CN114939224A - 一种高压药物球囊扩张导管及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种高压药物球囊扩张导管及其制备方法和应用。所述高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；其中，所述复合药物涂层包括含抗氧化剂载体的药物涂层和赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与赋形剂涂层之间。本发明在高压球囊的基础上增加了药物涂层，使得管腔内的通畅率维持时间更长，减少血管再狭窄的发生。

Description

一种高压药物球囊扩张导管及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高压药物球囊扩张导管及其制备方法和应用。
背景技术
随着人口老龄化，高血压、糖尿病患者人数逐年增加，使得我国终末期肾病患者对于透析治疗的需求也在不断增加，其中血透患者约占90％，腹透患者占10％。血透患者中首选的透析方式便是动静脉内瘘(AVF)，是治疗急慢性肾功能衰竭的有效方法。然而AVF透析由于血管内膜增生、纤维硬化及血栓形成等原因，会导致出现AVF失功的问题。相关研究报道显示，维持性血液透析患者因血管通路并发症住院者高达15％～20％，且以动静脉内瘘血管狭窄最为常见。介入手术治疗是纠正血管通路失功的有效方法
据研究表明，AVF要达到充分扩张，55％病变需要大于15atm，而20％自体AVF需要大于20atm。因此，普通球囊的扩张压力不足以满足治疗AVF狭窄的需要，而且更容易发生继发血栓和再狭窄。因此产生了高压球囊，要求球囊拥有更大的RBP，才能有足够大的气压来完全扩张狭窄的AVF通路，其耐高压在22atm以上，多为半顺应性或非顺应性球囊。
药物涂层球囊导管，其是一种带药物释放球囊系统的球囊导管，在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，将抗增生性的药物，涂覆于球囊表面，当球囊到达病变部位血管壁时被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，药物快速释放并转移药物在局部血管壁，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。将高压球囊与药物球囊的特点相结合，即为高压药物球囊，有较大的RBP能够运用于AVF，并通过药物来减少内膜增生，可在一定程度上延长通路血管的使用寿命，有利于降低、缓解高钾血症、代谢性酸中毒等造成的生命威胁。但现有的高压药物球囊导管仍存在管腔通畅率维持时间短等问题。
CN113117220A公开了一种药物球囊导管、药物球囊导管系统及其控制方法，药物球囊导管包括外表面涂覆有药物涂层的球囊、贯穿球囊的导管和连接于导管的冲击波部件，冲击波部件用于在导管被输送至预定位置后，向药物涂层发射冲击波，以使得药物涂层自球囊的外表面脱落；药物涂层包括保护层和载药层，载药层位于球囊的外表面与保护层之间；或者，药物涂层包括活性药物和高分子载体；或者，药物涂层包括活性药物和用于包裹活性药物的脂质体。药物球囊导管系统包括控制组件和上述的一种药物球囊导管，该药物球囊导管并非高压球囊扩张导管，其涂覆的药物涂层容易在球囊膨胀时层开裂，且存在脂质体不能很好地包裹活性药物的问题，且较难分离血管中的药物层。
CN114073813A公开了一种改进的药物涂覆医疗球囊导管，包括球囊导管本体；和设置在所述球囊导管本体上的亲水层；所述亲水层为单体等离子沉积的聚合物层，其通过采用特定亲水单体以等离子沉积方式沉积形成的亲水层，亲水层与后续涂覆的药物涂层之间具有较高结合力，虽然能够一定程度上药物损失和避免球囊膨胀时涂层开裂，然而其管腔内的通畅率维持时间仍有待提高。
因此，亟待提供一种能够在高压球囊的基础上增加了药物涂层，使得管腔内的通畅率维持时间更长，减少血管再狭窄的发生的高压药物球囊扩张导管。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种高压药物球囊扩张导管及其制备方法和应用。所述高压药物球囊扩张导管在高压球囊的基础上增加了药物涂层，使得管腔内的通畅率维持时间更长，减少血管再狭窄的发生。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种高压药物球囊扩张导管，所述高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；
其中，所述复合药物涂层包括含抗氧化剂载体的药物涂层和磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间。
在本发明中，药物涂层溶液为含抗氧化剂载体的药物涂层，使药物在载体的运输下能够较好地释放，能够在球囊扩张时快速转移至血管壁并充分释放药物，减少在输送过程中的损失。且在含抗氧化剂载体的药物涂层上还需喷涂一层与磷脂赋形剂涂层，其目的是为了进一步地减少在输送过程中的损失，从而实现在高压球囊的基础上增加了药物涂层，使得管腔内的通畅率维持时间更长，减少血管再狭窄的发生。
在本发明中，所述高压球囊导管的裸球囊额定爆破压为25～35atm，例如可以是25atm、26atm、27atm、28atm、29atm、30atm、31atm、32atm、33atm、34atm、35atm等。
优选地，所述复合药物涂层的总厚度为1～25μm，例如可以是1μm、2μm、4μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、22μm、25μm等。
优选地，所述含抗氧化剂载体的药物涂层的厚度为1～20μm，例如可以是1μm、1.5μm、2μm、2.5μm、3μm、3.5μm、4μm、4.5μm、5μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm等。
优选地，所述磷脂赋形剂涂层的厚度为0.1～1μm，例如可以是0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm等。
优选地，所述抗氧化剂载体选自二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的任意一种或至少两种的组合，优选为二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和叔丁基对苯二酚的组合。
优选地，所述二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和叔丁基对苯二酚的质量比为(3-5):(1-2):(2-3)；
其中，“3-5”例如可以是3、3.5、4、4.5、5等；
其中，“1-2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；
其中，“2-3”例如可以是2、2.2、2.4、2.6、2.8、3等。
在本发明中，所述药物选自西罗莫司、紫杉醇、左他莫司、肝素、依维莫司或他维莫司中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述抗氧化剂和药物的质量比为(0.01-1):(1-10)；
其中，“0.01-1”例如可以是0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1等；
其中，“1-10”例如可以是1、2、4、6、8、10等。
在本发明中，所述磷脂赋形剂选自DSPE-PEG、卵磷脂、大豆卵磷脂、胆固醇、磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG的组合。
优选地，所述卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG的质量比为(4-6):(0.1-2):(1-3)；
其中，“4-6”例如可以是4、4.5、5、5.5、6等；
其中，“0.1-2”例如可以是0.1、0.5、1、1.5、2等；
其中，“1-3”例如可以是1、1.5、2、2.5、3等。
在本发明中，选择卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG的组合作为脂质体，三种成分相互配合，具有协同效果，能够更为有效地将药物递送到目标区域，在膨胀期间使药物在目标区域持续释放。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的高压药物球囊扩张导管的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将药物、抗氧化剂载体和有机溶剂混合，得到药物涂层溶液；将磷脂赋形剂和有机溶剂混合，得到磷脂赋形剂涂层溶液；
(2)将所述药物涂层溶液喷涂于所述高压球囊导管中球囊体表面干燥后，重复喷涂干燥的步骤两次以上，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
(3)将所述磷脂赋形剂涂层溶液喷涂于所述含抗氧化剂载体的药物涂层表面，干燥，形成所述磷脂赋形剂涂层；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
优选地，步骤(1)中，所述药物涂层溶液中药物的浓度为5～50mg/mL，例如可以是5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、16mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL等，抗氧化剂载体的浓度为0.05～5mg/mL，例如可以是0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL、5mg/mL等。
优选地，步骤(1)中，所述磷脂赋形剂涂层溶液中磷脂赋形剂的浓度为1～30mg/mL，例如可以是1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、16mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL等。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)中，所述喷涂采用超声波喷涂机，喷涂的流量为0.05～1mL/min(例如可以是0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.4mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min等)，喷涂的功率为0.6～1.8W(例如可以是0.6W、0.8W、1W、1.2W、1.4W、1.6W、1.8W等)，喷涂的温度为20～30℃(例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等)，喷涂的环境相对湿度为35～65％(例如可以是35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％等)，球囊导管的旋转速度为100～400REV/min(例如可以是100REV/min、150REV/min、200REV/min、250REV/min、300REV/min、350REV/min、400REV/min等)。
优选地，步骤(3)中，所述喷涂采用超声波喷涂机，喷涂的流量为0.05～1mL/min(例如可以是0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.4mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min等)，喷涂的功率为0.6～1.8W(例如可以是0.6W、0.8W、1W、1.2W、1.4W、1.6W、1.8W等)，喷涂的温度20～30℃(例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等)，喷涂的环境相对湿度为35～65％(例如可以是35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％等)，球囊导管的旋转速度为100～400REV/min(例如可以是100REV/min、150REV/min、200REV/min、250REV/min、300REV/min、350REV/min、400REV/min等)。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述高压药物球囊扩张导管在制备药物输送产品中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明在高压球囊的基础上增加了药物涂层，使得管腔内的通畅率维持时间更长，减少血管再狭窄的发生；
(2)本发明提供的高压药物球囊扩张导管输送损失率基本在20％以下，甚至可以达到15％以下，组织吸收率在80％以上，甚至可以达到85％以上。
附图说明
图1为本发明提供的高压药物球囊扩张导管的结构示意图；
其中，1为球囊体、2为含抗氧化剂载体的药物涂层、3为磷脂赋形剂涂层、4为接头、5为导管、6为标记环、7为尖端。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
图1为本发明提供的高压药物球囊扩张导管的结构示意图，如图1所示，本发明所述高压球囊导管包括接头4、导管5、球囊体1以及尖端7，导管5包括导丝腔和介质通道，在球囊体1内部的导管的近端和远端分别设置有标记环6，球囊体1主体表面涂覆有复合药物涂层，其中，所述复合药物涂层包括含抗氧化剂载体的药物涂层2和磷脂赋形剂涂层3，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层2位于球囊体1表面与磷脂赋形剂涂层2之间。
以下实施例和对比例中各组分来源如下所示：
名称 厂家 牌号/规格
高压球囊导管 博迈 34-030440
西罗莫司 阿拉丁 分析标准品
紫杉醇 阿拉丁 分析标准品
卵磷脂 默克 分析
胆固醇 MCE 分析
DSPE-PEG MCE 分析
在实验前需要测定裸球囊额定爆破压(RBP)：将球囊导管前端放入35℃的水浴中保持5min左右，使用液态压力测试仪对球囊进行爆破压测试。RBP计算条件为单边破裂，最终确定购买的球囊RBP为30atm，为高压球囊。
实施例1
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括5μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.3μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL)；将卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，卵磷脂的浓度为15mg/mL，胆固醇的浓度为3mg/mL，DSPE-PEG的浓度为6mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为10mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为10mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为23℃，喷涂的环境相对湿度为50％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为5mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为23℃，喷涂的环境相对湿度为50％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例2
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括14μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.6μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将西罗莫司、没食子酸丙酯和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，西罗莫司浓度为18mg/mL，没食子酸丙酯的浓度为2mg/mL)；将卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，卵磷脂的浓度为16mg/mL，胆固醇的浓度为2.5mg/mL，DSPE-PEG的浓度为5.5mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为16mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为16mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.08mL/min，喷涂的功率为1.0W，喷涂的温度为25℃，喷涂的环境相对湿度为60％，球囊导管的旋转速度为250REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为9mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.08mL/min，喷涂的功率为1.0W，喷涂的温度为25℃，喷涂的环境相对湿度为60％，球囊导管的旋转速度为250REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例3
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括7μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.4μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将左他莫司、叔丁基对苯二酚和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，左他莫司浓度为22mg/mL，没食子酸丙酯的浓度为3mg/mL)；将卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，卵磷脂的浓度为14mg/mL，胆固醇的浓度为3.5mg/mL，DSPE-PEG的浓度为6.5mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为12mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为12mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为1.0mL/min，喷涂的功率为1.5W，喷涂的温度为27℃，喷涂的环境相对湿度为40％，球囊导管的旋转速度为300REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为6mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为1.0mL/min，喷涂的功率为1.5W，喷涂的温度为27℃，喷涂的环境相对湿度为40％，球囊导管的旋转速度为300REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例4
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括8μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.4μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯0.4mg/mL、没食子酸丙酯0.15mg/mL、叔丁基对苯二酚的浓度为0.25mg/mL)；将卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，卵磷脂的浓度为15mg/mL，胆固醇的浓度为3mg/mL，DSPE-PEG的浓度为6mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为13mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为13mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.08mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为25℃，喷涂的环境相对湿度为60％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为7mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.08mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为25℃，喷涂的环境相对湿度为60％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例5
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括9μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.8μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL)；将大豆卵磷脂、磷脂酰甘油、DSPE-PEG和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，大豆卵磷脂的浓度为15mg/mL，磷脂酰甘油的浓度为3mg/mL，DSPE-PEG的浓度为6mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为20mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为20mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为23℃，喷涂的环境相对湿度为50％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为13mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为23℃，喷涂的环境相对湿度为50％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例6
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括9μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.8μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL)；将卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，卵磷脂的浓度为15mg/mL，磷脂酰甘油的浓度为3mg/mL，磷脂酰肌醇的浓度为6mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为20mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为20mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为1.5W，喷涂的温度为27℃，喷涂的环境相对湿度为45％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为13mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为1.4W，喷涂的温度为27℃，喷涂的环境相对湿度为45％，球囊导管的旋转速度为200REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例7
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括9μm的含抗氧化剂载体的药物涂层和0.8μm的磷脂赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL)；将大豆卵磷脂、胆固醇、磷脂酰肌醇和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，大豆卵磷脂的浓度为15mg/mL，胆固醇的浓度为3mg/mL，磷脂酰肌醇的浓度为6mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为20mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为20mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.06mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为22℃，喷涂的环境相对湿度为50％，球囊导管的旋转速度为150REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为13mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.06mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为22℃，喷涂的环境相对湿度为50％，球囊导管的旋转速度为1500REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
实施例8
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管与实施例1的区别仅在于，所述磷脂赋形剂涂层溶液仅含18mg/mL的卵磷脂、5mg/mL胆固醇。
实施例9
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管与实施例1的区别仅在于，所述磷脂赋形剂涂层溶液仅含8mg/mL的DSPE-PEG、5mg/mL胆固醇。
实施例10
本实施例提供一种高压药物球囊扩张导管与实施例1的区别仅在于，所述磷脂赋形剂涂层溶液仅含16mg/mL的卵磷脂、7mg/mLDSPE-PEG。
对比例1
本对比例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的药物涂层；所述药物涂层为15μm的含抗氧化剂载体的药物涂层；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为25mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为25mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
(3)使用折翼机对步骤(2)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
对比例2
本对比例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层为10μm的含抗氧化剂载体的复合药物涂层；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到
(1)将紫杉醇、二丁基羟基甲苯、卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG和异丙醇混合，超声方式溶解，得到复合药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL，二丁基羟基甲苯的浓度为1.5mg/mL，卵磷脂的浓度为15mg/mL，胆固醇的浓度为3mg/mL，DSPE-PEG的浓度为6mg/mL)；
(2)将复合药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为7.5mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为7.5mL)后干燥60s，形成所述含抗氧化剂载体的复合药物涂层；
(3)使用折翼机对步骤(2)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
对比例3
本对比例提供一种高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；所述复合药物涂层包括5μm的药物涂层和0.3μm的磷脂赋形剂涂层，且所述药物涂层位于球囊体表面与磷脂赋形剂涂层之间；
所述高压药物球囊扩张导管由以下制备方法制备得到：
(1)将紫杉醇和异丙醇混合，超声方式溶解，得到药物涂层溶液(其中，紫杉醇浓度为20mg/mL)；将卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG和乙酸乙酯混合，超声方式溶解，得到磷脂赋形剂涂层溶液(其中，卵磷脂的浓度为20mg/mL，胆固醇的浓度为4mg/mL，DSPE-PEG的浓度为6mg/mL)；
(2)将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化后将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面(喷涂量为10mL)，干燥60s后，再重复喷涂一次(喷涂量为10mL)后干燥60s，形成所述药物涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为25℃，喷涂的环境相对湿度为55％，球囊导管的旋转速度为150REV/min；
(3)将磷脂赋形剂涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将磷脂赋形剂涂层溶液超声雾化后将雾化后的磷脂赋形剂涂层溶液喷涂至干燥的药物涂层(喷涂量为5mL)，干燥60s后，形成所述磷脂赋形剂涂层；
其中，喷涂的流量为0.05mL/min，喷涂的功率为0.8W，喷涂的温度为25℃，喷涂的环境相对湿度为55％，球囊导管的旋转速度为150REV/min；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
测试例
测试样品：实施例1-10提供的具有功能化药物涂层的药囊导管，对比例1-3提供的药囊导管；
测试方法：
(1)输送损失率和组织吸收率测试：
各分a、b、c组，a组药物涂层球囊直接测试药物含量m1，b组通过体外测试模型，模拟药物球囊在人体使用过程，采用1:1人体管路模型，用指引导管作为输送路径，管路模型末端接猪冠脉血管，利用蠕动泵控制水流速度。b组药物涂层球囊通过导引导丝，输送至猪冠脉血管位置，然后从管路末端剪下球囊部分并干燥，放入玻璃容器内加入定量乙腈，超声波震荡后，使用高效液相色谱仪测试得到药物涂层球囊上药物含量m2。c组药物球囊通过导引导丝到达猪冠脉位置，然后扩张球囊，保持10atm压力60s，撤出药物球囊。剪下猪冠脉血管组织，干燥后使用乙腈浸泡，并超声波震荡15min后，测试浸提液药物含量，得到药物球囊转载至血管组织中药量m3。
液相色谱法测量药物含量：选用仪器：液相色谱仪Waters 2695；色谱柱：岛津，C18，4.6×250，5μm；仪器工作参数：检测波长：紫杉醇药物227nm，雷帕霉素药物278nm，柱温：40℃，进样量：10μL，流速：1.2mL/min，
按上述参数设定，待仪器稳定后，对样品溶液进样上机测试。球囊输送损失率为[(m1-m2)/m1]，组织吸收率为(m3/m2)；
(2)带涂层的球囊额定爆破压：将球囊导管前端放入40℃的水浴中保持5min，使用液态压力测试仪对球囊进行爆破压测试，RBP计算条件为单边破裂；
测试结果见下表1：
表1
样品 输送损失率(％) 组织吸收率(％) 爆破压(atm)
实施例1 14 83 32
实施例2 18 80 32
实施例3 15 81 32
实施例4 11 87 31
实施例5 19 73 32
实施例6 17 75 31
实施例7 20 70 32
实施例8 27 62 31
实施例9 24 65 32
实施例10 20 67 32
对比例1 35 54 32
对比例2 28 60 31
对比例3 21 48 31
由表1测试数据可知，本发明提供的高压药物球囊扩张导管输送损失率基本在20％以下，甚至可以达15％以下，组织吸收率可以达80％以上，甚至可以达到85％以上。说明在本发明中，药物涂层溶液为含抗氧化剂载体的药物涂层，使药物在载体的运输下能够较好地释放，能够在球囊扩张时快速转移至血管壁并充分释放药物，减少在输送过程中的损失。且在含抗氧化剂载体的药物涂层上还需喷涂一层与磷脂赋形剂涂层，其目的是为了进一步地减少在输送过程中的损失。此外，带涂层的球囊的实际爆破压仍在30atm以上，说明本发明所述复合药物涂层附着牢固，不会影响球囊基体的爆破压等关键物理性能指标。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的高压药物球囊扩张导管及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种高压药物球囊扩张导管，其特征在于，所述高压药物球囊扩张导管包括：高压球囊导管和覆盖在所述高压球囊导管中球囊体表面的复合药物涂层；
其中，所述复合药物涂层包括含抗氧化剂载体的药物涂层和赋形剂涂层，且所述含抗氧化剂载体的药物涂层位于球囊体表面与赋形剂涂层之间。
2.根据权利要求1所述的高压药物球囊扩张导管，其特征在于，所述高压球囊导管的裸球囊额定爆破压为25～35atm。
3.根据权利要求1或2所述的高压药物球囊扩张导管，其特征在于，所述复合药物涂层的总厚度为1～25μm；
优选地，所述含抗氧化剂载体的药物涂层的厚度为1～20μm；
优选地，所述赋形剂涂层的厚度为0.1～1μm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的高压药物球囊扩张导管，其特征在于，所述抗氧化剂载体选自二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的任意一种或至少两种的组合，优选为二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和叔丁基对苯二酚的组合；
优选地，所述二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和叔丁基对苯二酚的质量比为(3-5):(1-2):(2-3)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的高压药物球囊扩张导管，其特征在于，所述药物选自西罗莫司、紫杉醇、左他莫司、肝素、依维莫司或他维莫司中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述抗氧化剂和药物的质量比为(0.01-1):(1-10)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的高压药物球囊扩张导管，其特征在于，所述赋形剂选自DSPE-PEG、卵磷脂、大豆卵磷脂、胆固醇、磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG的组合；
优选地，所述卵磷脂、胆固醇和DSPE-PEG的质量比为(4-6):(0.1-2):(1-3)。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的高压药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将药物、抗氧化剂载体和有机溶剂混合，得到药物涂层溶液；将赋形剂和有机溶剂混合，得到赋形剂涂层溶液；
(2)将所述药物涂层溶液喷涂于所述高压球囊导管中球囊体表面干燥后，重复喷涂干燥的步骤，形成所述含抗氧化剂载体的药物涂层；
(3)将所述赋形剂涂层溶液喷涂于所述含抗氧化剂载体的药物涂层表面，干燥，形成所述赋形剂涂层；
(4)使用折翼机对步骤(3)得到的导管的球囊体部分进行折叠压握，得到所述高压药物球囊扩张导管。
8.根据权利要求7所述压药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述药物涂层溶液中药物的浓度为5～50mg/mL，抗氧化剂载体的浓度为0.05～5mg/mL；
优选地，步骤(1)中，所述赋形剂涂层溶液中赋形剂的浓度为1～30mg/mL；
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求7或8或所述压药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述喷涂采用超声波喷涂机，喷涂的流量为0.05～1mL/min，喷涂的功率为0.6～1.8W，喷涂的温度为20～30℃，喷涂的环境相对湿度为35～65％，球囊导管的旋转速度为100～400REV/min；
优选地，步骤(3)中，所述喷涂采用超声波喷涂机，喷涂的流量为0.05～1mL/min，喷涂的功率为0.6～1.8W，喷涂的温度20～30℃，喷涂的环境相对湿度为35～65％，球囊导管的旋转速度为100～400REV/min。
10.一种根据权利要求1-6中任一项所述高压药物球囊扩张导管在制备药物输送产品中的应用。
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