1.0％w/v羟丙基- γ-环糊精；
约0.5％至约20％w/v HPMC，优选约0.5％至约10％w/v，甚至更优选约0.5％至约5.0％ w/v；
约2.5％w/v甘露醇；
约0.10％w/v氯化镁；
约0.2％至约0.30％w/v氯化钠；
约3毫摩尔柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液；和
任选地，一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自约0.01％至约0.12％w/v山梨酸盐，约 0.01％至约0.12％w/v EDTA和约0.005％至约0.02％苯扎氯铵；
其中组合物具有约5.0的pH。
本发明进一步涉及一种药物载体凝胶组合物，其包含约0.0075％至约0.02％w/v的溴 莫尼定，优选约0.015％至约0.02％w/v和选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳 基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组的一种或多种非离子表面活性 剂，总浓度为约1.5％至约5.9％w/v，优选约2.0％w/v聚山梨醇酯80、约1.0％w/v泊洛沙姆188和约1.0％w/v羟丙基-γ-环糊精。
本发明进一步涉及一种组合物，其包含一种或多种非离子表面活性剂和选自由一种或 多种粘度增强剂、多元醇和电解质组成的组的至少一种赋形剂；其中形成平均直径为约12 至约20纳米的胶束，优选约15纳米至约20纳米，更优选约16纳米。
本发明进一步涉及一种组合物，其包括选自由比马前列素、环孢菌素-A、GLC、泼尼松龙、酮咯酸、庆大霉素、polytrim、环丙沙星、莫西沙星、加替沙星、利福司特、贝西 沙星、毛果芸香碱、溴莫尼定、噻吗洛尔、右旋美托咪定、噻吗心安、多佐胺、拉坦前列 素、乙酰水杨酸及其组合组成的组的活性剂，优选环孢菌素-A、一种或多种非离子表面活 性剂和选自由一种或多种粘度增强剂、多元醇和电解质组成组的至少一种赋形剂；其中形 成平均直径为约12至约20纳米的胶束，优选约15纳米至约20纳米，更优选约16纳米。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物载体组合物不含聚丙烯酸酯，如
Figure BDA0003679732430000651
材料，包括丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，或丙烯酸和长链烷基甲基丙烯酸 酯与季戊四醇的烯丙基醚交联的高分子量共聚物。
本发明的方法
可通过组合胶束非离子表面活性剂发现Moisture-LockTM效应蒸发护罩范围(约1.5％ 至约5.5％w/v)处理的条件，由于上皮毒性风险的增加，上限受到限制。在该临界范围内， 粘度、电解质和优选赋形剂的变化允许适合于差异化治疗机会的广泛特征。这些治疗机会 包括增强水分和隐形眼镜沉积物减少和保护，以及更有效的治疗严重眼病的潜在治疗。更 多和更长时间暴露于天然泪液可能会被本文的发现所锁定，同时长时间接触被发现对角膜 上皮有保护作用的赋形剂可能会增强目前不适用于表面眼病的治疗方法，特别是与角膜刺 激和泪液功能和/或体积不足相关的治疗方法。
本发明进一步涉及一种治疗眼部不适的方法，包括向有需要的受试者施用一种人工泪 液组合物，所述人工泪液组合物包含：
1)0.2％至7.0％w/v的至少一种非离子表面活性剂；和
2)一种或多种高分子量共混物的非牛顿粘度增强赋形剂，其具有约0.1厘泊(cps)至约3000cps@1％>27℃。
本发明的人工泪液组合物适于每天向有需要的受试者施用两次、三次或四次。
表10：商业组合物处理的条件
Figure BDA0003679732430000661
每个+指疾病状态：早期(1)、中度(2)、中度-重度(3)、重度(4)、极端(5 或5！)。
如表10所示，改变粘度增强剂和多元醇的浓度提供了可用于不同目的的不同组合物。 例如，粘度增强剂浓度为0.10％w/v，多元醇浓度为1.00％w/v可能最适合用于国际DEWS 分类系统分类为I或II的干眼症病。此外，具有已达到严重状态的疾病的受试者可受益于 包含
Figure BDA0003679732430000662
或羟丙基-γ-环糊精的本发明的组合物。
AQusTM CL-Tears可用于治疗轻度干眼症和/或隐形眼镜干燥。AQusTMCL-Tears特别适 用于国际干眼症研讨会(“DEWS”)I类和II类干眼症病。此外，AQusTMCL-Tears的渗 透压小于约320毫摩尔，并且在滴注时不会引起视觉模糊。
AQusTMTears plus可用于治疗中度干眼症。AQusTMCL-Tears特别适用于DEWS III类 干眼症病。此外，AQusTMCL-Tears的渗透压小于约340毫摩尔并且在滴注时引起约5秒的视觉模糊。
