CN1149991C - 持久性疼痛的治疗 - Google Patents

Abstract

用N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺治疗持久性疼痛的方法。

Description

持久性疼痛的治疗

本发明涉及用N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(下文称为“度洛西汀”)治疗持久性疼痛的方法。

几年来，人们已经认识到，5-羟色胺和去甲肾上腺素之化学在神经病过程中极其重要，药理学家和医药研究人员一直在非常积极地研究大脑中那些神经递质的机制。同时，也非常关注影响大脑中5-羟色胺和去甲肾上腺素过程的药物合成和研究，药物化学家和医药研究人员也正在深入地研究。

度洛西汀抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收，目前正在研究用作抗抑郁药。在美国专利第5,023,269号中公开了3-芳氧基-3-取代的丙胺例如度洛西汀可用于治疗疼痛。然而，该专利没有具体说明治疗什么形式的疼痛。PCT/US95/13289公开了度洛西汀可用于治疗或预防神经病性疼痛和偏头痛。如其中所述，“神经病性疼痛与其它各种疼痛不同，具体发自神经病学来源，如发自非自然受应力、受压或其它损伤的神经，它不包括发自骨、肌肉或其它组织的损伤或炎症的疼痛。”PCT/US95/13289将偏头痛定义为“头痛，特别是非常严重的头痛，它在患有这种病症的患者中反复发生。用血管收缩药治疗已经取得部分成功，但在先有技术中偏头痛的治疗没有可靠的成功。”

对于临床目的，疼痛可以分为两类：急性疼痛和持久性疼痛。急性疼痛由皮肤、深部身体结构或内脏的损伤和/或疾病产生的有害刺激引起，或由不产生实际组织损害的肌肉或内脏的异常功能引起。另一方面，持久性疼痛可以定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数月或数年。如果在应该已经达到治愈后仍存在疼痛，则认为是持久性疼痛。对于本发明的目的，持久性疼痛可以是慢性非缓解的或是复发的。急性疼痛和持久性疼痛之间定义的差异不仅仅是语义上的差异，而是具有重要的临床相关性。例如，简单的腕部骨折通常保持疼痛1周至10天。如果在通常的治疗过程之外仍存在疼痛，则可能该患者正发展为交感反射性营养不良，这是一种需要立即有效治疗的持久性疼痛综合征。早期和有效的干预有可能预防过度的劳动能力丧失和痛苦，并且避免潜在地发展成变得难以治疗的病症。

急性和慢性疼痛在病因学、机制、病理生理学、症状学、诊断、治疗和生理反应方面不同。与急性疼痛的暂时性性质相对比，持久性疼痛由身体结构或内脏中的慢性病理过程引起，或由外周或中枢神经系统或这两者延长的、有时是永久性的机能障碍引起。此外，持久性疼痛有时可以归因于心理学机制和/或环境因素。

持久性疼痛是一种病态，在全世界工业化国家中是最重要的健康问题之一。持久性疼痛和痛苦无论是何起因，对患者和其家庭均具有严重的身体、行为、精神、心理、社会和经济影响，对于社会而言其费用非常大。

延长的或持久性疼痛的精神影响在很大程度上受持久性疼痛的持续时间、强度和周期性的影响，受到个体个性和生理特质的影响，也受各种社会和经济因素的影响。持久性疼痛的持续时间在确定精神效应方面是一个重要的因素，因为虽然普通个体可以在心理上和生理上短暂地忍受甚至是最严重的疼痛，但如果这种疼痛延长，它施加的影响引起精神和身体的损害。延长的、持久性的和强烈的疼痛干扰思维过程并支配整个机体。

持久性疼痛对社会的影响与其对患者的影响一样是破坏性的。患者与其家庭和朋友产生问题，如前所述，减少了他们的社会相互作用。常常消除了家务(烹饪、护理病孩等)、社会和家庭的义务。某些患者不能工作，某些患者工作效率低，其它患者被鼓励不工作，而另外的患者因经常缺勤而丧失其工作。实际上，在美国，某些慢性疼痛病症患者的失业率可以比普通人失业率高4-5倍。这些深远的社会影响可以使得患者在经济上负债，而不是使其获得资产。

目前对持久性疼痛的治疗包括阿片制剂、巴比土酸盐样药物例如硫喷妥钠以及外科手术，例如神经切除术、脊神经前根切断术、脊髓前侧柱切断术和索带切除术。这些治疗有明显的缺点。阿片制剂和巴比土酸盐样药物有限制性的副作用并且上瘾。三环抗抑郁药和抗惊厥药效力的作用小，并且也与某些限制性副作用有关。电刺激例如TENS在慢性疼痛方面成功有限。外科手术是昂贵的、不可逆的，且常常不能提供持久性疼痛长期的缓解。面对持久性疼痛的不太理想的治疗，患者更加痛苦，抱怨更多，变得更绝望，并且不满意其健康护理。因而，患者寻求并消耗更多的直接和间接的健康护理资源。

根据这些现实，需要更有效的具体针对持久性疼痛的镇痛剂，它具有优越的安全性和耐受性型式(profile)，并且不上瘾。理想的镇痛剂将减少对疼痛的觉知，在广泛的疼痛类型内产生痛觉缺失，无论口服还是胃肠外给药其作用均令人满意，产生最小副作用或不产生副作用，并且没有产生耐受药物和药物依赖性的倾向。

本发明通过提供治疗持久性疼痛的方法，满足了安全有效地治疗持久性疼痛的需求。

按照本发明，提供治疗持久性疼痛的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的度洛西汀。

本发明也提供度洛西汀用于生产治疗持久性疼痛的药物的用途。

此外，本发明提供度洛西汀用于治疗持久性疼痛的用途。

用于本发明的术语“治疗”包括预防所述病症，一旦所述病症建立后缓解或消除所述病症。

用于本发明的术语“患者”定义为任何温血动物，例如但不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人。所述患者最好是人。

用于本发明的术语“急性疼痛”定义为由皮肤、深部身体结构或内脏的损伤和/或疾病产生的有害刺激引起的疼痛，或由不产生实际组织损害的肌肉或内脏的异常功能引起的疼痛。

本文所用的术语“持久性疼痛”定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数月或数年。如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛，则认为是持久性疼痛。在疼痛被认为是持久性之前必须经过的时间长度，取决于疼痛的性质和与疼痛有关的通常的治疗过程。如果疼痛持续超过通常的治疗过程，则疼痛是持久性的。

持久性疼痛包括但不限于紧张性头痛、肌与骨骼疼痛、与躯体病样精神障碍有关的疼痛、内脏疼痛、疼痛性糖尿病性神经病、血管疼痛、关节炎性疼痛、背痛、颈痛、肩痛、癌症疼痛、与AIDS有关的疼痛、手术后疼痛和烧伤后疼痛。

度洛西汀有效地治疗如上定义的持久性疼痛。而且，度洛西汀可用于治疗对疼痛信号有促过敏作用的其它病症、痛觉过敏、异常性疼痛、痛觉增强和疼痛记忆增强。度洛西汀将改善对疼痛的处理。

紧张性头痛是最常见形式的原发性或自发性头痛，即与可确定的病因无关的头痛。鉴别出两种类型的紧张性头痛：发作性紧张性头痛和慢性紧张性头痛。本文所用的“慢性紧张性头痛”由InternationalHeadache Society criteria(Cephalalgia 1988；8(增刊7)：1-96)定义为“在至少6个月中一个月存在至少15天的复发性头痛。头痛在性质上通常为压/变紧，严重程度为轻度或中度，两侧性，并不随着身体的活动而恶化。可以发生恶心、畏光或音响恐怖。”

慢性紧张性头痛(TTH)发生于2-3％的人群中。TTH疼痛的严重程度不像发作性TTH，通常为中度至重度。在临床上慢性TTH与偏头痛的区别基于以下特征：疼痛的两侧性；非搏动性；通常疼痛的位置改变；很少与光(畏光)和噪音(音响恐怖)两者的敏感性有关。另外，嗅觉敏感性(恐嗅症)不是TTH的症状；没有神经病学上的伴随症状，例如视觉先兆或感觉先兆。

