CN1149294A - 1-丁基-2-[2-(2h-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基)-1h-吲哚-3-羧酸的制备方法 - Google Patents

1-丁基-2-[2-(2h-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基)-1h-吲哚-3-羧酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1149294A
CN1149294A CN95193256A CN95193256A CN1149294A CN 1149294 A CN1149294 A CN 1149294A CN 95193256 A CN95193256 A CN 95193256A CN 95193256 A CN95193256 A CN 95193256A CN 1149294 A CN1149294 A CN 1149294A
Authority
CN
China
Prior art keywords
butyl
tetrazolium
methyl
biphenyl
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95193256A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1070491C (zh
Inventor
劳伦斯·E·费希尔
艾伦·L·费利彭
迈克尔·G·马丁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex USA LLC filed Critical Syntex USA LLC
Publication of CN1149294A publication Critical patent/CN1149294A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1070491C publication Critical patent/CN1070491C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

本发明涉及1-丁基-2-[2'-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸及其有用的中间体的制备方法。

Description

1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基) -联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及-种制备血管紧张素II受体拮抗剂1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的新方法。本发明还涉及在合成1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸时有用的中间体及制备这些中间体的方法。
技术背景
肾素-血管紧张素系统是调节哺乳动物血压的基本生理机制。肝脏向血流分泌血管紧张素原。然后，肾素(蛋白酶)分解血管紧张素原，生成十肽的血管紧张素I，接着，血管紧张素I被血管紧张素转化酶(ACE)水解成八肽的血管紧张素II。血管紧张素I在心血管系统中是非活性的，但血管紧张素II具有多种作用。例如，血管紧张素II刺激肾上腺皮质分泌醛甾酮，醛甾酮可使肾保持钠和水，增加血压。血管紧张素II还可引起小动脉血管收缩和促进交感神经系统的神经传递。除对心血管系统的作用外，血管紧张素II还具有收缩胃肠平滑肌、产生糖原分解、改变肾功能和生产各种CNS的作用。血管紧张素II的作用系通过平滑肌、肾上腺髓质、脑、肝脏和肾组织中的特定的血管紧张素II受体的活化而促成。目前，血管紧张素II受体被分成二个主要亚型(即AT-1和AT-2受体亚型)。血管紧张素II受体拮抗剂，尤其是那些选择性地阻断AT-1或AT-2受体亚型的拮抗剂，可用于治疗那些可通过降低血管紧张素II的生理活性而加以改善的疾病。
已知有许多种血管紧张素II受体拮抗剂。例如，可参见美国专利第4,333,943、4,880,804、5,053,329和5,124,335号，以及欧洲专利第0 245 637、0 253 310和0 291 969号，还可参见Wong等，Hypertension 1990，15，459，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，256，211和Chiu等，Biochem.Biophys.Res.Comm.1989，165，196-203。取代的吲哚化合物和它们的衍生物(如1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸)是血管紧张素II受体拮抗剂，并被公开在例如美国专利第5,212,195和5,380,739号中。
在本申请的所有部分(例如在发明的详细描述的药理学部分)涉及的上述文献及其它文献中公开的内容均在本申请中作为参考。
发明的概述
本发明涉及-种制备1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括
(A)(i)用有机金属碱处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ii)可任意地用金属卤化物处理2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(iii)将被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛与2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；
(B)使步骤(A)(i)的产物脱去羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护基。
本发明并涉及一种被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的制备方法，它包括：
(i)用有机金属碱处理式I化合物，
Figure A9519325600071
〔式中，X表示卤素，R1表示1-异丙基-2-甲基丙基亚胺基甲基或二甲氧基甲基〕得到相应的对-金属化的中间体；
(ii)可任意地用金属卤化物处理对-金属化的中间体，得到对-金属转移的(para-transmetalated)中间体；
(iii)将式II化合物