AQusTM Tears Advanced可用于治疗中度至重度干眼症。AQusTMTears Advanced特别适 用于DEWS分类IV干眼症病。此外，AQusTMTears Advanced的渗透压小于约360毫摩尔，并且在滴注时引起约15-30秒的视觉模糊。
AQusTM Tears Advanced Plus和AQusTM Tears Extreme可用于治疗中度至重度干眼症。 AQusTMTears Advanced Plus和AQusTMTears Extreme特别适用于DEWS分类V干眼症病。此 外，AQusTMTears Advanced Plus和AQusTMTears Extreme的渗透压大于约360毫摩尔，并且 在滴注时引起约30-60秒的视觉模糊。
AQusTM Tears MGD可用于治疗睑板腺功能障碍(“MGD”)。AQusTMTears MGD 特别适用于DEWS分类I-IV干眼症病。此外，AQusTM Tears MGD的渗透压约300至约 360毫摩尔，并且在滴注时引起约10-15秒的视觉模糊。最后，注意到治疗DEWS分类III-IV 干眼症的AQusTM制剂也可用于治疗MGD。
AQus是PS Therapies公司拥有的商标。
实施例
实施例1-Moisture-LockTM效应作为非离子表面活性剂浓度的函数
Moisture-LockTM由Moisture-LockTM指数定义。Moisture-LockTM指数的计算方法是将润 湿效果的持续时间(以分钟为单位)乘以沿着下眼睑的泪液弯月面感受到的定性湿度，额 定值从0到4.0，最大值，以相等的增量采样的特定持续时间。或者，其可以通过将润湿 效果的持续时间乘以以毫米为单位的泪液棱镜来计算，其产生Moisture-LockTM指数2。定 性方法相对于定量的值是湿度的感觉。水分是对于干燥的准确推论，单独有1000万美国公民受到其折磨。在大多数干眼症的病例中，干燥和相关的灼烧和刺激感是最常见的使人衰弱的症状。其他症状包括降低对比敏锐度、Snellen敏锐度、日益严重的不适和坦率的疼痛。表示Moisture-LockTM效应的Moisture-LockTM指数的下限阈值为10。例如，对于以10 分钟为增量采样的40分钟持续时间，Moisture-LockTM指数从10到20表示轻微的 Moisture-LockTM效应，从21到75表示温和的Moisture-LockTM效应，从76到100表示高 Moisture-LockTM，大于100表示非常高的Moisture-LockTM效应。下表11中显示的是 Moisture-LockTM指数，其总非离子表面活性剂(“NIS”)浓度从0.0％w/v增加至7％w/v。
表11：Moisture-LockTM效应作为非离子表面活性剂浓度的特性
Figure BDA0003679732430000681
“无ML”表示没有Moisture-LockTM效应
“中ML”表示温和的Moisture-LockTM效应
“高ML”表示高Moisture-LockTM效应
“非常高ML”表示非常高的Moisture-LockTM效应
“NIS”表示非离子表面活性剂
从表11和图1中可以看出，Moisture-LockTM效应峰值约为5.0％w/v总非离子表面活性 剂浓度，具有正态分布，如图1中的钟形曲线所示。此外，如表11和图2所示，使用约5.0％w/v的总非离子表面活性剂导致最大的Moisture-LockTM效应。
实施例2-诱导眼泪后的Moisture-LockTM效应
进行以下实验以测试诱导眼泪的本发明组合物的增强的Moisture-LockTM效应。测量 Moisture-LockTM效应为作为增加水分的感觉持续时间并与对照人工泪液(
Figure BDA0003679732430000693
XP)进 行比较。将2滴包含1.5％w/v聚山梨醇酯、0.20％w/v泊洛沙姆407、1.0％w/v泊洛沙姆 188、1.0％w/v羟丙基γ-环糊精；2.5％w/v甘露醇；0.10％w/v MgCl2；1.30％w/v羟丙基甲基纤维素，0.45％w/v NaCl，3mM柠檬酸盐缓冲液；0.07mM薄荷醇的pH为5.5的本 发明的组合物(“组合物S2-2”)滴入第一位患者的一只眼睛中。将2滴
Figure BDA0003679732430000694
XP 滴注于第二位患者的一只眼睛中。水分定量为1-4，间隔5分钟，间隔5至50分钟。结果 可以在下表12中看到。
表12：滴注本发明组合物后的水分感觉
Figure BDA0003679732430000691
如表12所示，组合物S2-2保持水分至少是
Figure BDA0003679732430000692
的两倍。
实施例3-增强的舒适性和初始滴注质量
组合物X：
3.00％聚山梨醇酯80
0.10％泊洛沙姆188
0.01％聚氧乙烯蓖麻油
0.50％HPMC
2.50％甘露醇
0.10％MgCl2
0.75％NaCl
3mM磷酸盐缓冲液
pH 7.00
方法
将一滴组合物X施用于右眼，并一滴Refresh
Figure BDA0003679732430000701
应用于左眼。30分钟后，计算定性眼泪破裂时间。在评估临床益处方面，定性测试被认为更有意义，因为观察和测量数量通常需要添加诸如荧光素的染色剂。此外，测量眼泪破裂的目的是评估泪膜何时破裂并开始形成脱粒(干斑)。该测试基于a)刺痛的发作和b)反射泪液的开始与没有眨眼 的时间的关系。滴注后的视觉模糊被评估为在40cm处读取4点字体所需的时间，其可以 保持两个眨眼周期(最初眨眼可能导致粘性膜重铺)。
结果
与左眼的90秒相比，右眼的视觉模糊持续15秒。与市售的Refresh
Figure BDA0003679732430000702
相比，视觉模糊减少了6倍。Refresh
Figure BDA0003679732430000703
的刺痛开始时间延迟了4秒，因为组合物X在滴 注后12秒内没有诱发刺痛，相比之下，Refresh
Figure BDA0003679732430000704
为8秒。最后，反射泪液开始也 比使用Refresh
Figure BDA0003679732430000705
延迟了4秒，因为组合物X在滴注后20秒内没有引起反射泪液， 而Refresh
Figure BDA0003679732430000706
则为16秒。
实施例4-(假设的)眼睑擦拭物
优选实施方案的应用应用于眼睑擦拭物，特别是上表4中的组合物86、87和88。优选地，使用者首先施加保暖包或以某种方式加热眼睑，然后沿着睑板腺区域中的眼睑边缘剧烈摩擦。在使用本发明的组合物进行剧烈的眼睑擦拭之后，以卷起的
Figure BDA0003679732430000707
形式的眼睑按摩可能是有益的。结果是，如果预防性地进行，则发病率大大降低，并且对睑板腺功能 障碍(MGD)患者具有实质性治疗益处。通过本发明的这种应用，增加了脂质沉积物的溶 解，同时减少了阻塞的泪道。
实施例5-减少隐形眼镜沉积物
将隐形眼镜插入右眼之前，将来自上表2的一滴组合物#36置于Air
Figure BDA0003679732430000708
Night and
Figure BDA0003679732430000709
隐形眼镜表面和眼内，(Air Optix和Night and Day是Novartis AG公司的注册商 标)。将隐形眼镜置于储存溶液中过夜，然后用盐水冲洗。然后将隐形眼镜置于左眼中。
结果
如下表13中所见，来自上表2的组合物#36，比储存溶液更有效地减少了隐形眼镜表面上的沉积物。具体而言，组合物#36的使用导致沉积得分为4分之0.75，其中4是相 对于存储溶液而言的最高沉积水平，存储溶液导致沉积得分为4分之2.5。参见图3。进一 步的，#36导致没有刺痛、灼热或干燥的眼部感觉。最后，组合物#36在减少眩光光晕 方面的效果是储存溶液的4倍。
表13：隐形眼镜沉积物的减少
Figure BDA0003679732430000711
实施例6-产生AQusTMThera-lensTM干眼症隐形眼镜治疗
将组合物#36施用于Night and
Figure BDA0003679732430000712
plano(非处方)隐形眼镜表面和具有中度干眼 症的64岁受试者的右眼。左眼仅在滴注时给予
Figure BDA0003679732430000713
人工泪液(Blink是AbbottMedical Optics公司的注册商标)。将隐形眼镜戴在右眼上进行视力测试，并且在双眼中使用眼镜 镜片完全校正远视力。Thera-lens是PS Therapies公司拥有的商标。
结果
表14：组合物#36对比
Figure BDA0003679732430000714
人工泪液
Figure BDA0003679732430000715
在滴注之前将表2的组合物#36施用于隐形眼镜表面提供了比单次施用人工泪液更 大程度地缓解干眼症状。尽管主要的非离子制剂可能被隐形眼镜缓慢释放，但如实施例5 中所述，沉积物的缺失/减少表明透镜表面上的保护涂层允许镜片充当更永久的蒸发护罩， 在促进泪液稳定性的同时，最特别是隐形眼镜最外表面暴露的脂质表面泪液层。
实施例7-产生具有与材料结合的非离子表面活性剂的隐形眼镜
可以产生隐形眼镜，其输注或涂覆有本发明的组合物或本发明的非离子表面活性剂 的独特组合和浓度范围。可以使用本领域已知的方法完成输注或涂覆。
实施例8-在插入前施用于隐形眼镜和眼睛后增强的泪膜稳定性
组合物Y
3.00％聚山梨醇酯80
0.10％泊洛沙姆188
0.01％聚氧乙烯蓖麻油
0.10％HPMC
2.50％甘露醇
0.10％MgCl2
0.30％NaCl
3mM磷酸盐缓冲液
pH 7.00
方法
在第1天，早上8点将盐溶液施用于日常佩戴、2周、一次性隐形眼镜(Alcon Aqua
Figure BDA0003679732430000721
透镜)的表面和具有中度干眼症的64岁受试者的眼睛。然后将隐形眼镜插入 眼睛中，并且全天不使用其他滴剂。在5小时的磨损时间后，使用
Figure BDA0003679732430000722
泪 分析仪分析隐形眼镜的泪膜分散速率(即眼泪破裂时间“TBUT”)。在12小时时，以0-4 的等级确定两只眼睛的刺激，其中4是最严重的刺激。在14小时的磨损时间内，以0-4 的等级分析中间视敏度，其中4是最差的视敏度。在第2天，进行相同的程序，除了用组 合物N代替盐水溶液。
结果
眼泪破裂时间在盐水溶液8秒后发生，组合物Y在19和22秒之间发生。比较图3 (盐水/
Figure BDA0003679732430000723
CL)和图4(组合物Y)。对于盐水/
Figure BDA0003679732430000724
CL，曲线下面积(“AUC”) (绘制泪液分散％对时间(秒))的测量值为576％秒，对于组合物Y，为53.7％秒。参见 图5。因此，组合物Y显示泪液分散比
Figure BDA0003679732430000725
少10.72倍。在12小时时双眼的平均 刺激对于生理盐水为1.5+，对于组合物Y为0.25。对于组合物Y，14小时的中间视敏度 为1.5眩光/晕和0.5眩光/晕。盐水溶液导致高沉积负荷而组合物N导致低沉积负荷。透镜 能够用盐溶液磨损13.5小时，用组合物Y磨损18.0小时。因此，在应用本发明的优选实 施方案之后，镜片磨损持续时间显著增加，隐形眼镜沉积物减少和症状减轻。
实施例9-在插入前施用于隐形眼镜和眼睛后增强的泪膜稳定性
将
Figure BDA0003679732430000726
隐形眼镜浸入上表3的组合物#74B中5分钟。然后将隐形眼镜插入受试者的眼睛中。插入隐形眼镜后5小时，在超过20秒的时间内测量TBUT。
实施例10-隐形眼镜储存组合物
方法
将隐形眼镜储存在上表8的CL1-CL4每种组合物中过夜。第二天早上，在插入隐形眼镜之前，在佩戴者的每只眼睛中滴注1滴盐水溶液。在一天的剩余时间里没有使用滴 剂。
结果
令人惊讶地发现，在插入佩戴者眼睛之前，将隐形眼镜储存在填充有任何组合物CL1-CL4的泡罩包装中，导致延长的眼泪破裂时间和减少或不存在脂质沉积物。值得注意的是，对于每种组合物CL1-CL4，在16-17小时后镜片去除，极其无摩擦且没有隐形眼镜 沉积物。见下表15。此外，图6B显示在组合物#59中过夜储存后，然后全天使用，缺乏 脂质沉积物。
表15：组合物CL1-CL4在用作过夜储存溶液后的功效
Figure BDA0003679732430000731
实施例11-隐形眼镜组合物的眼泪破裂时间
方法
进行以下实验以评估本发明的组合物作为隐形眼镜溶液的能力，以减少盐水溶液上 的眼泪破裂时间。首先，将Air-OptixTM Aqua Alcon隐形眼镜在盐水0.9％w/v NaCl溶液中 洗涤并插入一只眼睛中。接下来，将Air-OptixTM Aqua Alcon隐形眼镜在组合物#59中洗涤并插入对侧眼中。然后通过计时1米外LED二极管的异常光衍射的第一次出现来间接 评估眼泪劈裂时间(“TBUT”)。
表16：插入在溶液中洗涤的隐形眼镜后的眼泪破裂时间
Figure BDA0003679732430000741
结果
在延长的隐形眼镜佩戴后，组合物#59表现出比盐水改善的TBUT。具体地，在插 入眼睛之前在组合物#59中洗涤的隐形眼镜导致插入后17小时TBUT增加350％。这些 结果表明，随着含水泪膜的减少，本发明涂层的粘合增加，从而提供了额外的非蒸发护罩 和角膜表面保护。
此外，在连续佩戴24小时后，在插入眼睛之前用盐水溶液洗涤的Air-OptixTM AquaAlcon隐形眼镜具有由图6A中透镜表面上的不规则不透明涂层所证明的广泛的生物膜。 相比之下，连续佩戴24小时后，在插入眼睛之前在组合物#59中洗涤的Air-OptixTMAqua Alcon隐形眼镜具有几乎透明的镜片表面，如图6B所示。这证明了本发明组合物减少生物 膜形成的能力。
实施例12-隐形眼镜存储溶液
方法
在将Air-OptixTMAqua Alcon隐形眼镜(-5.25右眼和-2.75左眼)插入受试者眼睛之后， 使用佩戴隐形眼镜的受试者来确定眼泪时间(“TBUT”)基线的结果。立即、5分钟后和14小时后使用单缝测试而不眨眼测定TBUT。每只眼睛分别记录降解时间。
两天后，打开一组新的相同隐形眼镜。当隐形眼镜保留在包装中时，在
Figure BDA0003679732430000742
多功能隐形眼镜溶液或
Figure BDA0003679732430000743
多功能隐形眼镜解溶液中用以下本发明的组合物代替包装溶液，并留下浸泡过夜：
约3.0％w/v聚山梨醇酯80；
约0.2％w/v泊洛沙姆407；
约0.2％w/v泊洛沙姆188；
约0.01％w/v聚氧乙烯蓖麻油；
约0.1％w/v羟丙基甲基纤维素；
约1.0％w/v甘露醇；
约0.3％w/v氯化钠；
约0.1％w/v氯化镁；
任选地，约0.1％w/v山梨酸盐；和
约3毫摩尔磷酸盐缓冲液或约4毫摩尔柠檬酸盐缓冲液；
其中组合物具有约7.0的pH。
Figure BDA0003679732430000751
多功能隐形眼镜溶液可从Alcon公司获得，是一种无菌缓冲等 渗的水溶液，含有柠檬酸钠、氯化钠、硼酸钠、丙二醇、TEARGLYDE专有的双重作用再处理系统(
Figure BDA0003679732430000752
1304，壬酰基乙二胺三乙酸)，其具有POLYQUAD(聚季铵盐-1)0.001％和
Figure BDA0003679732430000753
(肉豆蔻酰胺丙基二甲胺)0.0005％防腐剂。
Figure BDA0003679732430000754
多功能隐形眼镜溶液可从Alcon公司获得，是一种无菌缓冲水溶液，含有柠檬酸钠、氯化钠、硼酸、山梨糖醇、氨甲基丙醇、EDTA二钠、两种润湿剂(
Figure BDA0003679732430000755
1304和HydraGlydeMoisture Matrix[EOBO]-01-聚氧乙烯-聚氧丁烯]与POLYQUAD(聚季铵盐-1)0.001％ 和ALDOX(肉豆蔻酰胺丙基二甲胺)0.0006％防腐剂。第二天早上插入所述隐形眼镜。在 插入后15分钟和14小时立即测定TBUT。
结果
在Air-OptixTM Aqua隐形眼镜包装溶液中储存后的TBUT在所有时间测试中约为8秒。 用本发明的上述组合物替换Air-OptixTMAqua隐形眼镜包装溶液后的TBUT在立即插入后 8秒，插入15分钟后15秒和插入14小时后约20秒。因此，使用本发明的组合物作为隐 形眼镜储存溶液导致延迟的TBUT。与商业包装溶液中记录的2-3+/4.0密度相比，在本 发明组合物中储存的隐形眼镜上没有发现沉积物。
实施例13-额外的隐形眼镜组合物的眼泪破裂时间
在将Air-OptixTMHydraglyde和Johnson&Johnson
Figure BDA0003679732430000756
隐形眼镜(-5.25右眼和 -2.75左眼)插入受试者眼睛之后，使用佩戴隐形眼镜的受试者来确定眼泪时间(“TBUT”) 基线的结果。使用单缝测试而不眨眼立即测试确定TBUT。然后将每种隐形眼镜在上述表 8的组合物CL11中洗涤。
在延长的隐形眼镜佩戴后，组合物CL11显示出相对于盐水的改善的TBUT。具体地，在插入眼睛之前在组合物CL11中洗涤隐形眼镜导致TBUT增加750％。具体地，通过使 用盐水洗涤每个隐形眼镜，受试者TBUT为8秒。在组合物CL11中洗涤隐形眼镜并插入 受试者眼睛后，受试者TBUT出乎意料地，并且令人惊讶地，至少1分钟。这些结果表明， 随着含水泪膜的减少，本发明涂层的粘合增加，从而提供了额外的非蒸发护罩和角膜表面 保护。
实施例14-额外的隐形眼镜组合物的眼泪破裂时间
每天早晨将Alcon
Figure BDA0003679732430000761
PLUS隐形眼镜插入受试者的眼睛中3天后， 使用佩戴隐形眼镜的受试者来确定TBUT基线的结果。使用单缝测试而不眨眼立即测试确 定TBUT。然后在上面的表8的组合物CL29中洗涤每个隐形眼镜，并再次测定TBUT。
在延长的隐形眼镜佩戴后，组合物CL29在泡罩包装溶液上显示出改善的TBUT。具体地，在插入眼睛之前在组合物CL29中洗涤隐形眼镜导致TBUT增加750％。具体地， 通过使用盐水洗涤每个隐形眼镜，受试者TBUT为8秒。在组合物CL29中洗涤隐形眼镜 并插入受试者眼睛后，受试者TBUT出乎意料地，并且仅仅至少1分钟。使用组合物CL29 没有发生刺痛。这些结果表明，随着含水泪膜的减少，本发明涂层的粘合增加，从而提供 了额外的非蒸发护罩和角膜表面保护。
此外，组合物CL29表现出比泡罩包装溶液改善的视觉质量。具体地，单眼视力从当在泡罩包装溶液中储存后插入隐形眼镜时的-4.50改善至当隐形眼镜在组合物CL29中洗涤后的-2.75。
实施例15-改善单眼视角隐形眼镜佩戴者的远视力
组合物AA-
2.0％w/v聚山梨醇酯80；
0.2％w/v泊洛沙姆407；
1.0％w/v泊洛沙姆188；
0.5％w/v羟丙基-γ-环糊精；
1.0％w/v甘露醇；
0.1％或0.2％w/v羟丙基甲基纤维素；
0.1％w/v氯化镁；
0.35％w/v氯化钠；和
3mM磷酸盐缓冲液；
其中该组合物用于浸泡以商品名
Figure BDA0003679732430000762
或Air
Figure BDA0003679732430000763
Aqua销售的隐形眼 镜。
在插入患者眼睛之前，将具有+1.5-单剂处方的单眼视角隐形眼镜浸泡在组合物AA 中。插入后，患者立即获得清晰的视力。此外，眼泪破裂时间延长至超过3小时。最后， 令人惊讶的是，患者获得了20.25的远视力。这些结果令人惊讶，因为它们远远超过了在 插入前将隐形眼镜浸泡在生理盐水中所获得的结果。
实施例16-人工泪液凝胶
人工泪液凝胶实际上是为了延长表面与一些增加的初始模糊接触的目的而描述的。这 些人工泪液凝胶可以在初始模糊无问题的时间使用，例如睡前插入。为了治疗目的，这种 凝胶可以有或没有活性药物。以下描述了本发明的人工泪液凝胶的实例，其具有和不具有 活性成分。
人工泪液凝胶
2.0％聚山梨醇酯80
1.0％泊洛沙姆l88
1.0％羟丙基γ环糊精
1.5％至20％羟丙基甲基纤维素(优选1.7％至2.5％)
2.5％甘露醇
0.10％MgCl2
0.75％NaCl
柠檬酸盐缓冲液至pH 5.0
0.10mM薄荷醇
利多卡因泪液凝胶
1.0％利多卡因
2.0％聚山梨醇酯80
1.0％泊洛沙姆l88
1.0％羟丙基γ环糊精
1.5％至20％羟丙基甲基纤维素(优选1.7％至2.5％)
2.5％甘露醇
0.10％MgCl2
0.75％NaCl
3mM磷酸盐缓冲液
pH 6.0
环孢菌素-A撕裂凝胶
环孢菌素-A 1.0％
2.0％聚山梨醇酯80
1.0％泊洛沙姆l88
1.0％羟丙基γ环糊精
1.5％至20％羟丙基甲基纤维素(优选1.7％至2.5％)
2.5％甘露醇
0.10％MgCl2
0.75％NaCl
柠檬酸盐缓冲液至pH 5.0
0.15mM薄荷醇
这些泪液凝胶组合物的优点是延长的持续时间和最小化的模糊。低剪切下的粘度为约 500cps至约10000cps。视觉模糊不到5分钟。产生最大程度的锁水。
实施例17-夜视组合物(虚拟)
本发明的组合物可用作药物载体。用作药物载体的实例是毛果芸香碱用作缩瞳瞳孔的 诱导剂。将0.075％w/v毛果芸香碱悬浮于盐水(0.9％w/v NaCl)和下文详述的本发明组 合物中。然后将这两种毛果芸香碱组合物在分开的时间滴入受试者的眼睛中，在滴注之间 有足够的洗脱期。滴注后1小时测量瞳孔大小。
毛果芸香碱人工增强泪液
0.075％毛果芸香碱
2.0％聚山梨醇酯80
1.0％泊洛沙姆l88
1.0％羟丙基γ环糊精
1.30％羟丙基甲基纤维素
2.5％甘露醇
0.10％MgCl2
0.30％NaCl
磷酸盐缓冲液至pH 7.0
结果
滴注在人工增强的泪液组合物中的毛果芸香碱1小时后瞳孔尺寸将减小1.5mm，相对 于滴注在盐水组合物中的毛果芸香碱1小时后瞳孔尺寸减小0.5mm。
实施例18-(假设的)环孢菌素-A药物载体
将环孢菌素-A以约0.05％至约2.0％w/v，更优选约0.075％至约1.5％％w/v，最优选 约0.09％至约0.125％w/v的浓度添加至本发明的组合物中，其中所述组合物包含一种或多 种非离子表面活性剂，其浓度为约1.5％至约4.9％w/v，更优选约2.5％至约4.0％w/v；低 剪切眨眼间粘度为50cps至500cps，更优选100cps至400cps的粘度剂，优选纤维素衍生 物，最优选HPMC或CMC；任选地约0.01至约20mM薄荷醇，优选约0.07至约12mM 并且任选地降低pH，低渗透压和/或高渗透压。当与环孢菌素-A组合时，药物载体导致环 孢菌素A对泪腺和辅助泪道装置的分泌性粘蛋白细胞和其它泪液分泌腺的抗炎作用的持 续时间和效力增强。此外，药物载体增强了这些组合物对眼睑边缘的一般抗炎作用。
实施例19-右美托咪定药物载体
在第一位患者的一只眼睛中滴注2滴包含右美托咪定0.075％w/v、聚山梨醇酯％w/v、 羟丙基甲基纤维素1.35％w/v、山梨酸盐0.10％％w/v、BAK0.02％w/v、EDTA0.10％w/v、 pH值为6.0的磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液的组合物(“AQusTMDex”)，在第二位患者的一 只眼睛中滴注在2滴包含0.07％w/v右美托咪定的盐水和pH值为6.0磷酸盐缓冲液的组合 物(“盐水Dex”)。进行测试以测量每个患者的双眼中的眼内压(“IOP”)，其中非 滴注的对侧眼因此将用作全身吸收的量度。在基线(下午1点)测量IOP，随后在上午8 点滴注滴剂以在下午1点(滴注后5小时)检查。
结果
两名患者的基线IOP为18.25mm Hg。滴注盐水后5小时Dex组合物双眼压力降至13.5 mm Hg。相反，在滴注AQusTMDex组合物后5小时，治疗的眼睛中的压力降至12.0mm Hg，未治疗的眼睛中的压力降至16.5mm Hg。
这些结果表明，本发明的组合物是有效的药物载体，其降低活性成分的全身吸收，导 致更有效的应用，同时降低全身副作用。
实施例20-环孢菌素A的溶解
方法
将0.09％环孢菌素-A加入到几种组合物中以试图提供稳定、澄清的溶液。具体地，这 些组合物如下：1)4％
Figure BDA0003679732430000791
2)0.5％
Figure BDA0003679732430000792
3)0.25％聚氧乙烯35蓖麻油，4)4％γ-环糊精，5)4％泊洛沙姆407，6)1％聚山梨醇酯8，7)4％
Figure BDA0003679732430000793
和0.5％糖原质， 8)4％环糊精，0.5％糖原质和0.25％聚氧乙烯40蓖麻油，9)4％泊洛沙姆188、0.5％糖原 质和0.02％BAK，10)2％聚山梨醇酯80，11)3％聚山梨醇酯8，12)3.5％聚山梨醇酯 80，13％聚山梨醇酯80和0.01％聚氧乙烯蓖麻油和14)3.5％聚山梨醇酯80、4.0％泊洛沙 姆407和0.01％聚氧乙烯蓖麻油。
结果
组合物1)、4-6)和12)不溶解环孢菌素-A。组合物3)、10)和11)少量溶解的 环孢菌素-A。组合物7-9)导致沉淀形成。组合物12)溶解环孢菌素-A但不稳定或不透明。 组合物2)、13)和14)溶解环孢菌素-A并产生稳定和澄清的溶液。
实施例21-用环孢菌素-A组合物增加的泪液体积
将来自上表9的组合物#C12滴注于受试者的每只眼睛中。使用苯酚线通过Schirmer 试验以5分钟至45分钟计算泪液体积。在使用盐水清洗受试者的眼睛后，将
Figure BDA0003679732430000801
滴 注在同一受试者的每只眼睛中。使用苯酚线通过Schirmer试验以5分钟至45分钟计算泪 液体积。该实验的结果可以在图8中看到。具体地，组合物#C12在滴注后15分钟时将 泪液体积从8.5毫米增加至约10毫米，在20分钟时增加至15毫米，在滴注后30分钟时 在20毫米处达到峰值。30分钟后，受试者的泪液体积在45分钟时缓慢下降至9.0。相反， 在受试者眼中滴注
Figure BDA0003679732430000802
导致在所有时间点的泪液体积减小，包括在15和30分钟时峰 值降低至约6毫米。此外，受试者报告说，在滴注
Figure BDA0003679732430000803
后5分钟，眼睑边缘感觉仅略 微湿润，并且在滴注后10分钟感觉干燥。相反，受试者报告在滴注组合物#C12后，5和 10分钟时沿着盖眼睑边缘的眼泪涌出。湿感继续持续20分钟至滴注后30分钟后的略微湿 润。该受试者进一步报告了使用
Figure BDA0003679732430000804
的最小刺痛并且使用组合物#C12没有刺痛。最 后，受试者报告每个
Figure BDA0003679732430000805
和的最小模糊持续15秒。
实施例22-环孢菌素-A组合物的纳米胶束尺寸分布
分别测量组合物#C12和
Figure BDA0003679732430000806
的纳米胶束尺寸分布。参见图9。如图9所示，本发明组合物#C12的纳米胶束的平均直径为16.3纳米，标准偏差为5.55纳米。
Figure BDA0003679732430000807
的平均尺寸为135.1纳米，标准偏差为77.81纳米。

Claims (14)

1.一种人工泪液组合物，其包含：
一种或多种非离子表面活性剂，选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组，总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
一种或多种粘度剂，选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖、透明质酸盐和透明质酸组成的组；
一种或多种电解质，选自由氯化钠、氯化钾和镁离子组成的组；和
约0.1％至约4％w/v的多元醇；和
一种诱导眼泪的手段，选自由pH低于6.0、渗透压为350mosm或更高、薄荷醇及其组合组成的组，
其中w/v表示重量比总组合物的体积，并且其中所述一种或多种粘度增强剂的浓度为组合物提供约1至约5000cps的低剪切粘度和约30cps或更低的最终高剪切粘度。
2.根据权利要求1所述的人工泪液组合物，其中，
所述一种或多种非离子表面活性剂选自由约0.01％至约4.0％w/v的聚山梨醇酯、约1％至约5.0％w/v的泊洛沙姆407、约0.01％至约3.0％w/v的泊洛沙姆188、约0.01％至约1.0％w/v的聚氧化物和约0.01％至约5.0％w/v的羟丙基-γ-环糊精组成的组；
所述多元醇为约0.5％至约4.0％w/v的甘露醇；和
所述一种或多种电解质选自约0.05％至约0.1％w/v的氯化镁、氯化钠，和约0.1％至约0.5％w/v的氯化钾，其中所述组合物的渗透压为约350mosm至约450mosm，并且其中低剪切粘度为约1至约5000cps，最终高剪切粘度为约30cps或更低。
3.根据权利要求2所述的人工泪液组合物，进一步包含约0.1％至约0.12％w/v的山梨酸盐。
4.根据权利要求1所述的人工泪液组合物，其中所述一种或多种非离子表面活性剂的总浓度为约2.0％至约4.0％w/v。
5.根据权利要求1所述的人工泪液组合物，进一步包含约0.05％至约0.2％w/v的EDTA。
6.一种人工泪液组合物，其包含：
非离子表面活性剂，由泊洛沙姆407和聚氧乙烯40蓖麻油的组合组成，总浓度为约2％至约4％w/v；
粘度剂，由卡波姆和聚乙二醇的组合组成；
多元醇，选自甘露醇、山梨醇及其组合，总浓度为约1％至约4％w/v；
氯化钠；
薄荷醇；和
柠檬酸盐缓冲液，其中w/v表示重量比组合物的总体积。
7.一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
两种或更多种非离子表面活性剂，选自由约0.5至约3.5％w/v的聚山梨醇酯80、约0.2至约1.0％w/v的泊洛沙姆407、约0.1％至约1.0％w/v的泊洛沙姆188、约0.01％至约0.1％w/v的聚氧乙烯蓖麻油，约1.5％至约3.0％w/v的羟丙基-γ-环糊精组成的组，总浓度为约1.5％至约5.9％w/v；
约0.25％至约2.5％w/v的甘露醇；
一种或多种粘度剂，选自由纤维素衍生物、卡波姆、树胶、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、丙二醇、脱乙酰壳多糖、透明质酸盐和透明质酸组成的组；
约0.05％至约0.15％w/v的氯化镁；
约0.10％至约0.90％w/v的氯化钠；
约3.0毫摩尔的磷酸盐缓冲液。
8.根据权利要求7所述的隐形眼镜储存组合物，其中所述粘度剂为羧甲基纤维素和聚乙二醇。
9.一种隐形眼镜储存组合物，其包含：
约1％w/v的聚山梨醇酯80；
约1％w/v的泊洛沙姆407；
约0.2％w/v的泊洛沙姆188；
约0.25％w/v的聚氧乙烯40蓖麻油；
约1.5％w/v的羟丙基-γ-环糊精；
粘度增强剂，由羧甲基纤维素和聚乙二醇的组合组成；
约0.5％至约2.5％w/v的甘露醇；
约0.1％w/v的氯化镁；
约0.40％w/v的氯化钠。
10.一种药物载体组合物，其包含：
任选地，眼科药物；
一种或多种非离子表面活性剂，选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯、环糊精、烷基芳基聚醚、聚氧乙二醇烷基醚、泰洛沙泊和聚氧化物组成的组，总浓度为约1.5至约5.9％w/v；
约0.05至约1.75％w/v羧甲基纤维素；
约0.25％至约2.5％w/v的甘露醇；
约0.25％至约1.0％w/v的聚乙二醇400；
约0.05至约0.1％w/v的氯化镁；
氯化钠；
约0.1％至约0.12％w/v的山梨酸盐；
约3毫摩尔的磷酸盐缓冲液或约4至约5毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液；
其中w/v表示重量比总组合物的体积。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中：
所述一种或多种非离子表面活性剂为3.0％w/v的聚山梨醇酯80和2.0％w/v的羟丙基-γ-环糊精；
所述聚乙二醇400的浓度为约0.75％w/v；
所述甘露醇的浓度为约1.5％w/v；
所述羧甲基纤维素的浓度为约1.40％w/v；
所述氯化钠的浓度为约0.90％w/v；
所述山梨酸盐的浓度为约0.1％w/v；和
所述缓冲液为约4毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述一种或多种非离子表面活性剂为约1％w/v的聚山梨醇酯80、约1％w/v的泊洛沙姆407、约0.2％w/v的泊洛沙姆188和约0.25％w/v的聚氧乙烯蓖麻油。
13.一种药物载体组合物，其包含：
眼科药物；
3.0％w/v的聚山梨醇酯80；
2.0％w/v的羟丙基-γ-环糊精；
0.75％w/v的聚乙二醇400；
1.5％w/v的甘露醇；
0.1％w/v的氯化镁；
1.40％w/v的羧甲基纤维素；
0.90％w/v的氯化钠；
0.1％w/v的山梨酸盐；
薄荷醇；和
4.0毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液。
14.一种药物载体组合物，其包含：
眼科药物；
约1％w/v的聚山梨醇酯80；
约1％w/v的泊洛沙姆407；
约0.2％w/v的泊洛沙姆188；
约0.25％w/v的聚氧乙烯40蓖麻油；
粘度增强剂，选自由羧甲基纤维素、聚乙二醇及其组合组成的组；
0.5％w/v的甘露醇；和
约0.05％至约0.1％w/v的氯化镁；
其中w/v表示重量比总组合物的体积。
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