用于本发明的“躯体病样精神障碍”定义为：作为共同的特征，存在提示一般医学病症不能全面解释的一般医学病症的身体症状，由物质的直接效应引起，或由另一种精神病引起。( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，第445页)。躯体病样精神障碍包括官能性躯体综合征，包括Barsky AJ，Bomsn JF. Functional Somatic Syndromes.Ann Intern Med 1999；130：910-921中提及的那些官能性躯体综合征，包括例如但不限于多重化学制剂敏感性、厌恶建筑物综合征(sick building syndrome)、反复紧张损伤、慢性颈椎加速伸展性损伤、慢性石灰病(chronic lime disease)、硅乳房植入物的副作用、念珠菌病过敏性、Gulf War综合征、食物变态反应、左房室瓣脱垂和低血糖。

本文所用的术语“肌与骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、创伤引发的疼痛和慢性区域性疼痛综合征。

本文所用的术语“肌筋膜疼痛”包括但不限于颞-下颌关节病(TMJ)和伴有或不伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛(fibromyalgia)。用于本发明的术语“纤维肌痛”包括但不限于由American College ofRheumatology(ACR)classification(Wolf F等，The American College ofRheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia：Report ofthe Multicenter Criteria Committee.Arthritis Rheum33：160-172；1990)中定义的疼痛。纤维肌痛是一种临床综合征，其特征为慢性肌痛、强直、疲劳、非恢复药性睡眠和局部化的触痛点。纤维肌痛的ACR标准是：1)在所有4个象限和中轴骨骼中广布的疼痛，持续时间超过至少3个月；和2)在指压(digital pressure)检查中在18个触痛点中的11个或11个以上的点疼痛。

用于本发明的“疼痛性糖尿病神经病”是在神经损伤后作为糖尿病并发症继发的疼痛。糖尿病中的神经损伤至少部分是由于血流减少和高血糖水平引起的。某些糖尿病患者不发生神经病，而其它患者可能相对早地发生该疾病。糖尿病性神经病可以分为涉及一个或多个病灶部位的单神经病和全身性的多神经病，所述多神经病可以是扩散的、对称的，通常主要涉及感觉方式[Merrit’s Textbook of Neurology，第9版，L.P.Rowland编辑，Williams and Wilkins，1995，第669页]。糖尿病性神经病的表现可以包括植物性神经的机能障碍，导致包括心脏、平滑肌和腺体在内的生命功能的调节障碍。低血压、腹泻、便秘和性无能也由植物性神经引起。脑神经病可以影响视觉。感觉神经病影响将来自皮肤和其它感觉器官的感觉信息传送至大脑的神经。对机体部分或区域的触、压、振动和温度的感觉丧失，可能由感觉神经病引起。糖尿病性神经病有时伴随着疼痛，但不总是伴随着疼痛。疼痛性糖尿病神经病往往分阶段发展。早期，在神经末端区、特别是在植物性神经病或感觉神经病的情况下在足部、或在脑神经病的情况下在面部和眼周围，可能注意到间歇性疼痛和麻刺感。在随后的阶段中，疼痛更强和经常发生。最后，当某一区域疼痛感觉丧失时，发生为无痛神经病，由于没有疼痛作为损伤的指示，这大大增加严重组织损伤的风险。

术语“内脏疼痛”包括但不限于与刺激性肠综合征(IBS)有关，伴有或不伴有慢性疲劳综合征(CFS)、炎性肠病(IBD)和间质性膀胱炎的头痛。

用于本发明的术语“血管疼痛”是“由一种或多种以下病理生理因素产生的疼痛：(a)组织的不当灌注，结果是暂时或连续的局部缺血，诸如在运动期间发生在肢体肌肉中的局部缺血、产生休息疼痛的皮肤局部缺血和内脏(例如心脏或胃肠道)局部缺血；(b)继发性变化，例如在皮肤或腹部内脏中的溃疡或坏疽；(c)大血管血管大小的突然变化或加速变化，例如动脉瘤发生的变化；(d)主动脉破裂，结果是血液溢出，刺激腹膜壁层或胸膜壁层中的感受伤害纤维；(e)由于动脉内注射动脉内皮的严重刺激物而引起强痉挛；和(f)静脉血回流的损害，结果是迅速扩张筋膜隔室的大量水肿”。(J.J.Bonica等，The Management of Pain第1卷(第2版)，Philadelphia：Lea & Febiger，1990)。实例包括但不限于闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、急性动脉闭合、栓塞、先天性动静脉瘤、血管痉挛性疾病、Raynaud病、手足发绀、急性静脉闭合、血栓静脉炎、静脉曲张和淋巴水肿。

术语“关节炎性疼痛”包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、Reiter综合征、牛皮癣性关节病、痛风、假痛风、传染性关节炎、腱炎、粘液囊炎、骨损害和关节软组织炎症。

用于本发明的“伤害感受性疼痛”是由刺激伤害感受传入的组织损害过程引起的疼痛，或是由伤害感受器延长的兴奋引起的疼痛。由伤害感受性疼痛引起的持久性疼痛可以是由于伤害感受器的持久有害刺激或其敏化或这两者引起的，或它们可以由这些因素引起并由其持久性、各种反射机制和其它因素而延长。

本文所用的术语“痛觉”是指探测有害刺激的神经机制。痛觉涉及两个步骤：外周神经末梢传导有害刺激，和将这些信号传递至中枢神经系统。

本发明可用于治疗伤害感受性疼痛或由伤害感受和神经病病因组合引起的疼痛。最好是待治疗的疼痛是伤害感受性疼痛。

本领域技术人员也相信，中枢敏化(central sensitization)导致持久性疼痛的表现。本文所用的术语“中枢敏化”定义为脊柱神经元的过度兴奋性。

度洛西汀即N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺通常作为盐酸盐和作为(+)对映体给予。首先由美国专利第4,956,388号提出，表明其在抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素吸收方面的高效力。本文所用的术语“度洛西汀”是指所述分子的任何酸加成盐或游离碱。

度洛西汀是一种安全的药物，由于其安全性提高，将其用于治疗持久性疼痛是一种优越的疗法。与用于治疗持久性疼痛的其它类似药物的限制性副作用不同，该化合物特别具有选择性，除了对去甲肾上腺素和5-羟色胺加工的作用外，其生理效应即使有也是很小的，因此没有副作用和不想要的活性。而且，如下所述，它在相对低的剂量下有效，可以安全和有效地每日给予1次。因此，完全避免了由于多次给予患者产生的困难。

度洛西汀用于治疗持久性疼痛的有效量范围为约1mg/天至约200mg/天。优选的成人剂量范围为约40-150mg/天，更优选约60-120mg/天。每个患者的最佳剂量与通常所作的，必须由负责该病例的医师确定，需考虑患者的体型、患者需要的其它药物、持久性疼痛的严重程度和患者的所有其它情况。

由于度洛西汀容易口服吸收，仅需要给予1次/天，因此几乎没有或没有理由以非口服的其它方式给予。它以纯净、稳定的晶体形式生产，因此易于以通常的口服药物形式配制，诸如片剂、胶囊、悬浮剂等。可应用药物学家通常的方法。如果在特定的情况下有任何理由，则可以有用地以其它药物形式给予，所述药物形式例如但不限于注射液、缓释型注射(depot injection)、栓剂等，这些是药物学家众所周知的并且是理解的。然而，基本上总是优选以片剂或胶囊给予度洛西汀，并推荐这些药物形式。

如专利第5,508,074号(其通过引用结合到本文中)公开的优选的度洛西汀肠溶制剂是丸剂，包含a)包含度洛西汀和一种药学上可接受的赋形剂的核心；b)任选的分离层；c)肠溶衣层(enteric layer)，包含羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐(HPMCAS)和一种药学上可接受的赋形剂；d)任选的面层(finishing layer)。以下实施例表明优选的这种制剂的制备。