〔式中，L表示离去基团，P表示保护基〕与对-金属化的或对-金属转移的中间体反应并酸化反应混合物。
本发明还涉及被保护的2一(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛及其在制备1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸中的应用。
本发明还涉及式II化合物及其在制备被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛中的应用。发明的详述定义：
在本文中，“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“离去基团”具有合成有机化学上惯用的意义，即，在烷化条件下可被置换的原子或基团，它包括卤素、(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、芳氧基(如苯氧基等)、(C1-4)烷硫基(如苯硫基等)和烷-或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等)。
“有机金属碱”是指可与有机化合物反应并生成式R-Met1的“金属化的”化合物，式中，Met1表示一价电正性金属元素，典型的为烷基金属碱，优选烷基碱金属碱，如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙氨基锂(LDA)等。“锂化的”化合物是指Met1为Li的式R-Met1化合物，。
“金属卤化物”是指任何多价的正电性金属元素的卤化物，它可与金属有机化合物反应，生成式R-Met2(X)n-1的“金属转移的”化合物(式中，Met2表示多价金属元素，X表示卤素，n与金属的价数相对应，如-MgCl、-ZnCl、-NiCl、-ZnBr、-AlCl2等)，并包括氯化镁、碘化镁、溴化镁、氯化锌、碘化锌、溴化锌、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氯化镍、碘化镍、溴化镍、氯化铝、碘化铝、溴化铝等。
“金属转移”是指金属卤化物与金属化的化合物反应，得到金属转移的化合物的过程。
“路易斯酸”是指可接受电子对的化合物，如三氟化硼-乙醚溶液、氯化锡、氯化钛(IV)、氯化钛(III)、氯化锌或氯化硒(IV)等。
“硫醇”是指含-SH基团的有机化合物，例如，(C1-4)烷硫醇如甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、异丙硫醇等、芳基硫醇如苯硫酚等、2-巯基乙酸、2-巯基乙酸(C1-4)烷基酯如巯基乙酸甲酯、2-巯基乙酸甲酯、2-巯基乙酸乙酯等、季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)等。
“任意的”或“任意地”是指下述事件或情形可能发生或可能不发生，并且，该描述包括这些事件或情形发生的情况以及不发生的情况。例如，“任意地处理对-金属化的中间体”是指使用金属卤化物的处理可以进行，也可以不进行，以使所述方法落入本发明的范围中，本发明包括那些进行上述处理的方法，也包括那些不进行上述处理的方法。
“保护基”具有合成有机化学上惯用的意义，即，一种基团，它可选择性地保护多官能团化合物的反应活性部位，以使反应可选择性地在另一个未保护的部位进行，并且，该保护基可在反应结束后被容易地除去。在本申请描述的方法中使用的那些中间体具有四唑-5-基部分，在该部分中存在活性氮原子。四唑-5-基部分中的反应活性部位可用可接受的保护基(如1，1-二甲基乙基、1-甲基-1-苯乙基、三苯甲基等)加以保护，这些保护基可在选择性反应结束后通过催化还原或化学裂解而被除去。尤其是保护基1-甲基-1-苯乙基在选择性反应过程中显示抗裂解性，因此是较理想的保护基。
“保护剂”是指可与多官能团化合物反应并在活性氮原子上建立一个保护基的试剂。
“被保护的”化合物或基团的是指化合物或基团中的活性氮原子被保护基保护了的衍生物。
“去保护”是指在选择性反应结束后除去任何存在的保护基。
本申请所述的某些化合物具有四唑基。四唑部分存在于1H-四唑-5-基和2H-四唑-5基互变异构体之间的互变异构平衡之中。被保护的四唑基以被保护的1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基异构体的混合物的形式存在。在保护基被除去后，四唑基重新处于互变异构平衡之中。除本文中另有说明，含四唑基的化合物或其被保护的衍生物分别被命名、说明为2H-四唑基互变异构体或被保护的2H-四唑基异构体。但应指出的是，上述名称、说明和描述也包括1H-四唑基互变异构体和异构体。
式VII化合物：
Figure A9519325600091
被命名为1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸，并在美国专利第5,212,195号中被描述为血管紧张素II受体拮抗剂。
最佳实施方式
虽然在发明的公开部分对本发明作了最宽的定义，但优选式II表示的那些化合物、被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛和在本发明的方法中采用的那些步骤。优选的式II化合物是式中L为甲氧基的化合物。被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的优选保护基是1-甲基-1-苯乙基。
制备被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-甲醛的优选方法包括：
(i)用正丁基锂处理(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺，得到对-锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺；
(ii)将5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑与对-锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺反应并酸化反应混合物；
制备1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的优选方法包括：
(A)(i)用正丁基锂处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ii)将被保护的2-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛与2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基(羟基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；
(B)将步骤(A)(ii)的产物脱去羟基，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护基；
较佳的是，去保护基包括在硫醇的存在下，将路易斯酸与1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸反应，并且，路易斯酸以三氟化硼-乙醚溶液、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、氯化钛(III)、氯化锌或氯化硒(IV)为佳，其中，优选三氟化硼-乙醚溶液，硫醇以琉基乙酸甲酯、(C1-4)烷硫醇、芳基硫醇、2-巯基乙酸、2-巯基乙酸( C1-4)烷基酯或季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)为佳，其中，优选巯基乙酸甲酯或季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)。制备1-丁基-2-〔2-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法：
虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但应指出的是，本领域的技术人员可以在不偏离本发明的实质和范围的情况下对本发明进行各种变更和等价替换是显而易见的。所有这些修改应被认为是在本申请所附的权利要求书的范围内。
通过下述反应流程图描述本发明的方法：
Figure A9519325600111
(式中，L、P、X和R1的定义与发明的公开部分中所述的相同。)
1-丁基-2-〔2-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(式VII)可通过下述方法制备：将被保护的2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛(式III)与2-金属化的或2-金属转移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(式V)，然后脱羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔 2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸，再除去保护基。2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸可通过下述方法制备：冷却1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸(式IV)在合适的溶剂〔最好为醚，如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚，尤其优选THF〕中的溶液至-70℃～10℃，一般为-70℃～-50℃，以约-60℃为佳，然后缓慢加入有机金属碱，加入速度应使反应温度保持在15℃以下，最好在-20℃以下，有机金属碱一般为烷基金属碱，最好为烷基碱金属碱如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙基氨基锂(LDA)等，尤其优选正丁基锂，接着，使反应在-70～15℃，一般在-20℃～0℃，最好在约-8℃进行10分钟至5小时。
金属转移和/或与被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的反应通过下述方法进行：将含2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸的溶液冷却至-70℃～15℃，一般为-70℃～-50℃，以约-60℃为佳，然后加入合适的金属卤化物(如氯化镁、氯化锌、氯化锆等，优选氯化锌)和/或被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛，接着，使反应在-78～0℃，一般在-40℃～-20℃，最好在约-30℃进行15分钟至3小时，最好为约1小时。
脱羟基反应可通过催化氢化(如H2-钯碳；H2-氢氧化钯等)进行。脱羟基反应最好使用10％钯碳，在20～80℃，一般在40～60℃，最好在约50℃，于1～300psi，一般于150～250psi，最好在200psi，进行24至72小时。
去保护基反应可以任何方式进行，只要能从2H-四唑-5-基上除去保护基并以合理的得率得到所需的去保护的产物即可。可用于保护基团和除去保护基的技术的详细描述可参阅T.W.Greene，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981。例如，一种方便的去保护基的方法(尤其当保护基为三苯甲基时有用)包括在与上述脱羟基反应步骤类似的条件下催化氢化。1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的制备见述于实施例8。
另一种方便的去保护基的方法(尤其当保护基为1-甲基-1-苯乙基时有用)包括将1至10摩尔当量，一般为2至6摩尔当量，最好为约4摩尔当量的路易斯酸〔如三氟化硼-乙醚溶液、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、氯化钛(III)、氯化锌或氯化硒(IV)等，最好为三氟化硼-乙醚溶液〕在1至5摩尔当量，一般为2至4摩尔当量，最好为约3摩尔当量的硫醇〔例如，(C1-4)烷硫醇如甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、异丙硫醇等、芳基硫醇如苯硫酚等、2-琉基乙酸、2-巯基乙酸(C1-4)烷基酯如巯基乙酸甲酯、2-巯基乙酸甲酯、2-巯基乙酸乙酯等、季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)等，优选巯基乙酸甲酯或季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)〕的存在下，于合适的溶剂〔最好为腈类或醚类溶剂，如乙腈、THF、乙醚等，尤其优选乙腈〕中与被保护的衍生物进行反应。反应在-10℃～50℃，一般在10～40℃，最好在约25℃进行0.5～15小时。该去保护方法尤其对被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的去保护有用。1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸的去保护见述于实施例9。
1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸可通过下述方法制备：用碱金属氢化物(如氢化锂、氢化钾、氢化钠等)在合适的溶剂〔如乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，优选DMF〕中处理1H-吲哚-3-羧酸，然后与正丁基卤化物(最好为正丁基溴)反应。该方法的步骤如下：将碱金属氢化物的溶液(1至1.5摩尔当量)冷却至-20℃～10℃，一般为-10℃～5℃，最好为约0℃，然后，缓慢加入1H-吲哚-3-羧酸。接着，将反应混合物搅拌10分钟至4小时，并冷却至-2℃～10℃，一般为-2℃～5℃，最好为约0℃，然后加入正丁基卤化物(1至1.5摩尔当量)。1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸的制备见述于实施例7。
被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛系通过合适的对-金属化的或对-金属转移的中间体与式II化合物反应，然后酸化而制得。对-金属化的中间体的制备方法如下：将式I化合物在合适的溶剂(最好为醚，如THF、乙醚、二噁烷，优选THF)中的溶液冷却至-75℃～25℃，一般为-70℃～-50℃，最好为约-60℃，然后往溶液中加入有机金属碱〔一般为烷基金属碱，优选烷基碱金属碱，如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙基氨基锂(LDA)等，尤其优选正丁基锂〕，加入的速度应使反应温度保持在0℃以下，最好在-40℃以下，然后，将反应在-40℃～25℃，一般在-10℃～10℃，最好在约0℃进行15分钟至2小时。
金属转移和/或与式II化合物的反应通过下述方法进行：将含对-金属化的中间体的溶液冷却至-78℃～0℃，一般为-45℃～0℃，以约0℃为佳，然后加入合适的金属卤化物(如氯化镁、氯化锌、氯化锆等，优选氯化锌)和/或式II化合物，接着，使反应在-0～30℃，一般在15℃～30℃，最好在约22℃进行15分钟至2小时。酸化可在合适溶剂(如1∶1水/THF、甲醇等)中，用稀盐酸，于25至50℃进行，酸化时间为15分钟至4小时。被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的制备见述于实施例5和6。
R1为1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基的式I化合物可通过合适的卤代苯甲醛与2，4-二甲基戊-3-基胺在一合适的溶剂(最好为甲苯)中回流1至14小时而制得。R1为二甲氧基甲基的式I化合物可通过合适的卤代醛与原甲酸三甲酯在合适的溶剂(最好为甲醇)中回流1至14小时而制得。R1为1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基或二甲氧基甲基的式I化合物的制备分别见述于实施例1和2。
式II化合物可由合适的2-取代的1-氰基苯制得。例如，L为甲氧基的式II化合物可通过将1-氰基-2-甲氧基苯与叠氮化三丁基锡反应，得到5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，然后接上合适的保护基团而制得。使用叠氮化物的反应是在合适的溶剂中，最好在二甲苯中回流4至24小时来进行的。保护基可通过将四唑与1至2摩尔当量的合适保护试剂(如2-甲基-2-丙醇、2-苯基-2-丙醇、α-甲基苯乙烯、三苯基甲基氯等)在合适的溶剂(如三氟乙酸、三氯乙酸/二氯甲烷等)中，于0至30℃，一般在15至30℃，最好在约25℃反应1至14小时而接上。
式II化合物的制备见述于实施例3和4。
                         实施例1
          (4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺
下面是X为溴，R1为1-异丙基-2-甲基丙基亚胺基甲基的式I化合物的制备方法。
将4-溴苯甲醛(7.3g，40.0mmol)、2，4-二甲基戊-3-基胺(4.8g，41.4mmol)和对甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)在125ml甲苯中的混合液回流加热，并用迪安-斯达克分水器除去水。然后减压除去甲苯并蒸馏残留物，得到透明的无色油状物(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺10.71g。
                       实施例2
              1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯
下面是X为溴，R1为二甲氧基甲基的式I化合物的制备方法。
将4-溴苯甲醛(21.9g，120mmol)、原甲酸甲酯(50ml，457mmol)和对甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)在100ml甲醇中的混合液回流加热5小时。然后减压除去溶剂并蒸馏残留物，得到透明的无色油状物1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(2.24g，9.7mmol)。
                       实施例3
1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑
下面是L为甲氧基，P为1，1-二甲基乙基的式II化合物的制备方法。步骤(a)
将1-氰基-2-甲氧基苯(1.02g，7.7mmol)和叠氮化三丁基锡(3.4g，10.0mmol)在3.0ml二甲苯中的混合液回流加热5小时。然后冷却反应混合液并用乙醚稀释。将无水氯化氢吹入混合液中，生成白色沉淀。滤取沉淀物并用乙醚反复洗涤。干燥后，得到5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.33g，7.55mmol)。步骤(b)
将5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.83g，4.71mmol)、2-甲基-2-丙醇(0.7g，9.4mmol)和硫酸(0.24g，2.4mmol)在4.6mlTFA中的混合液在室温下，于氮气中搅拌16小时。然后将反应混合液用乙酸乙酯稀释，随后倾入2M氢氧化钾溶液中并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(洗脱液：10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到油状物1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.5102g，1.67mmol)。
按与实施例3同样的方法，但用2-苯基-2-丙醇代替2-甲基-2-丙醇，得到油状物5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑。
                     实施例4
        5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-2H-四唑
下面是L为甲氧基，P为三苯甲基的式II化合物的制备方法。
将实施例3步骤(a)中制得的5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.0g，5.7mmol)和在20ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的氢化钠(0.8g)的昆合物在氢气中搅拌，并加入三苯甲基氯(1.5g，5.4mmol)。将混合物搅拌2小时后倾入水中。过滤混合物，将滤得的残留物溶解在二氯甲烷中。用硅胶柱色谱法(洗脱液：20％乙酸乙酯)纯化残留物，得到5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-2H-四唑(1.2g，2.9mmol)，熔点：165-170℃。
                     实施例52’-〔2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛
下面是保护基为1，1-二甲基乙基的被保护的2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备方法。
将在实施例1中制得的(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺(1.41g，5.0mmol)在5.0ml干燥乙醚中的溶液冷却至-55℃，并用5分钟时间加入正丁基锂(3.2ml，1.6M己烷溶液，5.0mmol)。让混合物回升至-40℃，并在该温度保持15分钟。然后让混合物在10分钟内回升至-15℃，迅速加入由实施例3制得的、在2.0ml乙醚中的1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.683g，0.294mmol)。让混合物回升至22℃并静置45分钟，加入50ml饱和的氯化铵溶液。用150ml乙醚稀释混合物，并用150ml饱和的氯化铵溶液洗涤2次，用100ml水洗涤1次。将乙醚层用硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶解在12.0M盐酸0.5ml、THF20ml和水20ml中，将溶液在水浴上回流加热30分钟。冷却反应混合液，用100ml乙醚提取3次。将合并的乙醚层用硫酸镁干燥，并过滤和浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液：10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到油状物2’-〔2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛(0.5102g，1.67mmol)。
按与实施例5同样的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑代替1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-四唑，得到油状物2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛，
按与实施例5同样的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑代替1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，得到油状物2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛。
                   实施例6
2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕
                -联苯-4-甲醛
下面是保护基为1-甲基-1-苯基乙基的被保护的2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛的制备方法。
将在实施例2中制得的1-溴-4-二甲氧基甲基苯(2.24g，9.7mmol)在20ml干燥乙醚中的溶液于氮气下冷却至-60～-65℃，并用5分钟时间加入正丁基锂(6.3ml，1.6M己烷溶液，10.0mmol)。让混合物在-40℃～-35℃保持30分钟，然后加入由实施例3制得的、在5.0ml乙醚中的5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-1H-四唑(2.4g，8.01mmol)。让混合物回升至室温，然后搅拌2小时。用饱和的氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯提取，然后浓缩。接着用硅胶柱色谱法(洗脱液：10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到油状物4-二甲氧基甲基-2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯。
将4-二甲氧基甲基-2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯(2.9g，7.0mmol)和15ml的4M盐酸在50ml甲醇中的溶液在室温下搅拌18小时。用200ml乙酸乙酯稀释混合液并将其倾入300ml水中。将乙酸乙酯层用水洗涤3次后用硫酸镁干燥，然后浓缩。得到白色蜡状固体(2.51g)。将固体的一部分(1.53g)用乙醚进行结晶并分离。干燥后，得到2’-〔 2-(1-甲基-1-苯基乙基)联苯-2H-四唑联苯-4-甲醛(1.2g，3.2mmol)，熔点：98.5-97℃。
                       实施例7
                  1-丁基吲哚-3-羧酸
将氢化钠(34.1g，1.42mol)在300mlDMF中的悬浮液在冰/甲醇浴中搅拌并用45分钟时间滴加3-吲哚羧酸(55.0g，0.374mol)在250mlDMF中的溶液。搅拌混合物30分钟，然后再加入100mlDMF。将混合物冷却至0℃并加入1-碘丁烷(8.79g，40.8ml，0.359mol)。搅拌混合物约12小时。然后将其倾入2.0升冰水中，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取3次，用水洗涤2次，接着用硫酸镁干燥。浓缩混合液，将残留物与乙醚混合。过滤后得到白色粉末1-丁基吲哚-3-羧酸(62.74g，0.309mol)。
                    实施例8
1-丁基-2-{2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕
      -联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸步骤(a)
将由实施例7制得的1-丁基-3-吲哚羧酸(217g，1.56mol)在8升THF中的溶液于氮气中冷却至-60℃。加入正丁基锂(1.6N己烷溶液，1.3L，2.1mol)，加入速度应使反应温度保持在-20℃以下，然后使混合物回升至-8℃。再将混合物冷却至-60℃，并加入由实施例5或6制得的2’-〔2-(三苯甲基)联苯-2H-四唑联苯-4-甲醛(292g，0.956mol)在1.5升THF中的溶液。让混合物回升至-30℃并搅拌1小时。用8升水稀释混合物，然后用乙酸乙酯(1×3升)提取。将水层用乙酸乙酯(1×4升)提取并将合并的有机层用4升水(含1升氯化钠溶液)洗涤。然后用3升水(含50ml浓盐酸)洗涤有机层。接着，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层并减压浓缩。将残留物与3升己烷混合并并将混合物冷却至0℃，然后搅拌3小时，生成沉淀物。将沉淀物滤出并用己烷(3×500ml)洗涤。接着在40℃用氮气吹干，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基(羟基)甲基}-1H-引哚-3-羧酸(395.2g，0.56mol)。步骤(b)
将1-丁基-2-{2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基(羟基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(2.5g，3.52mmol)、10％钯碳(1.2g，在20ml乙酸中)和80mlTHF的混合物在氢气(200psi)中，于48℃搅拌约48小时。然后将混合物冷却、过滤，并用500ml水稀释。用100ml乙酸乙酯提取混合物，并用水洗涤乙酸乙酯层3次。浓缩乙酸乙酯层，得到1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(1.2g，2.66mmol)。
                   实施例9
1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕
               -1H-吲哚-3-羧酸
将1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(8.0g，0.0141mol)、季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)(4.84ml，0.0155mol)和三氟化硼-乙醚溶液(6.92ml，0.056mol)在120ml乙腈中的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将反应混合物在180ml的1M氢氧化钠溶液和40ml乙酸乙酯之间分配。搅拌氢氧化钠溶液层，加入3M盐酸溶液，生成结晶产物。滤出产物，并将滤饼用甲醇洗涤(3×30ml)。干燥后，得到1-丁基-2-〔2’-( 2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(5.9g，0.0131mol)，熔点：228-230℃(分解)。

Claims (13)

1.一种制备1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括：
(A)(i)用有机金属碱处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ii)可任意地用金属卤化物处理2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属转移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(iii)将被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛与2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；
(B)使步骤(A)(iii)的产物脱去羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，它包括：
(A)(i)用正丁基锂处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ii)将被保护的2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛与2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基(羟基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；
(B)将步骤(A)(ii)的产物脱去羟基，得到1-丁基-2-{2-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护基；
3.-种制备被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的方法，它包括：
(i)用有机金属碱处理式I化合物，得到相应的对-金属化的中间体，
Figure A9519325600021
式中，X表示卤素，R1表示1-异丙基-2-甲基丙基亚胺基甲基或二甲氧基甲基；
(ii)可任意地用金属卤化物处理对-金属化的中间体，得到对-金属转移的中间体；
(iii)将式II化合物与对-金属化的或对-金属转移的中间体反应并酸化反应混合物，式中，L表示离去基团，P表示保护基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，它包括：
(i)用正丁基锂处理(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺，得到对-锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺；
(ii)将5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑与对-锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺反应并酸化反应混合液。
5.一种制备1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括
(A)(i)用有机金属碱处理式I化合物，得到相应的对-金属化的中间体，
Figure A9519325600032
式中，X表示卤素，R1表示1-异丙基-2-甲基丙基亚胺基甲基或二甲氧基甲基；
(ii)可任意地用金属卤化物处理对-金属化的中间体，得到对-金属转移的中间体；
(iii)将式II化合物与对-金属化的或对-金属转移的中间体反应并酸化，得到被保护的2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛，式中，L表示离去基团，P表示保护基；
(B)将被保护的2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛与2-金属化的或2-金属转移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物脱去羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；
(D)将步骤(C)的产物去保护基。
6.如权利要求5所述的方法，它包括(A)(i)用正丁基锂处理(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺，得到对-锂化的(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺；
(ii)将对-锂化的(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺与5-(2-甲氧基苯基)-2-( 1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑反应并酸化，得到2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-甲醛；
(B)将2’-〔 2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-甲醛与2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基(羟基)甲基〕}-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物脱去羟基，得到1-丁基-2-{2’-〔 2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基(羟基)甲基〕}-1H-吲哚-3-羧酸；
(D)将步骤(C)的产物去保护基。
7.如权利要求2和6所述的方法，其特征在于，去保护包括在硫醇的存在下，将1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，路易斯酸为三氟化硼-乙醚溶液、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、氯化钛(III)、氯化锌或氯化硒(IV)，硫醇为巯基乙酸甲酯、季戊四醇四(2-琉基乙酸酯)、(C1-4)烷硫醇、芳基硫醇、2-巯基乙酸、2-琉基乙酸(C1-4)烷基酯。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，路易斯酸为三氟化硼-乙醚溶液，硫醇为巯基乙酸甲酯或季戊四醇四(2-巯基乙酸酯)。
10.式III化合物，其特征在于，它是被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛，式中P表示保护基。
Figure A9519325600051
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述保护基P为1-甲基-1-苯乙基，即，该化合物为2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)联苯-2H-四唑联苯-4-甲醛。
12.式II化合物，其特征在于，式中，L表示离去基团，P表示保护基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，L为甲氧基，P为1-甲基-1-苯乙基。
CN95193256A 1994-05-27 1995-05-26 1-丁基-2-〔2’-(2h-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1h-吲哚-3-羧酸的制备方法 Expired - Fee Related CN1070491C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/250,129 US5468867A (en) 1994-05-27 1994-05-27 Process for preparing1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl1-1H-indole-3-carboxylic acid
US08/250,129 1994-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1149294A true CN1149294A (zh) 1997-05-07
CN1070491C CN1070491C (zh) 2001-09-05

Family

ID=22946405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193256A Expired - Fee Related CN1070491C (zh) 1994-05-27 1995-05-26 1-丁基-2-〔2’-(2h-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1h-吲哚-3-羧酸的制备方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5468867A (zh)
EP (1) EP0760814A1 (zh)
JP (1) JPH10501229A (zh)
CN (1) CN1070491C (zh)
AU (1) AU2607195A (zh)
BR (1) BR9507900A (zh)
CA (1) CA2191575A1 (zh)
IL (1) IL113877A (zh)
TW (1) TW322477B (zh)
WO (1) WO1995032961A1 (zh)
ZA (1) ZA954305B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100357279C (zh) * 2002-09-23 2007-12-26 诺瓦提斯公司 缬沙坦的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
GB0402262D0 (en) * 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7960417B2 (en) * 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093346A (en) * 1988-01-07 1992-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists
US5124335A (en) * 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
EP0550313A1 (fr) * 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
US5212195A (en) * 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100357279C (zh) * 2002-09-23 2007-12-26 诺瓦提斯公司 缬沙坦的制备方法
CN101153027B (zh) * 2002-09-23 2010-08-18 诺瓦提斯公司 缬沙坦的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2607195A (en) 1995-12-21
EP0760814A1 (en) 1997-03-12
ZA954305B (en) 1996-11-26
JPH10501229A (ja) 1998-02-03
WO1995032961A1 (en) 1995-12-07
IL113877A (en) 1998-12-27
US5468867A (en) 1995-11-21
IL113877A0 (en) 1995-08-31
CA2191575A1 (en) 1995-12-07
CN1070491C (zh) 2001-09-05
BR9507900A (pt) 1997-09-16
TW322477B (zh) 1997-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1070193C (zh) 制备1-丁基-2-[2′-(2h-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1h-吲哚-3-羧酸的方法
CN1059516A (zh) 联苯甲腈的制备方法
WO2006104088A1 (ja) １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法
CN1759113A (zh) 伊贝沙坦的新合成方法
SK57994A3 (en) Interproducts on base of tetrazolylphenylboronic acid
CN1070491C (zh) 1-丁基-2-〔2’-(2h-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1h-吲哚-3-羧酸的制备方法
CN110627736A (zh) 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法
CN1164587C (zh) 一种新的奥美沙坦的制备方法
CN1284939A (zh) 用于制备某些苯甲酸化合物的方法
US6723798B1 (en) Resins having vinyl ether linker for the solid phase organic synthesis
KR20100132180A (ko) 발사르탄의 신규 제조방법
CN1196665C (zh) 5－[(4－氯苯基)甲基]－2,2－二甲基环戊酮的制备方法
EP1948641A1 (en) An improved process for preparation of irbesartan
CN104030970B (zh) 一种合成咔唑类化合物的新方法
CN88101833A (zh) 取代吡唑的合成方法
JP2010077077A (ja) Ｎ−ペンタノイル−ｎ−［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−ｌ−バリンの製造方法
CN108929262A (zh) 一种苯并[a]咔唑类化合物的合成方法
CN1737001A (zh) 氟化1,3－苯并二噁烷的制备
CN107089972A (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN1561337A (zh) 2－基苯并二氢吡喃衍生物的立体有择合成方法
CN1206713A (zh) 2-氯苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1226228A (zh) 外消旋苯乙胺的制备方法
CN1832931A (zh) 制备苯基四唑衍生物的方法
CN1299345A (zh) 用立体化学受控制造异构体纯的高度取代的氮杂环化合物的方法
CN107501180B (zh) 一种喹啉-4-甲酰胺类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee