TW322477B

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Publication number: TW322477B
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Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-26
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Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（/ ) 本發明之背署本發明之镅城本發明係闞於一種新的製備1-丁基- 2-(2’-(2 B-四唑 -5-基）-聯苯基-4-基甲基]-1H-蝴哚-3-羧黢，一種血管收嬸素I受器拮抗爾的方法。本發明也Η於在1-丁基- 2-【2*-(2B-四唑-5-基卜聯苯基-4-基甲基]-1H-矧哚-3-羧酸的合成中有用的新的中間產物•及製備此類中間產物的方法。吐镅城：> 銳明在哺乳動物體内素一血管收鑲素系統是一種重要的調節血壓的生理機制。血管收縮素原係由肝臓分泌入血流中。然後血管收縮素原被蛋白酶腎素分解，而產生十胜肽血管收縮素I ·其接著被血管收縮素轉化酶（ACE)水解成八胜肽血管收嫌素E。血管收縮素I在心藏血管糸統中是不活化的·但血管收縮素II則具有許多效用。例如，血管收縮素I可剌激腎上腺皮質分泌醛固嗣*其促使腎臓保持納及水·而增加血懕。血管收縮素E也促使小動脈的血管收嫌，並幫助交感神經糸統的神經傳導。除了它對心臓血管糸统的作用之外 •血管收縮索I也使贾一小腸的平淆肌收嫌•產生肝騮分解作用，改變腎功能及產生各種的CNS的作用。血管收缩素 I的作用係藉由位於平滑肌、賢上腺鹪質、臞部、肝臓及本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .絮. 、π 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 322477 A7 B7 五、發明説明（/ ) 腎臓組孅中的特殊的血管收級素I受器的活化來加以諝節。目前血管收缩素I受器被劃分為二偭主要的亞型（即八1-1及纟1'-2受器亞型）。血管收嫌素1受器的拮抗劑，特別是那些遘擇性地抑制AT-1或AT-2受器亞型的拮抗劑*對於治療一些可藉由降低血管收嫌素I的生理作用來加Μ改菩的疾病是很有用的。各種血管收縮素I受器的拮抗均為已知。例如，可參見 U.S.專利 Nos.4,333,943* 4,880,80 4 » 5 , 0 5 3 , 3 2 9 » 5,124,335，歐洲専利 0 245 637 ，0 253 310，及 0 291 969 * 也可見 Wong et al. Hypertension 1 9 9 0，15，4 59 , J · P h a r a a c ο 1 . E x p · T h e r · 1 9 9 0， 2 5 6 , 2 1 1 ,及 C h i u e t a 1., Bioche·· B i ophys. Res . Coin . 1989 , 16 5, 196-203.有取代基的吲化合物及它們的衍生物（例如· 1-丁基- 2-[2’-(2H-四唑-5-基）-聯苯基-4-基甲基】-1H-吲跺-3-羧酸）為血管收嫌素I受器的拮抗_ •且被掲示於 U.S.專利 No. 5, 212,195 及 U.S.專利 No. 5,380,739 之中。在本申謫中普缠被提及的逭些及其它文件的掲示（例如，在本發明之细節說明的蕖理學部分中），在本申請中被列為參考文獻。太發明：> 耱里本發明係翮於一種製備1-丁基-2-[2’-(2H-四唑-5-基 )-脚苯基-4-基甲基]-1H-吲跺-3-羧酸的方法，此方法包括本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

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五、發明説明（j ) U)(i)M —種有櫬金屬鹼處理卜丁基-1H -吲跺-3-羧酸，以產生2-金靥化的1-丁基-1H-吲跺-3-羧酸； (ii)K 一種金靥鹵化物選擇性地處理此2-金臑化的卜丁基-1B-吲跺-3-羧酸，以產生2-轉金屬化的卜丁基 -1H-吲哚-3-羧酸；及 (iii)將此2-金屬化的或2-轉金靥化的1-丁基-1H-吲跺- 3-羧酸與被保護的2·-(2Η-四唑-5-基）聯苯基-4-胺基甲醛反應，Κ產生被保護的卜丁基- 2- [2’-(2Η -四唑- 5-基）聪苯基-4-基-(氫氧）甲基】-1Η-吲跺-3-羧酸； (Β)將步驟（A)(iii)的產物去氮氧化，Μ產生被保護的1-丁基- 2-[2’-(2Η-四唑-5-基）-聯苯基-4-基甲基]-1Η-吲 Β朵-3-羧酸；及 (C)將步驟（Β)的產物去保護化。本發明的第二部分係關於製備被保護的2’-(2Η-四唑- 5- 基）聯苯基-4-胺基甲醛的方法，此方法包括·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i)M —種有機金屬嫌處理式I的一種化合物：

I 其中X是鹵素，而R1為卜異丙基-2-甲基丙基-亞胺甲基或 -5-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 322477 a? ________B7_ 五、發明説明（少）雙甲氧甲基* Μ產生一種相對的對位一金羼化的中間產物 » (ii)M —種金羼由化物選擇性地處理此對位一金羼化的中間產物·Μ產生一種對位一轉金屬化的中間產物； (iii)將此對位-金臛化的或是對位一轉金羼化的中鬮產物與式I的一種化合物反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -袈. // \

II ，1Τ 其中L是一個離開基，而P是一β保謂基•並加之酸化。本發明的第三部分係闞於一種化合物：被保謹的2’-(2Β-四唑-5-基）脚苯基-4-胺基甲酸· Μ及它的利用於製備卜丁基 -2-[2、（2Η-四唑-5-基）-聯苯基-4-基甲基]-1Η-吲哚-3-羧酸。本發明的第四部分係一種式I的化合物，Μ及它的利用於製備被保護的2’-(2Η-四唑-5-基）聯苯基-4-胺基甲醛。發明夕细庙銳明定義：當使用於本申請案中時： ”鹵素”意指溴、氯、氟或是碘。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 0. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 322477 五、發明説明H)表济年(1 Ί ”離開基”具有傳统上與其用於合成有機化學中相關的含義，即在烷基化條件下可置換的一個原子或化學基，包括鹵素，（Ci _4 )烷基氧（例如，甲氧、乙氧及類似者），芳香基氧（例如，苯氧及類似者），（Cx-4)烴基硫（例如甲基硫、乙基硫及類似者），芳香基硫（例如，苯基硫及類似者），以及烷屬烴-或是芳烯磺基氧（例如，甲烷磺基氧（aesyloxy)，乙烷磺基氧，三氟甲烷磺基氧；苯磺基氧•甲苯氧基（tosyloxy)及類似者。 ”有機金羼鹼”意指一種能夠與一有櫬化合物反應，而產生一種式R-Met1的”金屬化的”化合物的，式子中的Met1為任何單價的正霣性金屬元素，典型的一種烴基金屬鹼偏好為一種烷基鹺金屬鐮（例如，η-丁基鋰，n-丁基納，η-丁基鉀，鋰化雙異丙基醢胺（LD A)及類似者）。一種”鋰化的”化合物意指一種式R-Met1的金羼化的化合物，其中Met1為一Li。經濟、邱中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”金雇鹵化物”指任何多價的正電性金羼元素的鹵化物，能夠與一種金靥化的有檐化合物反應•而產生式 R-Met2 (X)n-l的”轉金靨化的”化合物，式中的Metz 為此多價的金靥元素，X是一種鹵素，而η則相當於此金靨的價數（例如，-MgCl、-ZnCl、NiCl、-ZnBr、-A1C1Z 等 )*包括氛化鎂、碘化鎂、澳化鎂、氯化样、碘化鋅、澳化鋅、氛化飼、碘化鋦、溴化網、氯化鎳、磺化嫌、溴化親、氯化鋁、碘化鋁、溴化鋁及相類似者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）五、發明説明（6) 止修 & ^ 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 ”轉金靥化作用”指將金羼鹵化物與金靥化的化合物反應* κ產生耨金屬化的化合物的方法。 ”路易士酸”指能接受一個電子對的化合物（例如，硼三氟醚酸、氛化錫（IV)、氛化钛（IV)、氯化鈦（III )、氛化鋅或是氛化晒（IV)及類似者。 ”硫酵”指含-SH基的有楢化合物（例如，（Ci _4 )烷靥烴硫醇，像是甲烷硫酵、乙烷硫酵、1-丙烷硫酵、 2-丙烷硫酵及類似者，芳香基硫酵像是硫酚及類似者，2-硫酵醋.酸，2-硫酵醋酸（Ci -4 )烴基酯像是擁基乙酸甲酯、2-硫酵醋酸甲酯、2-硫酵醋酸乙酯及類似者四（2-硫酵醋酸季戊四酵酯及類似者）。 ”選擇性的”或”選擇性地 '指_後描述的事件或狀況可以發生也可以不發生，而說明則包括其中有此事件或狀況發生的例子•及其中沒有發生的例子。例子，”選擇性地處理此對位一金靥化的中間產物”指K金羼鹵化物來處理的步《可被進行，也可不被進行，Μ使所描述的方法能落於發明之内，而本發明包括了其中有此處理發生的方法，以及其中無此處理發生的方法。 ”保護的化學基”具有傳统上與其用於合成有機化學中相關的含義，即在一多功能機化合物中，能夠選擇性地抑制一個反懕位置的一種化學基，可使化學反懕能選揮性的在另一個未被保護的反應位置進行，而在此選擇性的反懕完成之後，其可被輕易地移除。一些用於本申誧所描述 8

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 張紙準標家國國中用適經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1) 的方法中的中間產物•含有一個四唑-5-基部分•其中存在了一個反應性的氮原子。在四唑-5-基部分中的埴個反應位置•可利用一種可接受的保護的化學基來加以保護（例如，1,卜雙甲基乙基，1-甲基-1-苯基乙基·三苯基甲基等 )，然後在選擇性的反應完成之後，可Μ藉由催化性邐原反應或是化學分解將保護的化學基移除。1-甲基-卜苯基乙基這個保謂的化學基，在邐擇性的反應中，特別能抵抗分解，因此最為偏好。 ”保護性試鬵”指一種能輿多功&基化合物反應，並在反應性的氮原子處產生一個保護的化學基之試劑。 ”被保護的”對一種化合物或化學基而言•指一種化合物或化學基的衍生物，其中的反應性的氯被Μ保護的化學基所抑制。 ”去保護化Μ指在選擇性的反應已被進行之後•移除任何存在的保護的化學基。本申講中所描逑的一些化合物含一四唑化學基。此四唑基部分存在於1Η-四唑-5-基及2Η-四唑-5-基互變異構物之間的互變異構平衡之中。被保護的四唑化學基以一種被保護的1Η-四唑-5-基及2 Η-四唑-5-基同質異構物的混合物存在。當此保護的化學基移除時，四唑化學基回復一種互變異構物平衡。含四唑化學基或其被保護的衍生物的化合物，在本申請中分別被命名、說明或者描述為2Η-四唑基互變異構物，或是被保護的2Η-四唑基同霣異構物。然而應該本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-----Ai., 修正衣干 B7 五、發明説明（？）|間充S3乂！40 . '>»>· 瞭解的是，這些名稱、說明Μ及描述均包含了 1H -四唑基互變異構物及同質異構物。式VI的化合物：

被命名為卜丁基- 2-[2’-(2Η-四唑-5-基）-聯苯基-4-基甲基 ]-1 Η -吲跺-3 -羧酸，且被描述於U . S .專利Ν 〇 . 5 , 2 1 2 , 1 9 5之中，作為一種血管收縮素Π受器的拮抗劑。較佳簧施例：經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當本發明的概括的定義被陳述於本發明之概要中，一些式II的化合物，被保護的2 ’ - ( 2 Η -四唑-δ -基）聯苯基 -4 -胺基甲醛之保護的化學基，以進行本發明的方法之步驟均為較佳的。式I[的較佳的化合物為式中的L.為甲氧者/ 被保護的2 ’ - ( 2 Η -四唑-5 -基）聯苯基-4 -胺基甲醛的較佳的保護的化學基為1 -甲基-1 -苯基-乙基。製備被保護的2 ’ - ( 2 Η -四唑-5 -基）聯苯基-4 -胺基甲醛的一種較佳的方法包括： (i)以正丁基鋰處理（4 -漠化苯亞甲基）（1 -異丙基-2 -甲 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 322477 __^ _

五、發明説明（q ) 8ΰ.彳.H 基-丙基）胺，K產生對位一鋰化的（苯亞甲基）（1-異丙基-2-甲基丙基）胺；及 (i i)將此對位—鋰化的（苯亞甲基）（卜異丙基-2 -甲基丙基）胺與5- (2 -甲氧苯基）-2- (1-甲基-卜苯基乙基 )-2 Η -四唑反應並酸化。一種製備卜丁基- 2- [2’（2Η -四唑-5-基）聯苯基-4-基甲基]-1 Η -吲跺-3 -羧酸的較佳的方法包括： (A )( i )以正丁基鋰處理-卜丁基-1 Η -吲跺-3 -羧酸，Κ產生2 -鋰化1 - 丁基-1 Η -吲哚-3 -羧酸； (i i )將此2 -鋰化卜丁基-1 Η -吲跺-3 -羧酸與被保護的 2’-[2-U -甲基-卜苯基-乙基）-2Η-四哇-5-基]聯苯基-4-胺基甲醛反應，Μ產生1-丁基-2- {2’- [2-(卜甲基-卜苯基乙基）-2Η -四唑-5-基]-聯苯基-4-基（氫氧）甲基卜1 Η -吲哚-3 -羧酸；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Β )將步驟（A ) ( i i )的產物去氫氧化，Μ產生卜丁基-2 - { 2 ’ -[2-(卜甲基-卜苯基乙基）-2Η-四唑-5-基]-聯苯基- 4-基甲基} - 1 Η -吲卩$ - 3 -羧酸；及 (C )將步驟（Β )的產物去保護化；較佳的是其中的去保護化包含將此1-丁基- 2- {2’-[2-U -甲基-1-苯基乙基）-2Η-四唑-5-基]-聯苯基-4-基甲基}-1Η -吲跺-3-羧酸，在一硫醇約存在下，與一路易士酸反應，較佳的是其中的路易酸為硼三氟醚酸、氯化錫（I V)、氯化鈦（I V)、氯化钛（I I I )、氯化鋅或氯化® ( I V)，以硼三氟醚酸 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 ^— _ 五、發明説明（、0) 較佳*而蠔基乙酸甲醮、（Ci _4 )烷羼《醸_、芳香基臃酵、2-醸_醣酸、2-硫酵醋酸（Ct _4 )煙基_或是四（2-确酵醱酸）季戊四__·Μ蕷基乙酸甲_或是四（2-确酵醋酸）季戊四酵_為較佳。製備卜丁基- 2-[2’-(2Η-四唑-5-基）-驊笨基-4-基甲基 ]-1Η-吲哚-3-羧酸的方法：雖然本發明已被描述，Η於其中的特殊的實嫌例*但熟悉此技術者應該都瞭解，可做各種改變且相當者均可被取代•而不鐮本發明的真正精神及範麵。所有的逭些修_ 均被視為在本發明附靥的申請専利範圓的範曠之内。本發明的方法Μ下面的反應流程說明： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 絮· 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

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本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 322477 五、發明说明（π

cooa 肩核#藤]

op t I

Yir ----------t— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂式子中的L、P、X和R1如同本發明之«要中所定義。卜丁基-2-丨2’-(2H-四唑-5-基卜W苯基-4-基甲基 ]-1Η-吲睬-3-羧基（式VI)的製備•可Μ利用將2-金屬化的戎是2-轉金羼化的1-丁基-1Η-吲哚-3-羧酸與被保護的2，-(2Η-四唑-5-基 >-聯苯基-4-胺基甲發（式丽）反應， Μ產生被被保護的卜丁基- 2-[2，-(2Η-四唑-5-基>_苯基 -4-基（羥基）-甲基】-1Η-翊哚-3-羧酸（式V) ·去氫氧化以產生保護的1-丁基- 2- [2，-(2Η-四唑-5-基）-鞴苯基-4-基甲基]-1Η-吲Β* -3-羧酸（式VI )並去保嫌化。2-金羼化的 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） k 4. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

修tL A 匕L衣年月 8 五、發明説明（α ^ ^ 86. 4. 1 4 1 - 丁基-1 Ii -闽1哚狻酸的製備，是利用在一種適當的溶劑 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 中，K醚為較佳（例如，四氫呋哺（T H F)、雙乙基醚、單乙二醇二乙醚（monoglyme)、二乙二醇二乙醚（diglyme )，以THF為較佳），將卜丁基-1H-吲晬-3-羧酸（式IV ) 的溶液冷却至-7 G及1 0°C之間，典型上至-7 0至 -5 Q °C之間，而以大約至-6 D °C為較佳，加入一種有機金屬鹼，典型而言為一種烴基金屬鹼，且Μ —種烴基鹼金屬鹼為較佳（例如，正丁基鋰、正丁基納、正丁基鉀、鋰雙異丙基醢胺（ L D A)等，Κ正丁基鋰為較佳），以一種使反應溫度能保持在1 5 t下的速度，Μ低於-2 (TC為較佳，然後讓反應在-7 0 至15Τ：下進行10分鐘至5小時，典型地在-20至0 °C，Μ在大約-8 °C為較佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製轉金屬化作用及/或與被保護的2 - ( 2 Η -四唑-5 -基）雙苯基-4 -胺基甲醛的反應的進行/係利用冷却含2 -金靥化的1 丁基-1Η -吲跺-3-羧酸的溶液至-7G及15C之間，典型上至 -7 0至-5 0 之間，以至大約-601為較佳，加入一種適當的金慝鹵化物（例如，氯化鎂、氯化鋅、氯化誥等，以氯化鋅為較佳），及/或被保護的2 ’ - ( 2 Η -四唑-5 -基）聯苯基 -4-胺基甲醛，然後諶反應在-78至01間進行，典型上在 -4 0至 -2 Q °C之間。而以在大约-3 D亡為較佳，為時0 . 1 5至3 小時，Μ大约1小時為較佳。去氫氧化作用可Μ藉由催化性的氫化作用來進行（例如，Η2 、碳上鈀；Η2 、氯氳化鈀等）。較佳的去氫氧 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） "7ΓΤ 修土 B7 五、發明説明（化作用的進行，係利用10%碳上鈀在2〇υ至8〇υ反懕’典型上在40至6010，而在大約50*0為較佳，以及1至300 psi ，典型上在150至250psi，且Μ在大約200 psi為較佳’並需要24至72小時。去保護化可以藉由任何方法來進行，這些方法自2 H-四唑-5-基化學基中移去保護的化學基，K產生所要的未保護的產物，以合理的生產量。可應用於保護的化學基及它們的移除的技術之细節說明可見於 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.例如，一種方便的去保護化的方法，特別是當保護的化學基為三苯基甲基時，包括了在類似於上面所描逑的去氫氧化作用步驟的條件之下的催化性氫化作用。卜丁基-2-[2’-(2H-四唑-5-基）-腰苯基-4-基甲基 ]-1 Η -吲哚-3 -羧酸的製備則描述於實施例8之中。經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一個方便的去保護化的方法，特別是其中的保護的化學基為卜甲基-1-苯基乙基，包括了將被保護的衍生物與 1 至10冥耳當量的一種路易士酸反應，典型上與2至6莫耳當量，而Κ與大約4莫耳當S為較佳（路易士酸例如，砸三氟醚酸、氯化錫（IV)、氯化钛（IV)、氛化鈦（III)、氯化鋅或是氯化硒（IV)等，以三氟醚酸硼酸為較佳），在1至 5莫耳當量的一種硫酵的存在之下，典型上2至4莫耳當量，而以大約3冥耳當量為較佳（例如，（C! _4 )烷靥烴硫酵像是甲烷硫酵、乙烷硫酵、卜丙烷疏酵、2-丙烷 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 ,---|A7 • _Kr|~ ι-ί B7 五、發明説明（df)充乂86Ά4<γΓ 硫酵及類似者、芳香基硫酵像是硫酚及類似者、2 -丙烷硫醇及類似者、芳香基疏醇像是硫酚及類似者、2_硫醇醏酸、2 -硫酵醋酸（C! _4 )烴基酯像是薙基乙酸甲酯2-硫醇醋酸甲酯、2 -硫醇醋酸及類似者、季戊四醇（2 -硫醇醋酸）等，Μ薙基乙酸甲酯或四（2-硫酵醋酸季戊四醇酯為較佳），在一種適當的溶劑之中，以腈類或醚類（例如，乙醯腈、THF、雙乙基醚等，Μ乙醯腈為較佳）為較佳。反應是在-1 〇至5 0 °C進行，典型上在1 〇至4 0 °C ’ Κ在大约 2 5 t、為較佳，為時〇 . 5至1 5小時。此去保護化方法對於被保護的卜丁基- 2- [2’-(2H -四哩-5-基）-聯苯基-4-基甲基 ]-1 Η -吲跺-3 -羧酸進行去保護特別有利。卜丁基-1 - { 2 ’ -[2-(1-甲基-1-苯基乙基）-2ί1-四唑-5-基]-聯苯基 -4-基甲基} - 1 Η -吲跺-3 -羧酸的去保護化則描述於茛施9之中。卜丁基-1 Η -吲跺-3 -羧酸的製備，可Μ藉由以一種鹼金屬氫化物（例如，氫化鋰、氫化鉀、氫化納等）來處理1 Η -吲哚-3-羧酸，在一適當的溶劑中（例如，乙醢胺、雙甲基亞碾（DMSO)、雙甲基甲醯胺（DMF)，以DMF為較佳）* 然後與正丁基鹵化物反應，以正丁基溴化物為較佳。此方法的進行係利用冷却一種鹼金靥厘化物的溶液（1至1 . 5莫耳當量）至及之間，典型上至-10和之間* Μ至大約0 〇為較佳，然後緩慢地加入1 Η -吲哚-3 -羧酸。而後將此反應混合物授拌1 〇分鐘至4小時’冷却至-2和1 0 Τ：之間，典型上至-2至5 t：之間’ Κ至大约〇 C為較佳，然後加入正 -1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -I m n^i I 1 --. ^^^1 V - . -i - I 一 -1 I " V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 ^___ B| 五、發明説明（d) f 年月η .痛充i 4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製丁基鹵化物（1至1.5莫耳當量）。：I -丁基-1H -吲哚-3-羧酸的製備則描述於實例7之中。被保護的r-UH -四唑-5-基）聯苯基-卜胺基甲醛的製備，係利用將一種適當的對位-金屬化的或是對位-轉金屬化的中間產物與式ϋ的一種化合物反應’然後酸化。對位一金屬化的中間產物的製備，則藉由冷却一種式Ϊ的溶液’在一適當的溶劑之中，Κ醚類為較佳（例如，T H F、雙乙基醚、二氧陸環，Μ T H F為較佳），至-7 5到2 5 t之間，典型上至 -7 0到-5 0 之間，而Μ至大约-6 〇 C為較佳，然後加至一種有機金靥鹼溶液中*典型上為一種烴基金屬鹼，而Κ —種烴基鹼金屬鹼為較佳（例如，正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、雙異丙基醯胺鋰（LDA)等’以正丁基鋰為較佳 )，Κ 一種使得反懕溫度能保持在D t：之下的速率，以低於 -40 C為較佳，然後讓反應在-4 0至25C間進行，典型上在 -1 0至1 0 Ό，而K在大约〇為較佳，時間為1 5分鐘至2小時。轉金屬化作用及/或與式ϋ的化合物的反應的進行，係藉由將含對位一金屬化的中間產物的溶液冷却至-7 8和〇 C之間’典型上至-4 5到（TC之間’而Κ至大約〇 c為較佳，然後加入一種適當的金鼷鹵化物（例如*氯化鎂、氯化鋅、氯化鍩等，Μ氯化鋅為較佳）’及/或式I的化合物，然後讓反應在〇至3 0 t之間進行’典型上在1 5至 3 0 之間，而Κ在大約2 2 Ό為較佳，時間為1 5分鐘至2小時。酸化 -1 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（\ y 作用的進行則是用稀釋的氫氣酸•在一遺當的溶朗中（例如·1:1 水/THF、甲酵等），在25至50Ό之間·並需時 15分鐘至4小時。保護的2’-(2Η-四唑-5-基）職苯基-4-胺基甲醛的製備則描述於實例5及6之中。式I的化合物，其中的R1為卜異丙基-2-甲基丙基亞氨甲基*它的製備可Μ利用將一種適當的鹵化苯醛與2,4-雙甲基五-3-基胺反應，在一缠當的溶劑中· Μ甲苯為較佳，邇流反應1至14小時。式I的化合物，其中的R1為雙中甲氧甲基，它的製備可Μ利用將一竈當的鹵化笨酸與正甲酸三甲酯反應，在一缠當的溶劑中* Μ甲酵為較佳，埋潦反懕1至14小時。式I的一種化合物的製備，其中R1為1-異丙基-2-甲基-丙基亞胺甲基或是雙甲氧甲基•則分別被描述於實例1和2之中。式I的化合物可由«當的2-取代基的1-餵笨來加 Μ製備。例如* 一種式I的化合物•其中L為甲氧，它的製備可Κ利用將卜氣-2-甲氣苯與三丁基錫叠氮化物反應，以產生5-(2-甲氧基）-2Η-四唑，然後製造一個遽當的保護的化學基。與此叠氮化物的反應的進行，係在一*當的溶劑中，Κ二甲苯為較佳，迺流反應且需時4至24小時。此保護的化學基的製造，可Κ利用將此四唑與1至2莫耳當量的一《當的保謅性試劑作用（例如，2-甲基-2-丙_、2-笨基-2-丙酵、α-甲基乙烯苯、三苯基甲基氣化物等），在一缠當的溶劑中（例如•三氟鼷酸、三氱黯酸•溶於氣化 -18 - 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,¾ .£ 五、發明説明（，η :兩充 —·«=~~^—gS. 4. i 4 ΙΊ 甲烯中等），在0至3 (PC之間，典型上1 5至3 0 t：，而以在大約2 5 υ為較佳，為時1至1 4小時。式Ε的化合物的製備方法被描述於簧例3和4中。黃例1 (4 -溴化苯亞甲基）U -異丙基-2-甲基丙基）胺下面是一種式I的化合物的製備，式中的X為溴，而為卜異丙基-2-甲基丙基亞胺甲基。將在1 2 5毫升的甲苯中的4 -溴化苯醛（7 . 3克，4 0 . 0毫莫耳），2,4-雙甲基-五-3-基胺（4.8克，41.4毫莫耳），及對位 —甲苯磺酸（0.0 5克，D.2 9毫莫耳）的混合物在迴流下加熱，而水則Μ — Dean-St ark收集器將之移除。然後在真空下移除甲苯，並蒸餾剩餘的物質，便可得（4 -溴化苯亞甲基 )(卜異丙基-2-甲基丙基）胺U 0.71克），是一種澄清無色的油。實例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜溴-4 -(雙甲氧甲基）苯下面是一種式I的化合物的製備，式中的X為溴，而R1為雙甲氧甲基。將在100毫升的甲醇中的4-溴化苯醛（21 . 9克，120毫莫耳），正甲酸甲酯（5 0毫升，4 5 7毫莫耳），及對位一甲基-磺酸（0 . 0 5克，G . 2 9毫莫耳）的溫合物在迴流下加熱5 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（β) 小時。在真空下移除溶劑•並蒸齷剩餘的物霣•便可得到 1- 澳- 4-(雙甲氧-甲基）苯（2.24克，9.7«莫耳）*為一澄清無色的油。實例3 1-(1,1-雙甲基乙基）-5-(2-甲氧苯基）-2H-四唑下面是一種式I的化合物的製備，式中的L為甲氧 *而P為1，1-雙甲基乙基。步驟（a ) 將在3.0«升的二甲苯中的卜氰-2-甲氧苯（1.02克* 7.7毫莫耳）與三丁基錫叠氯化物（3. 4克，10.0«莫耳）的混合物，在迴潦下加熱5小時。然後冷却此反應混合物，並Μ雙乙基醚稀釋。將無水的氫氯酸起泡加入此混合物中，便形成一種白色的沈濂。以抽氣過濾法收集埴些沈澉物 *並重覆地Μ雙乙基醚沖洗。乾嫌後便可得5- (2-甲氧苯基）-211-四唑（1.33克，7.55竃莫耳>。步驟（b ) 將在4.6奄升TF A中的5-(2-甲氧苯基>-2H-四唑（0.83克，4.71奄其耳），2-甲基-2-丙酵（0.7克，9. 4毫奠耳）*與硪酸（0.24克· 2.4毫莫耳 > 的混合物，在氮氣下室澴攪拌16 小時。然後將反應混合物Μ醋酸乙醣稀釋，倒入2M的氫氧 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 褽·

*tT 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（I ) 化鉀中*並Μ醋酸乙醢萃取。 Μ水沖洙醋酸乙酯曆，Μ磙酸鎂乾嫌•而後溻鏞。利用在矽膠上的管柱色曆分析法來純化剩餘的物質（洗提： 10%醋酸乙_/己烷），Μ得到1-(1,1-雙甲基乙基）-5-(2-甲氧苯基）-2H-四唑（0.5102克，1.67毫莫耳 >，為一種油。如同實例3中所進行的，但K2-苯基-2-丙酵取代2-甲基-2-丙酵，可得到5-(2-甲氧苯基）-1-(卜甲基-1-苯基乙基）-2H-四唑，是一種油。實例4 5-(2-甲氧苯基）-1-三苯基甲基- 2H-四唑下面是一種式Η的化合物的製備·式中的L為甲氧，而Ρ為三苯基甲基。將在2 0毫升卜甲基-2-四次甲基亞胺酮中的5-(2-甲氣基基）-2Η-四唑（1.0克，5.7奄莫耳）·如資例3步骤（a )中所製備•與氫化納（0.8克）的混合物·在氫氣下攪拌，並加入三苯基甲基氯化物（1·5克* 5.4«莫耳）。將此混合物攪拌2小時，然後倒入水中。«濾此混合物並將過濉後的殘留物溶於亞甲基氯中。利用在矽謬上的管柱色曆分析法來純化此殘留物（洗提：20%醋酸乙醮）•便可得 5-(2-甲氧-苯基）-1-三苯基甲基-2Η-四唑（1.2克· 2.9)· B.p. 1 65- 1 7010 〇 -21- 322477 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f -裝·

，1T 糸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1 i 本、年月斧 1 _充五、發明説明（# y-n π 經濟部中央標準局員工消費合作社印— 踅例5 2’-[2-(1,卜雙甲基乙基）-2H-四唑-5-基]聯苯基-4-胺基甲醛下面是一種被保護的2 ’ - .(2H-四唑-5-基）-聯苯基-4-碳酸醛的製備，其中保護的化學基為1 ,卜雙甲基乙基。將在5.0毫升無水雙乙基醚中的（4 -溴化苯亞甲基）（1-異丙基-2-甲基-丙基）亞胺（1.41克* 5·0毫莫耳）的溶液，如同在實例1中所製備的，冷却至-5 5 °C，Κ 5分鐘的時間加入正丁基鋰（3.2毫升，1.6M溶於己烷中，5.0毫莫耳）。讓此混合物升溫至-4 0 °C，並保持在此溫度1 5分鐘。然後再讓此混合物升溫至-1 5 C，以1 0分鐘的時間，再快速加入溶於2.0毫升雙乙基醚中的1-(1,卜雙甲基-乙基）-5-(2 -甲氧苯基）-2H -四唑（0·683克，0.294莫耳），如同簧例3中所製備。讓此混合物升溫至2 2 C，持壤4 5分鐘，再加入5 0毫升飽和的氯化铵。Κ 1 5 G毫升的雙乙基醚稀釋此化合物，Κ 1 5 0毫升飽和的氯化铵沖洗兩次，並Κ 1 0 0毫升水沖洗一次 :Μ硫酸鎂乾燥此雙乙基醚層並濃縮之。將殘餘物溶於〇 . 5 毫升1 2 . G Μ氫氯酸，2 0毫升T H F及2 G毫升水中，然後Μ蒸氣浴在迴流情形下加熱此溶液3 0分鐘。冷却此反應混合物，並以1 0 0毫升的雙乙基醚萃取三次。Μ硫酸鎂乾燥此合併的雙乙基醚層，過滤並濃縮之。利用在矽膠上的管柱色·層分析法纯化此殘餘物（洗提：1 〇%醋酸乙酯/己烷），便可得2’-[2-(1，1-雙甲基乙基）-2Η -四唑-5-基]聯苯基-4-碳酸 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° S22477 &年月 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（醛（0.5102克，1.67毫莫耳），為一種油。如同實例5中所進行的，但以5 - ( 2 -甲氧苯基）-卜（1 -甲基-卜苯基乙基）-2H -四唑取代1-(1,卜雙甲基乙基 )-5-(2 -甲氧苯基）-1Η-四唑，便可得2’-[2-(1-甲基-卜苯基乙基）-2 Η -四唑-5 -基]-聯苯基-4 -胺基甲醛，為一種油。如同簧例5中所進行的，但Μ5-(2 -甲氧-苯基）-卜三苯基甲基-1H -四唑取代1-(1,卜雙甲基-乙基）-5-(2-甲氧苯基）-2 Η -四唑，便可得2 ’ - [ 2 -(三苯基-甲基）-2 Η -四唑-5 -基 ]聯苯基-4 -胺基甲醛，為一種油。實例6 2’-[2-U -甲基-卜苯基乙基）2Η -四唑-5-基]聯苯基-4-胺基甲下面是一種被保護的2 ’ - ( 2 Η -四唑-5 -基）-聯苯基-4 -碳酸醛的製備，其中保護的化學基為卜甲基-卜笨基乙基。將溶於2 0毫升的無水雙乙基醚中的卜溴-4 -雙甲氧甲基苯（2 . 2 4克，9 . 7毫莫耳）的溶液，如實例2中所製備的，在氮中冷却至-6 0到-6 5 Ό之間，Μ 5分鐘的時間加入正丁基鋰（6 _ 3毫升，1 . 6 Μ溶於己烷中，1 0 · 0毫莫耳）。把反應混合物保持在-4 (TC至-3 5 °C 3 (3分鐘，然後加入溶於5 . 0牽升的雙乙基醚的5-(2 -甲氧苯基）-1-(卜甲基-1-苯基乙基）-1{1-四唑（2 . 4克，8 . 0 1毫莫耳），如簧例3中所製備的。讓此混合物升溫至室溫，然後攪拌2小時。Μ飽和的氯化銨來中止反應，Μ醏酸乙酯萃取並濃縮。利用在矽膠上的管柱色 -2 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -=° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公t ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（分）層分析法來加Μ炖化（洗提：10%醋酸乙_，溶於己烷中 )·便可得4-雙甲氧甲基- 2’-[2-U-甲基-l-苯基-乙基 )-2H-四唑-5基]脚苯基，為一種油。將溶於5 0毫升的甲酵中的4-雙甲氧甲基-2’-[2-(1-甲基-1-笨基乙基）-2H-四唑-5-基1職苯基（2.9克，7.0奄莫耳），及15«升的4M氬氣酸的溶液，在室溫中撹拌18小時。 M200奄升的釀酸二乙_稀釋此混合液*然後價入30 0¾升的水中。將此醵酸乙_曆Μ水沖洙三次•以疏_鎂乾嫌，然後濃縮，可得一白色、蠼狀的固體（2.51克）。將一部分的固定（1.53克）自雙乙基_中结晶出來並分離之。乾嫌後可得2’-[2-(1-甲基-卜苯基乙基）_苯基- 2Η-四唑聯苯基-4-胺基甲醛（1.2克，3.2毫莫耳），*.卩.98.5-971° 實例7 1-丁基吲哚-3-羧酸將溶在3 0 0奄升的DMF中的氫化納（34.1，1.42冥耳）的懸浮液，在一個冰/甲酵浴中攪拌，然後Κ4 5分箱的時間，逐滴加入溶於250«升DMF中的3-吲跺羧酸（55. 0克， 0.374莫耳）的溶液。將此混合液攢拌30分鐘，然後加入 10 0毫升額外的DMF。將混合液冷却至Ot：，然後加入1-« 丁烷（8.79克，40.8毫升，0.359莫耳）。將混合液攪拌大約 12小時。然後將混合液倒入2.0升的冰水中，Κ1Ν氫氣酸酸化，以醱酸乙酯萃取三次，Κ水沖洗二次，然後Κ疏酸鎂 _ 2 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（β) 乾嫌。濃鏞此混合液，將殘餘物與雙乙基醚混合。通濾後可得卜丁基翊啐-3-羧酸（ 62.74克，0. 309莫耳）·是一種白色的粉末。實例8 1-丁基-2-{2’-[2-(三苯基甲基>-2Η-四唑-5-基】-靡苯基 -4-基甲基}-1Η-吲跺-3-羧酸。步驟（a ) 將在8升的THF中的卜丁基-3-矧哚羧酸（217克，1.56 莫耳）的溶液，如實例7中所製備的·在氣中冷却至- 60Ό 。加入η-丁基鋰（1.6N，溶於己烷中，1.3升，2.1莫耳〉，Μ —種使反應溫度能保持在- 20ΌΜ下的速率，然後讓此混合物液升溫至-8C。將混合液再度冷却至- 60*0 ·然後加入溶於1.5升的THF中的2’-[2-(三苯基甲基）脚苯基- 2Η-四唑聯苯基-4-胺基甲醛（ 2 9 2克* 0.956莫耳），如同實例5或 6中所製備的。鑲此混合液升溫至-30 t：，並播拌1小時。 Μ8升的水稀釋此混合液，然後以醱酸乙酷萃取（1X3升）。以醋酸乙_萃取水層（IX 4升），再將合併的有機層Κ 含1升的氛化納溶液的4升的水沖洗。然後Μ含50奄升的禳氫氛酸的3升的水沖洗有機層。Μ飽和的氯化納溶液再次沖洗有機層，並在真空下利用蒸發來加以濃縮。把殘餘物與3 升的己烷合併，再將混合液冷却至0Ό，並攪拌3小時，可得一沈澱物。利用過濾法分離此沈澱物，並以己烷沖洗（3 -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、tT Μ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 322477 五、發明説明（>t) X500毫升）。以氮氣流在40<CT乾嫌’便可得1_丁# -2-{2，-[2-(三苯基-甲基>-2H-四唑_5_基】_苯基-4-基（氫氧）甲基}-18-矧哚-3-羧酸（3 9 5 . 2克’0.56莫耳）〇步驟（b ) 將溶於2 0¾升的酯酸中的1-丁基-2-[2’-(2-(三苯基甲基）-2H -四哦_5 -基]_苯基基（氫氧）甲基}-1Η -明丨躲- 3-羧酸（2. 5克，3. 5 2奄莫耳）和10%在碳上的鈀（1.2克），與80奪升的THF，在氫氣下（ 200psi)，在WCfll拌大約 4 8小時。然後冷却此混合液*遘濾並以5 0 0奄升的水稀釋。 Μ100«升的醋酸乙磨萃取此混合液’再Μ水沖洗釀酸乙_ 層三次。濃縮此醋酸乙釀層’便可得1-丁基-2-[2’-(2Η-四唑-5-基）-聪苯基-4-基甲基]-1Η-吲跺-3-羧酸（1.2克， 2 . 66毫莫耳）。實例9 1-丁基- 2-[2’-(2Η-四唑-5-基）-職苯基-4-基甲基】-1Η-蚓哚-3-羧酸將溶於12 0亳升的乙醢臃中的1-丁基- 2-{2’-【2-(1-甲基-1-苯基>-2Η-四唑-5-基]»苯基-4-基甲基}-1Η-吲哚- 3-羧酸（8.0克，0.141莫耳）、四（2-醃酵醣酸）季戊四酵 _( 4.84毫升，0.0155莫耳）和三氟_酸_ (6.92毫升· 0. 0 56莫耳）的混合液，在室溫中攪拌1.5小時。將此反應 -26- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 A7 B7 〇22477 五、發明説明（>f) 混合液區分溶解於18 0毫升的1M氫氧化納和40毫升的醋酸乙酯之間。攪拌此氫氧化訥曆，並加入3M氬氯酸，便可得一结晶狀產物。利用過漶法分钂產物，各Μ 30毫升的甲酵沖洗此過濾塊三次。乾嫌後可卜丁基-2-[2’-(2Η-四唑 -5-基）-聯苯基-4-基甲基]-111-瞅跺-3-羧酸（5.9克，0.131 莫耳），β . ρ . 2 28- 2 3 0 dec。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 -27 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

Claims

I/；-322477 jj- 衣年充 86. 9. - 6 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1 . 一種製備1-丁基- 2- [2’-(2H -四唑-5-基）-聪苯基 -4 -基甲基]-1H -吲哚-3-羧酸的方法.此方法包括：選自包括正丁基鋰.正丁基納，正丁基鉀及二異丙基醛胺鋰之群組之 (A) (i)以一種鹼金屬鹾去處理式I化合物： I 其中X是鹵素，而R1為1-異丙基-2-甲基丙基亞胺 -甲基或是雙甲氣甲基，以産生相對的對位一金屬化的中間産物； (ii)選擇性地以一種選自包括MgClz , ZnClz及ZrCl 金靥鹵化物處理對位一金屬化的中間産物，以産生相關之對位_轉金屬化的式I化合物； (Hi)將此對位-金屬化的或是對位一轉金屬化的式I 中間産物與一種式I的化合物反應： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -岽· 、-β 丨镖經濟部中央標準局員工消費合作社印製 // 其中L是一甲氣基，而P是1,1-二甲基乙基，卜甲 -1- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α视格（2!〇Χ297公楚) 322477 χ£ Α8 Β8 C8 D8 基-1-苯基乙基或三苯基甲基，並將之酸化，以産生式Η之2’-(2Η -四唑-5-基）-聯苯·基-4-胺基甲醛，开—/

I 其中Ρ的定義如上； (Β)將此被保護的2’-(2Η-四唑-5-基）-聯苯基-4-胺基甲醛，與式IV之2 -金屬化的或是2 -轉金屬化的1-丁基-1Η-吲跺-3-羧酸反應， coos

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IV 以産生式V之被保護的1-丁基- 2- [2’-(2H -四唑-5-基）-聯苯基-4 -基甲基】-1 Η -吲跺-3 -羧酸；本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8

86. 9.-6 申請專利範圍 v 其中P的定義如上。 (C)將步驟（B)的産物經由把觸媒之存在下之氫化作用予以去羥基，以産生式VI之被保護的1-丁基- 2-[2’-(2H-四唑 -5-基）-聯苯基-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C003

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 VI :及 (D )將步驟（C )的産物去保護化，以得到式V II化合物

，該方法包括將被保護之卜丁基- 2- [2’-(2H-四唑- 5- -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 3224

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基）聯苯-4-基甲基]-1H-吲跺-3-羧酸與路易士酸於-硫醇存在下反應。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其包括： (A) (i)以正丁基锂處理（4-溴化苯亞甲基）（1-異丙基-2- 甲基）胺，以産生對位一鋰化的（苯亞甲基）（1-異丙基-2-甲基丙基）胺；及 (ii)將此對位一鋰化的（苯亞甲基）（1-異丙基 -2-甲基丙基）胺與5-(2-甲氣苯基）-2-(1-甲基-卜苯基乙基）-2H -四唑反應，並將之酸化，以産生2’-[2 -(1-甲基-1-苯基乙基）-2H-四唑-5-基]-聯苯基-4-胺基甲醛； (B) 將此2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基）-2H-四唑-5-基]聯苯基-4-胺基甲·醛與2-鋰化的卜丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應 ,以産生1-丁基- 2-{2’-[2-(l-甲基-卜苯基乙基）-2H-四唑-5-基]-聯苯基-4-基（氫氣）甲基丨-lH -吲跺-3-羧酸 * 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C) 將步驟（B)的産物去氫氣化，以産生1_ 丁基_2_丨2 ’-l2-)1 -甲基-1-苯基乙基）-2H-四唑-5-基]聯苯基-4-基甲基} -1H -吲哚-3-羧酸；及 (D) 將步驟（C)的産物去保護化。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中的路易士酸是硼三氟醚酸、氣化錫（IV)、氣化欽（IV)、氱化鈦（III)、氯化鋅或是氣化硒（IV)，而頸基乙酸甲醋 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨〇><297公嫠） SZ2477 桃充 -.)6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍四（2-硫酵醋酸）季戊四酵酯 C 烷屬烴硫 ) 酸酸 _4士醋 1 易酵 C 路硫 ( 的2-酸中 ί 醋其是酵，或 ψ 法 _ 2-方甲是之酯或項乙酸 3 基：醋第蔬物酵圍是合硫範酵化 2-利硫的、專而 I 酵請，。式硫申酸酯種基如醚酵一香。 .氟四 . 芳酯4三戊 5 、基硼季酵烷是 }

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 是 LJI基的乙中基其苯基氧甲是 Ρ 而基乙基甲二基甲 6 物〇合基化甲的基 Μ 苯式三種或一經濟部中央標準局男工消費合作社印装是 Ρ 中其基乙甲二基甲基苯三或基乙基苯 - - 基甲本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）