                           实施例

                   10mg度洛西汀基质/胶囊

材料清单

珠粒

蔗糖-starch nonpareils

    20-25目                           60.28mg

度洛西汀层

    度洛西汀                              11.21mg

    羟丙基甲基纤维素                      3.74mg

分离层

    羟丙基甲基纤维素                      2.51mg

    蔗糖                                  5.00mg

    滑石粉，500目                         10.03mg

肠溶衣层

    HPMCAS，LF级，Shin-Etsu Chemical Co.，25.05mg

       Tokyo，Japan

    柠檬酸三乙酯                          5.00mg

    滑石粉，500目                         7.52mg

面层

    羟丙基甲基纤维素                      8.44mg

    二氧化钛                              2.81mg

    滑石粉                                微量

                                          141.60mg

通过将度洛西汀悬浮于4％w/w的羟丙基甲基纤维素水溶液中，并用MS-12型CoBall磨(Fryma Mashinen AG，Rheinfelden，瑞士)碾磨所述悬浮液，制备度洛西汀层。配有Wurster柱的流化床干燥器用来制备该制品，批料大小为1.0kg。从也溶解了蔗糖的4％w/w羟丙基甲基纤维素水溶液加分离层。

为了制备肠溶衣悬浮液，将纯水冷却至10℃，加入土温80、柠檬酸三乙酯和硅氧烷乳液，将其分散或溶解。然后加入HPMCAS和滑石粉，搅拌直至获得均匀，通过加入氢氧化铵将HPMCAS完全中和，直至制成所述聚合物溶液。向该悬浮液中加入0.5％w/w羧甲基纤维素水溶液并充分混合。在包衣过程中将肠溶衣悬浮液保持在20℃。然后将肠溶衣悬浮液以喷洒速率约15ml/min加入在Wurster柱中部分完成的丸剂，保持入口空气温度约50℃。当肠溶衣悬浮液完全加入时，将制品在Wurster中于50℃干燥，然后在干燥房中在盘上于60℃干燥3小时。然后涂上面层，面层由含有二氧化钛和丙二醇作为增塑剂的4.5％w/w羟丙基甲基纤维素溶液组成。在流化床干燥器中将丸剂完全干燥，然后填充入3号明胶胶囊中。

                          实施例I

采用熟知的“福尔马林试验”，证实度洛西汀治疗持久性的伤害感受性疼痛的镇痛效应。福尔马林试验是可以导致中枢敏化的组织损伤诱导的持久性伤害感受激活的模型。(Shibata，M.，Ohkubo，T.，Takahashi，H.和Inoki，R.，“修改的福尔马林试验：特征性双相疼痛反应”Pain(1989)38：347-352；和Tjolsen，A.，Berge，O.G.，Hunskaar，S.，Rosland，J.H.和Hole，K.，“福尔马林试验：方法评价”Pain(1992)51：5-17)。度洛西汀对在大鼠中福尔马林诱导的舔爪行为的影响，作为持久性伤害感受激活的一种指标来研究。在该试验中，在大鼠后爪背部外侧表面皮肤下注射福尔马林，引起自发的C纤维传入活动的立即的强烈增强。这种激活引起指示疼痛的清楚的可定量的行为，诸如舔、退缩、摇动或咬所注射的爪子。对福尔马林的行为反应是双相的，在短暂的早期后，是延长的强直反应，或是持久性伤害感受激活后期。目前认为，引起后期反应例如疼痛传递神经元的中枢敏化的机制产生各种类型的持久性疼痛。

在研究之前，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River，Portage，MI)保持在恒温和光(12小时光照/12小时黑暗)下4-7天。在实验当天之前，动物在任何时候均可自由得到食物和水。

在特制的大小为25×25×20cm(长×宽×高)的Plexiglas盒中进行福尔马林试验。置于盒子背面的镜子使得可以无阻碍地观察注射福尔马林的爪子。在试验前，让大鼠在单独在小隔间中适应环境至少1小时。所有试验均在08:00至14:00进行，实验室温度保持在21-23℃。在注射福尔马林之前，给予试验化合物30分钟或60分钟。将福尔马林(50μl 5％盐溶液)用27号针皮下注射到右后爪背部外侧表面。在注射福尔马林后立即开始观察。通过以5分钟间隔记录注射福尔马林的爪子舔爪事件的次数和每次舔爪事件持续的秒数，定量测定福尔马林诱导的疼痛。在注射福尔马林后进行50分钟的这些记录。在试验后，给予过量的CO2处死动物。(Euthanasia protocol，Eli Lilly Animal Useand Care Committee)。

按照Coderre等，1993b和Abbott等，1995的方法(Coderre T.J.，Fundytus，M.E.，Mckenna J.E.，Dalal S.和Melzack R.“福尔马林试验：行为疼痛等级评定的加权记录方法的验证”Pain(1993b)54：43-50；和Abbott F.V.，Franklin K.B.J.和Weasbrook R.F.“福尔马林试验：大鼠中第一期和第二期疼痛反应的记录特性”Pain(1995)60：91-102)。以秒计舔爪时间总和为0-5分钟被认为是早期，而后期舔爪时间总和为15-40分钟。

数据以平均值和平均值的标准误(±SEM)表示。通过一种方差分析(ANOVA)评价数据，通过Tukey检定和用于双边比较的Dunnett“t”检定分析合适的对比。

治疗                早期             晚期

载体(i.p.)^*        31.33±8.04      386.22±40.13

度洛西汀(i.p.)^*

(-30min)

3mg/kg              32.78±15.97     254.00±45.87

10mg/kg             17.00±5.83      163.89±54.14^***

15mg/kg             29.56±16.30     80.44±36.22^***

载体(p.o.)^**       10.71±3.17      376.71±36.93

度洛西汀(p.o.)^**

(-60min)

3mg/kg              21.78±5.14      393.56±26.74

10mg/kg             20.22±5.29      255.78±38.22^***

20mg/kg             12.67±3.61      161.11±31.77^***

^*(i.p.)：腹膜内

^**(p.o.)：口服

^***与载体对照组相比，显著性差异，p＜0.05

如上所述，度洛西汀以依赖于剂量的方式阻断对福尔马林的晚期反应。这些结果证明，度洛西汀有效治疗持久性的伤害感受性疼痛。

                          实施例II

用众所周知的转杆(rotorod)试验，研究度洛西汀在镇痛剂量下诱导共济失调或神经肌肉效应的倾向。

在研究之前，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River，Portage，MI)保持在恒温和光(12小时光照/12小时黑暗)下4-7天。在实验当天之前，动物在任何时候均可自由得到食物和水。

采用连接IBM PC计算机的自动加速转杆(Omnitech ElectronicsInc.，Columbus，OH)。为了训练和测试，将设定转杆在5秒加速至17r.p.m.，并保持该速度40秒。在药物试验当天之前，给大鼠进行3次训练试验，以学习转杆上保持姿势。第二天，在对于i.p.组在给予药物或化合物后30分钟和80分钟时，对于p.o.组，在给予药物或化合物后60分钟和110分钟时，进行转杆测试。保持姿势且不从转杆上跌落的动物的最大记录为40秒。

用JMP统计学程序分析所有数据。数据以平均值和平均值的标准误(±SEM)表示。通过一种方差分析(ANOVA)评价数据，通过Tukey检定和用于双边比较的Dunnett“t”检定分析合适的对比。

治疗               共济失调记录，           共济失调记录，

                   给药后30分钟，i.p.^*     给药后80分钟，i.p.^*

载体(i.p.)^*       30.99±4.11              30.99±4.11

度洛西汀(i.p.)^*

(-30min)

3mg/kg             34.27±4.02              33.35±3.23

10mg/kg            29.42±6.71              26.07±6.24

30mg/kg            24.75±6.88              25.52±5.89

治疗               共济失调记录，           共济失调记录，

                   给药后60分钟，p.o.^**    给药后110分钟，p.o.^**

载体(p.o.)^**      38.68±1.97              38.68±1.97

度洛西汀(p.o.)^**

(-60min)

3mg/kg             40.00±0.00              40.00±0.00

10mg/kg            39.11±0.89              39.56±0.44

20mg/kg            40.00±0.00              40.00±0.00

^*(i.p.)：腹膜内

^**(p.o.)：口服

如上所述，在引起镇痛的剂量下，度洛西汀在转杆试验中未表现出共济失调或神经肌肉效应。

                      实施例III

采用众所周知的涉及坐骨神经部分结扎的“Seltzer模型”，证明度洛西汀治疗神经病性疼痛的镇痛效应。(Seltzer，Z.，Dubner，R.和Shir，Y.，“通过部分坐骨神经损伤在大鼠中产生的神经病性疼痛病症的新的行为模型”Pain，43(1990)205-218)。该模型模拟灼痛的主要临床症状，这是痛觉过敏和异常性疼痛的快速发作。

将来自Harlan(Indianapolis，IN)、重135-155g年轻的雄性成年Sprague Dawley大鼠以3-4只一组，置于有软床塑料笼中，光周期为12/12h光/黑暗。将大鼠以伏卧位置于气体异氟烷麻醉下。如Seltzer等，1990所述，在左大腿上部进行手术。通过用小牵开器分离坐骨神经上的肌肉，小心地暴露坐骨神经。用4.0丝质缝线，在远离后二头肌-半腱神经分叉点的视界处，紧紧结扎该神经背侧1/3至1/2。按照动物方案程序，将伤口部分缝合好。然后让动物恢复并放回其笼中。在终止气体麻醉后30分钟内，大鼠从外科手术中恢复，足以重新开始正常活动。

在从手术中恢复后24小时开始，用施加于手术的爪表面以及对侧爪表面的von Frey丝，分析后爪的疼痛敏感性。在该方法中，测量对正常的无害机械刺激反应的强烈缩足反应。(Kim，S.H.和Chung，J.M.，“一种通过在大鼠中的区段脊柱神经结扎产生的外周神经病的实验模型”Pain，50(1992)355-363)。用不同弯曲力(相当于1-15g的力的克数范围)的von Frey丝施加无害机械刺激。将大鼠置于具有金属网底板的有机玻璃盒中，将von Frey丝施加在所述足的足底表面。与足底表面垂直用von Frey丝施加足以引起略微抵抗所述爪的力，对每只后爪保持2-3秒。如果所述爪突然退缩，则记录阳性反应。对所述丝反应引起缩足的阈值(力的克数)以反应(g)表示，得到该阈值的计算基于Dixon，W.J.的方法(实验观察的有效分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462，1980)。用弱(4.3nM)和强(5.18nM)的von Frey丝刺激正常的人皮肤，分别引起弱触感和压力感。因此，对这些无害机械刺激反应引起强烈缩足反应的感觉阈值的显著改变，是由于神经结扎是产生机械的异常性疼痛。将反应(g)(机械刺激)对药物或载体的试验剂量作图。手术一侧的爪产生机械的异常性疼痛，而未手术的对侧保持正常，并且用作对照。

用JMP统计学程序分析所有数据。数据以平均值和平均值的标准误(±SEM)表示。通过一种方差分析(ANOVA)评价数据，通过Tukey检定和用于双边比较的Dunnett“t”检定分析合适的对比。

治疗                              异常性疼痛反应(g)

无神经结扎

载体(i.p.^*，p.o.^**)             15±0.00(无异常性疼痛)

神经结扎

载体(i.p.^*)                      2.18±0.31

度洛西汀(15mg/kg，i.p.^*，        8.57±1.72^***

处理前1小时)

载体(p.o.^**)                     3.45±0.56

度洛西汀(20mg/kg，p.o.^**，       8.53±1.66^***

处理前1小时)

度洛西汀(20mg/kg×4天，           9.18±2.95^***

p.o.^**，处理前亚慢性)

腹膜内(i.p.)^*或口服(p.o.)^**和亚慢性口服给予度洛西汀连续4天，每日1次；

^***与载体对照组相比，显著性差异，p＜0.05

如上所述，在急性或亚慢性系统给药后，度洛西汀减弱了在部分结扎坐骨神经后产生的异常性疼痛。这些结果证明，度洛西汀有效地治疗神经病性疼痛。

Claims (2)

1.度洛西汀用于生产治疗纤维肌痛的药物的用途。

2.权利要求1的用途，其中度洛西汀为(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐。