CN114929342A - 用作抗癌剂的吡唑基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了具有式(I)的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐；制备所述化合物的方法及其治疗用途。本申请进一步提供了药理活性剂的组合和包含所述化合物的药物组合物。

Description

用作抗癌剂的吡唑基衍生物
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。创建于2020年12月1日的所述ASCII副本名称为PAT058632-WO-PCT02_SL.txt并且大小为7,192字节。
技术领域
本发明提供吡唑基衍生物化合物；其用于抑制KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C并且特别是KRAS G12C的用途；使用所述化合物治疗或预防疾病特别是癌症的方法；以及用于制备这些化合物的方法和中间体。本发明还提供了在治疗癌症和如本文定义的特定癌症中使用的这些吡唑基衍生物化合物。
背景技术
RAS是充当分子ON/OFF开关的小GTP酶，当结合到GTP/GDP时分别采取活性/非活性状态。响应生长因子，鸟嘌呤交换因子将GDP交换成GTP，使Ras变为ON状态。结合到GTP的RAS采取将效应子蛋白募集到质膜上的构象，从而激活信号传导级联反应，从而导致细胞生长、增殖和存活。这些促癌信号非常短暂且受到严格控制。它们立即被RAS本身的GTP酶活性关闭，这主要是由于被GTP酶活化蛋白(GAP)加速100000倍(Bos JL等人，Cell[细胞]，第129卷，第5期，2007年6月1日，第865-877页)。相反，RAS突变体对这些GAP不敏感，这导致RAS突变体在GTP结合状态下停留的时间更长，并且根据其固有的水解速率将GTP/GDP循环转移到ON状态。
这三个RAS基因构成了癌症中最常见的突变基因家族，其中在约25％的人类肿瘤中发现RAS突变。在这三个旁系同源物中，KRAS突变是最常见的(占所有RAS驱动的癌症的85％)，而NRAS和HRAS突变的报道则较少(分别为12％和3％)。大多数KRAS突变发生在热点残基G12、G13和Q61处。KRAS G12C突变约占所有KRAS突变的12％，在肺癌患者(约13％肺腺瘤癌(LUAC))、约3％-5％结肠腺癌患者、较小比例的其他癌症类型患者以及约20％的MYH息肉病结直肠腺瘤患者中普遍存在(COSMIC v80数据库；A.Aime′等人；Cancer genet[癌症遗传学]2015，208：390-5)。
患有KRAS G12C阳性实体瘤的患者仅使用现有疗法进行治疗效果不佳。当前尚无批准用于治疗用途的KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C的抑制剂。
因此，仍然继续需要开发用于治疗癌症，特别是表达G12C突变体Ras的癌症肿瘤的新选择，特别是用于治疗KRAS、HRAS或NRAS G12C驱动的癌症的新选择。更特别地，对于治疗KRAS G12C突变的癌症仍然有需求。
先前已经描述了不可逆的RAS G12C抑制剂(例如WO 2014152588、WO 2017201161、WO 2018/217651和WO 2018119183)。
发明内容
本发明中描述的化合物通过与位置12处的半胱氨酸形成不可逆的共价键，选择性地与G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白反应并抑制G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白。这将RAS突变蛋白锁定在非活性状态。这些化合物的不可逆结合会破坏K-RAS下游信号传导。本发明中描述的化合物可用于治疗癌症，特别是治疗以KRAS、HRAS或NRAS G12C突变为特征的癌症，更特别是以KRAS G12C突变为特征的癌症。
本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物，以及它们的组合。所述化合物能够选择性地结合并抑制KRAS、HRAS或NRAS的G12C突变体，并且可以是有用于治疗癌症，特别是治疗以KRAS HRAS或NRAS G12C突变为特征的癌症。本发明还提供了制备此类化合物和在此类化合物合成中有用的中间体的方法。
本文描述了本发明的各种实施例或方面。
本文提供了如本文定义的具有式(I)的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003697937950000031
在另一个实施例中，本发明提供了如本文定义的具有式(I)的化合物，或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文定义的具有式(I)的化合物(或具有子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)，或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文定义的具有式(I)的化合物(或具有子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)的化合物(或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)的化合物(或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)，或治疗有效量的具有式(I)的化合物(或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、和任选地一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施例中，本发明提供了组合，特别是药物组合，其包含具有式(I)的化合物(或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、和一种或多种治疗活性剂。
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合，其包含具有式(I)的化合物(或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物)、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、和一种或多种治疗活性剂。
在另外的实施例中，本发明涉及有此需要的受试者中抑制G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白(例如，G12C突变的KRAS蛋白)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用如本文定义的治疗有效量的具有式(I)的化合物或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在又另一个实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗障碍或疾病的方法，其中所述障碍或疾病选自癌症，例如肺癌(包括肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)和其他实体瘤，并且其中所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文定义的具有式(I)的化合物或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了用于制备本发明化合物的中间体化合物以及制备如本文定义的具有式(I)的化合物或具有其子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)或(Ie)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体的方法。
附图说明
图1说明了a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物X)的水合物(变型HA)的X射线粉末衍射图。
图2说明了a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物X)的异丙醇(IPA)溶剂化物的X射线粉末衍射图。
图3说明了a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物X)的乙醇(EtOH)溶剂化物的X射线粉末衍射图。
图4说明了a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物X)的丙二醇溶剂化物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物，
Figure BDA0003697937950000061
A选自由以下组成的组
(a)C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代；
(b)5-7元不饱和杂环基，其含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1-C4-烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代；
(d)5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，(优选地其中所述取代基选自由以下组成的组：氟-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基)；
(e)8-10元杂芳基环，其含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代；并且
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
其中A通过A上sp2杂化的碳原子与具有式(I)的化合物的其余部分附接；
其中
B选自由B1和B2组成的组，
其中B1是C6-10芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个RBa取代；
B2是6-13元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
C选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基(优选地甲基)、C3-C5环烷基(优选地环丙基)、氟-C1-C3烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、-CH2-CN、-CH(CN)-CH3、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3和卤代；
L选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000081
其中n是1、2或3，
RL选自氢、甲基、乙基、-CH2-CN和-CH2-OH，其中
G*代表与G的附接点；
G选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000082
其中
R2选自氢、C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3-烷基、和氟；
R3是氢；
R4选自氢、甲基、-CH2F、-CH2-OCH3和-CH2-N(CH3)2；
R5选自氢和甲基；
R6是氢；
R7选自氢和甲基；
其中RA2独立地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(优选地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、C1-C4-烷基、氟、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy和-C(＝O)-NR9R10)；
其中RA3独立地选自由以下组成的组：氧代、NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(CH2)p-NR9R10(优选地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、C1-C4-烷基、氟、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetpy和-(CH2)p-Hetpy)；
其中RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、NR9R10、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、-(CO)-C1-C4-烷基、和R9R10N-C1-C4-烷基-氧基-(CO)-C1-C4-烷基；
其中
p是1或2或3；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、杂氮环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代的，并且其中所述杂环任选地进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10(优选地C1-C4-烷基(例如甲基))取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
每个RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、NH2、C1-C4-烷基和卤代；
每个RBb独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基(优选地甲基)、环丙基、氟-C1-C3-烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、卤代(优选地氟或氯)、NH2和C1-C3-烷氧基(优选地甲氧基)、
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在第二方面，本发明提供了具有式(I)的化合物，
Figure BDA0003697937950000101
A选自由以下组成的组
(a)C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代；
(b)5-7元不饱和杂环基，其含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1-C4-烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代；
(d)5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，(优选地其中所述取代基选自由以下组成的组：氟-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基)；
(e)8-10元杂芳基环，其含有1、2或3个氮原子，或8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代；并且
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
其中A通过A上sp2杂化的碳原子与具有式(I)的化合物的其余部分附接；
其中
B选自由B1和B2组成的组，
其中B1是C6-10芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个RBa取代；
B2是6-13元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
C选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基(优选地甲基)、C3-C5环烷基(优选地环丙基)、氟-C1-C3烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、-CH2-CN、-CH(CN)-CH3、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3和卤代；
L选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000121
其中n是1、2或3，
RL选自氢、甲基、乙基、-CH2-CN和-CH2-OH，其中
G*代表与G的附接点；
G选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000131
其中
R2选自氢、C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3-烷基、和氟；
R3是氢；
R4选自氢、甲基、-CH2F、-CH2-OCH3和-CH2-N(CH3)2；
R5选自氢和甲基；
R6是氢；
R7选自氢和甲基；
其中RA2独立地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(优选地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、C1-C4-烷基、氟、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy和-C(＝O)-NR9R10)；
其中RA3独立地选自由以下组成的组：氧代、NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(CH2)p-NR9R10(优选地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、C1-C4-烷基、氟、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetpy和-(CH2)p-Hetpy)；
其中RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、NR9R10、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、-(CO)-C1-C4-烷基、和R9R10N-C1-C4-烷基-氧基-(CO)-C1-C4-烷基；
其中
p是1或2或3；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、杂氮环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代的，并且其中所述杂环任选地进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10(优选地C1-C4-烷基(例如甲基))取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
每个RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、NH2、C1-C4-烷基和卤代；
每个RBb独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基(优选地甲基)、环丙基、氟-C1-C3-烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、卤代(优选地氟或氯)、NH2和C1-C3-烷氧基(优选地甲氧基)、
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
当在本说明书中提及术语“优选地”情况下，其他发明实施例尤其涉具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，其中在术语“优选地”之后具体提及的所有部分或特征替换刚好在其具体说明的一个或多个术语前面的更通用的术语。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于在治疗由KRAS、NRAS或HRAS G12C突变(例如KRAS G12C突变)介导的障碍或疾病(例如，癌症)中使用。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于制造用于治疗癌症，例如由KRAS、NRAS或HRAS G12C突变介导的癌症的药物。
在另一个方面，提供了治疗有此需要的受试者中的障碍或癌症的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了在有需要的受试者中治疗障碍或疾病的方法，例如，选自以下的癌症：肺癌(包括肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)和实体瘤，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文定义的具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于在治疗癌症，例如肺癌(包括肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)和实体瘤中使用。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于在治疗癌症，例如肺癌(包括肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)和实体瘤中使用，其中所述癌症是KRAS-、NRAS-或HRAS-G12C突变体，典型地其中所述癌症是KRAS-G12C突变体。
在另一个方面，提供了包含具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
在另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于在治疗癌症，例如肺癌(包括肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)和实体瘤中使用，任选地其中所述癌症是KRAS-、NRAS-或HRAS-G12C突变体。
在另一个方面，提供了包含具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐、和一种或多种治疗活性剂的组合。
在另一个方面，提供了用于制造具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐的方法。
除非文中另有说明，且除非上下文明确指出，术语“本发明的化合物(a compoundof the present invention或compounds of the invention)”或“具有式(I)的化合物(compounds of the formula(I)或a compound of formula(I))”包括具有式(I)、(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和(Ie)的一种或多种化合物及其药学上可接受的盐，以及所有立体异构体(包括非对映立体异构体和对映异构体)、阻转异构体、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
应当理解，作为中间体制备的化合物也可以视为本发明的化合物。
因此，具有式2(a)、(2b*)、(2c*)和(2d*)的化合物及其盐也被认为是本发明的化合物。
因此，除非文中另有说明，且除非上下文明确指出，术语“具有式(I)的化合物”或“具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐”包括具有式(I)、(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和(Ie)的化合物的立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或具有式(I)、(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和(Ie)的化合物的立体异构体的药学上可接受的盐、或具有式(I)、(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和(Ie)的化合物的阻转异构体的药学上可接受的盐。
具有式(I)、(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和(Ie)的化合物包括所有立体异构体，包括非对映立体异构体、阻转异构体、对映异构体、其混合物及外消旋混合物，包括其药学上可接受的盐。具有式2(a)、(2b*)、(2c*)和(2d*)的化合物包括所有立体异构体，包括非对映立体异构体、阻转异构体、对映异构体、其混合物和外消旋混合物，包括其盐。
当一种异构体(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或几何异构体)作为RAS G12C突变蛋白的抑制剂的固有活性高于其相反异构体时，通常优选活性更高的异构体。
非对映立体异构体的存在可以由本领域技术人员使用诸如NMR的工具来鉴定。非对映立体异构体的分离可以通过本领域技术人员使用例如HPLC(高效液相色谱)、薄层色谱、SFC(超临界流体色谱)、GC(气相色谱)或重结晶等工具使用色谱方法来进行。对映异构体的分离可以通过本领域技术人员使用工具例如手性HPLC、手性SFC、手性GC来进行。
本发明的化合物，特别是邻位取代的联芳基化合物可以表现出构象的旋转的异构性，在本文中称为阻转异构体(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)Stereochemistry of OrganicCompounds[有机化合物的立体化学]，John Wiley&Sons，Inc.[约翰·威利父子出版社]，第1142-55页)。在一些情况下，取决于联芳基环部分上的取代基，本发明的此类联芳基化合物表现出阻转异构性。
因此，具有式(I)的化合物和具有子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和(Ie)及其异构体混合物(包括非对映异构体混合物、对映异构体混合物和外消旋混合物)，也构成本发明的一部分。同样，具有式(I)的化合物与具有子式(Ia)、(Ib*)、(Ic*)、(Id*)与(Ie)的化合物的“非对映异构富集的”或“对映异构富集的”的混合物也构成本发明的一部分。
本发明还提供了如本文定义的化合物X的结晶形式，例如化合物X的水合物(变型HA)结晶形式、或异丙醇(IPA)溶剂化物结晶形式、或乙醇(EtOH)溶剂化物结晶形式或丙二醇溶剂化物结晶形式。
本发明还提供了如本文定义的化合物X的结晶形式，其X射线粉末衍射光谱与图1、图2、图3或图4所示的X射线粉末衍射光谱基本相同。
除非另外提供或从上下文中显而易见，否则以下定义也适用：
如本文所使用的，术语“卤素”(或卤代)是指氟、溴、氯或碘。卤素取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以被单、多或全卤化。除非另有说明，氯和氟是烷基或环烷基基团上的优选卤代取代基，最优选氟。除非另有说明，在芳基或杂芳基基团通常优选氟、氯和溴，最优选氟。
除非另外指出，如本文所使用的，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，尤其是氮或氧。
当存在多个取代基时，除非另有说明，否则独立地选择取代基，因此例如在存在2或3个取代基的情况下，那些取代基可以相同或不同。
如本文所用，术语“C1-C4烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团不含有不饱和度、具有从一至四个碳原子、并且通过单键附接到分子的其余部分。C1-C4-烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)和正丁基。优选的实例是甲基。
当被氧代取代时，C1-C4-烷基基团包括-C(O)-C1-C3-烷基，其中取代基的羰基部分附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“羟基-C1-C4-烷基”是指如上所定义的C1-C4-烷基基团，其中C1-C4-烷基基团的一个氢原子被OH替代。羟基-C1-C4-烷基的实例包括但不限于：羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和2-羟基-2-甲基-丙基。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-C4烷基基团。C1-C4-烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
如本文所使用的，术语“羟基C1-C4-烷氧基”是指如上定义的C1-C4-烷氧基基团，其中C1-C4-烷氧基基团的至少一个氢原子被OH替代。羟基C1-4烷氧基的实例包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基、2-羟基丙氧基。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷基-氧基”是指如上所定义的“C1-C4-烷基”基团，其中所述基团通过氧原子附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，“羟基-C1-C4-烷基-氧基”取代基是指如上所定义的羟基-C1-C4-烷基基团，其通过氧原子附接至分子的其余部分。羟基-C1-C4-烷基-氧基的实例包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基、2-羟基丙氧基。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基”是指如上所定义的C1-C4-烷基基团，其中C1-C4-烷基基团的一个氢原子被C1-C4-烷氧基替代。
如本文所用，术语“C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基”是指如上文所定义的C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基基团，其中在本文中C1-C4烷基基团的至少一个氢原子被OH替代。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基”是指如上所定义的“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”，其中所述基团通过氧原子附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基”是指具有式C1-C4-烷基-C(＝O)-O-C1-C4-烷基-O-的基团，其中所述基团通过最后一个氧原子附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“卤代-烷基”是指如本文定义的烷基，其被一个或多个如本文定义的卤代基团取代。卤代-烷基可以是单卤代-烷基、二卤代-烷基、三卤代-烷基、或多卤代-烷基，包括全卤代-烷基。单卤代-烷基可以在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。在烷基或环烷基基团上优选氯和氟。
如本文所使用的，术语“氟-烷基”是指如本文定义的烷基，其被一个或多个氟取代。氟-C1-C4-烷基的非限制性实例包括三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟丙基、3，3-二氟丙基和1-氟甲基-2-氟乙基。除非文中另有说明，优选的氟-烷基基团包括单氟-、二氟-和三氟-取代的甲基和乙基基团，例如CF3、CF2H、CFH2、和CH2CF3。
如本文所使用的，术语“氟-烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其被一个或多个氟取代。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷基氨基”是指具有式-NH-Ra的基团，其中Ra是如上所定义的C1-C4-烷基基团。
如本文所使用的，术语“二-C1-C4-烷基氨基”是指具有式--N(Ra)-Ra的基团，其中每个Ra是C1-C4-烷基基团，其可以相同或不同，如上所定义的。
如本文所使用的，“NR9R10”或“N(R9)(R10)”取代基是指具有式“-N(R9)(R10)”的基团，其中所述基团通过R9基团和R10基团也连接的氮原子附接至分子的其余部分，并且其中R9和R10可以相同或不同，如本文定义的。
如本文所使用的，术语“R9R10N-C1-C4-烷基”或“N(R9)(R10)-C1-C4-烷基”是指如上所定义的C1-C4烷基基团，其中C1-C4-烷基基团的一个氢原子被-N(R9)(R10)替代。
如本文所使用的，术语“R9R10N-C1-C4-烷基-氧基”或“N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基”是指如上所定义的R9R10N-C1-C4-烷基基团(或N(R9)(R10)-C1-C4-烷基基团)，其通过氧原子连接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基”是指如上所定义的C1-C4烷氧基基团，其中C1-C4-烷氧基基团的一个氢原子被-N(R9)(R10)替代。
如本文所使用的，术语“-SO2-C1-C4-烷基”是指如上所定义的C1-C4-烷基基团，其经由-S(＝O)2-接头附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“-SO2-C3-C4-环烷基”是指如下所定义的C3-C4-环烷基基团，其经由-S(＝O)2-接头附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“羟基-C1-4-烷氧基”是指如上所定义的C1-4-烷氧基基团，其中C1-4-烷氧基基团的至少一个氢原子被OH替代。羟基C1-C6烷氧基的实例包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基、2-羟基丙氧基。
如本文所使用的，术语“C1-C4烷氧基-C1-C4烷基”是指如上所定义的C1-4烷基基团，其中C1-4烷基基团的一个氢原子被C1-C4-烷氧基替代。
如本文所使用的，术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基”是指如上所定义的“C1-C4烷氧基-C1-C4烷基”，其中所述基团通过氧原子附接至分子的其余部分。
如本文所使用的，术语“C(O)-NR9R10”是指具有式-Ra1-NR9R10的基团，其中Ra1是羰基基团，“NR9R10”如上所定义，且R9和R10可以相同或不同，并且如本文定义的。
如本文所使用的，术语“C(O)C1-C4-烷基”是指具有式-Ra1-C1-C4-烷基的基团，其中Ra1是羰基基团且C1-C4-烷基是如上所定义的。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指饱和碳环基团。C3-C7环烷基是任何含有3至7个碳原子的此类环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所使用的，术语“环亚烷基”是指含有至少一个碳-碳双键，优选地一个碳-碳双键的非芳香族碳环基团。术语“单环环亚烷基”是指含有至少一个碳-碳双键，优选地一个碳-碳双键的非芳香族单环碳环基团。所述术语包括但不限于“C5-C7-环亚烷基”，其是含有5至7个碳原子和一个C-C双键的非芳香族碳环基团。合适的环亚烷基基团的实例是含有5至7个碳原子和一个或多个C-C双键的非芳香族碳环，例如环戊烯基、环己烯基(例如，环己-1-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基)。
如本文所用，术语“芳基”是指在环部分中具有6-14个碳原子的芳族烃基。通常，芳基是具有6-14碳原子，经常是6-10碳原子的单环、二环或三环芳基，例如，苯基或萘基。有时优选苯基。此外，如本文所用，术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合到一起的多芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基和1，2，3，4-四氢萘基，条件是四氢萘基通过四氢萘基基团的芳香族环的碳连接至本文所述的式。
术语“C6-C10芳基”是指苯基、1，2，3，4-四氢萘基、或萘基基团。合适的C6-C10芳基的实例是苯基基团。术语“苯基”是指具有式-C6H5的基团。在取代的苯基中，-C6H5中的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代，尤其是本文所述的任何一个。
如本文所使用的，术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分不饱和但不是芳香族杂环基团，并且可以是单环或多环，包括稠合的或桥接的二环系统。除非另有说明，否则杂环或杂环基含有至少一个非碳原子作为环成员，通常为N、O或S。除非另有说明，否则杂环基基团具有3至10个，优选地4至7个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、特别是1、2或3个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子(因此剩余的环原子是碳)。在杂环含有S或N作为杂原子的情况下，在化合价允许的情况下，S可以作为SO或SO2基团存在并且N可以作为N-氧化物存在。
不饱和杂环基可以具有一个或两个双键，但不是芳香族的。优选地，除非描述为不饱和的，否则本发明的化合物中的杂环基基团为饱和单环。优选地，杂环基基团具有一个或两个杂原子作为环原子，并且优选地，所述杂原子不直接彼此连接。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫环戊烷、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语“5-7元不饱和杂环基”是指含有5至7个环原子并且含有一个或多个C-C双键(优选地一个C-C双键)的环基团，所述环原子包含1、2、或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子(任选地进一步包含例如-S(＝O)-和-S(＝O)2-的基团)。所述术语包括5-、6-或7-元非芳香族单环基团，其含有一个或多个C-C双键(优选地一个C-C双键)和1、2、或3个独立地选自氮、氧和硫(优选地一个氧)的杂原子。5-7元不饱和杂环基的实例包括但不限于含有一个氧和C-C双键的6-元非芳香族单环基团，例如3，4-二氢-2-H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基和2H-吡喃基。
术语“杂芳基”是5-14元，通常5-10元的单环或二环芳香族环基团，其在环基团中包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。通常，杂芳基是5-10元环系统，例如5-6元单环或8-10元二环基团。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-、或5-咪唑基，1-、3-、4-、或5-吡唑基，2-、4-、或5-噻唑基，3-、4-、或5-异噻唑基，2-、4-、或5-噁唑基，3-、4-、或5-异噁唑基，3-或5-(1，2，4-三唑基)，4-或5-(1，2，3-三唑基)，1-或2-或3-四唑基，2-、3-、或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，2-吡嗪基，和2-、4-、或5-嘧啶基。
取代的杂芳基是在杂芳基环上具有一个或多个取代基(通常为1、2或3个取代基)的杂芳基基团，其替代了在未经取代的杂芳基上的氢原子。
术语“5-6元杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族单环环基团。所述术语包括含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员(优选地1-2个氮原子或1个氮原子和一个硫原子)的5-或6-元芳香族环基团。所述术语包括其中存在芳香族互变异构体的6元环，例如在1H-吡啶-2-酮系统的情况下。合适的5-6元杂芳基基团的实例包括但不限于：2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-、或5-咪唑基，1-、3-、4-、或5-吡唑基，2-、4-、或5-噻唑基，3-、4-、或5-异噻唑基，2-、4-、或5-噁唑基，3-、4-、或5-异噁唑基，3-或5-(1，2，4-三唑基)，4-或5-(1，2，3-三唑基)，1-或2-或3-四唑基，2-、3-、或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，2-吡嗪基，和2-、4-、或5-嘧啶基。
术语“8-10元杂芳基”是包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族二环基团。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-、或8-吲嗪基，1-、3-、4-、5-、6-、或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲哚基，和2-、3-、4-、5-、6-、或7-吲唑基。8-10元杂芳基的实例包括但不限于：吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基。
术语“8-10元部分不饱和的杂二环基”或“8-10元部分饱和的杂二环”包括(a)5-6元杂芳基，其包含与第二环稠合以形成5，5-、5，6-、6，5-或6-6-环系统的1-3个或1-2个氮原子，和(b)苯环，其与包含至少一个杂原子或杂原子团的第二环稠合以形成6，5-或6-6环系统。
术语“8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团”是以下组成的8-10元二环基团：
(i)含有1、2或3个氮原子的5-6元杂芳基环，其中所述杂芳基环稠合至5或6元饱和的或部分饱和的碳环，所述碳环任选地在所述环的非芳香族部分并入一个或两个独立地选自1-2个氧原子、1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的原子或基团，或
(ii)苯环，其中所述苯环稠合至5或6元饱和的或部分饱和的碳环，所述碳环在所述环的非芳香族部分并入1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团
(例如，1个氮原子和1个氧原子；或1、2或3个氮原子；1个氧原子；或1个硫原子；或1个-S(＝O)2基团)，
条件是8-10元部分饱和的杂二环与分子其余部分的附接点在5-6元杂芳基上或在苯环上。
8-10元部分饱和的杂二环基团是未经取代的或被一个或多个本文所述的取代基取代，并且进一步任选地在碳原子上被氧代取代(除了在芳香族环上)。
在一个实施例中，术语“8-10元部分饱和杂二环”是由含有1、2或3个氮原子的5-6元杂芳基环组成或由苯环组成的8-10元部分饱和杂二环基团，其中苯基环或杂芳基环稠合至5-或6-元饱和的或部分饱和的碳环上，所述碳环任选地在环的非芳香族部分掺入1个氮原子和1个氧原子；或1、2或3个氮原子；1个氧原子；或1个硫原子；或1个选自-S(＝O)-和-S(＝O)2-的基团，条件是8-10元部分饱和的杂二环与分子的其余部分的附接点在5-6元杂芳基上或苯基环上。二环基团是未经取代的或被一个或多个本文所述的取代基取代，并且进一步任选地在碳原子上被氧代取代(除了在芳香族环上)。因此，术语“8-10元部分不饱和杂二环基”包括(a)5-6元杂芳基，其含有1-2个稠合至第二环以形成5，5-、5，6-、6，5-、或6-6-环系统的氮原子，和(b)稠合至第二环以形成6，5-、或6-6-环系统的苯基环。
“8-10元部分饱和的杂二环”和“8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团”的实例包括但不限于：吲哚啉基(例如吲哚啉-5-基)、异吲哚啉基(例如异吲哚啉-5-基)、二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并呋喃-6-基)、二氢异苯并呋喃基(例如1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基(例如4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、二氢苯并咪唑基(例如2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)、二氢苯并噻吩基(例如1，3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)、二氢苯并噻吩基二氧化物(例如1，3-二氢苯并[c]噻吩-5-基2，2-二氧化物)、二氢吡咯并吡唑基(例如5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)、异吲哚啉酮基(例如异吲哚啉-1-酮-5-基)、吲哚啉酮基(例如吲哚啉-2-酮-5-基)、苯并呋喃酮基(例如苯并呋喃-2(3H)-酮-6-基)、异苯并呋喃酮基(例如异苯并呋喃-1(3H)-酮-6-基)等。优选地，8-10元部分饱和的杂二环或“8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝0)2基团的杂原子或杂原子团”选自吲哚啉基(例如吲哚啉-5-基)、异吲哚啉基(例如异吲哚啉-5-基)、二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并呋喃-6-基)、二氢异苯并呋喃基(例如1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)、二氢苯并咪唑基(例如2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并-5-基)、二氢苯并噻吩基(例如1，3-二氢苯并[c]噻吩-5-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)、二氢苯并噻吩基二氧化物(例如1，3-二氢苯并[c]噻吩-5-基2，2-二氧化物)、二氢吡咯并吡唑基(例如5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)、异吲哚啉酮基(例如异吲哚啉-1-酮-5-基)、吲哚啉酮基(例如吲哚啉-2-酮-5-基)、苯并呋喃酮基(例如苯并呋喃-2(3H)-酮-6-基)、异苯并呋喃酮基(例如异苯并呋喃-1(3H)-酮-6-基)。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“氧代”是指基团＝O。
一般而言，对于包含两种或两种以上亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。
对于以连字符(-)或(-)开头的基团，紧接连字符的基团是附接至分子其余部分的附接点。例如，-(CH2)1-2-C3-4-环烷基是指经由亚甲基或亚乙基接头附接至分子的其余部分的C3-4-环烷基基团。
如本文所使用的，术语“被一个或多个取代基取代”包括被2、3、4、5、或6个取代基取代。优选地，其包括1个取代基或2或3个取代基。为避免疑问，该术语还包括在化合价允许的情况下，在同一碳原子上可以存在2个或3个取代基的情况。
本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
术语“被1、2或3个取代基取代”应相应地解释。
表达“其中A通过A上sp2杂化的碳原子与具有式(I)的化合物的其余部分附接”，可以通过下图来表示
Figure BDA0003697937950000281
在提及环的“杂原子(heteroatom或heteroatoms)”时，这是指环杂原子(其中NH也被认为是杂原子，可以代替“N”)。
如本文所使用的，本文所述化合物中、在具有式(2a)、(2b*)、(2c*)和(2d*)的化合物中、或在所述方案中的术语“氮保护基团”(PG)是指应保护相关官能团免于发生不希望的次级反应的基团，所述次级反应例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。可以在脱保护条件下将其除去。取决于所使用的保护基团，技术人员将知道通过参考已知方法如何去除保护基团以获得游离胺NH2基团。这些包括参考有机化学教科书和文献方法，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基]”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的Greene保护基]”和在“Methoden der organischen Chemie”(Methods ofOrganic Chemistry)[有机化学方法]中。
优选地氮保护基团包括：被三烷基甲硅烷基-C1-C7烷氧基单、二或三取代的C1-C6烷基(例如叔丁基)，优选地C1-C4烷基，更优选地C1-C2烷基，最优选地C1-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙氧基)，
芳基(优选地苯基)、或杂环基团(例如苄基、异丙苯基、二苯甲基、吡咯烷基、三苯甲基、吡咯烷基甲基、1-甲基-1，1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯)，其中所述芳基环或杂环基团是未经取代的或被一个或多个，例如两个或三个例如选自下组的残基取代，该组由以下组成：C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基(例如对甲氧基苄基(PMB))、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3，
芳基-C1-C2-烷氧基羰基(优选地苯基-C1-C2-烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基(Cbz)、苄基氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM))、C1-C10-烯基氧基羰基、C1-C6烷基羰基(例如乙酰基或新戊酰)、C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、甲基羰基、三氯乙氧基羰基(Troc)、新戊酰基(Piv)、烯丙氧基羰基)、C6-C10-芳基C1-C6-烷氧基羰基(例如9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc))、烯丙基或苯烯丙基、磺酰基或亚磺酰基、琥珀酰亚胺基基团、甲硅烷基基团(例如三芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
在本发明的实施例中，氮保护基团是C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、甲基氧基羰基、三氯乙氧基羰基(Troc)、新戊酰基(Piv)、烯丙基氧基羰基)。更优选地，氮保护基团是叔丁氧基羰基。
在本发明的实施例中，氮保护基团是C1-C6-烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或叔丁基氨基甲酸酯(Boc)、甲基氧基羰基或甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-氟苯基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)和其类似物、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯三氯乙氧基羰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、新戊酰基(Piv)、烯丙基氧基羰基或烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz))或酰胺保护基团例如COCF3(三氟乙酰胺)、或N-烯丙基或N-苄基及其类似物。更优选地，氮保护基团是叔丁氧基羰基。
术语“立体异构体(stereoisomer或stereoisomers)”是指具有相同化学构成，但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
术语“非对映立体异构体”或“非对映异构体”是指与镜像无关的立体异构体。非对映立体异构体的特征在于物理性质的差异以及化学行为的一些差异。非对映异构体的混合物可以在例如色谱或结晶的分析程序下分离。
术语“对映异构体”是指彼此互为镜像且不可重叠的一对分子实体之一。
术语“对映异构体混合物”是指对映异构体富集的混合物，相对于另一种对映异构体或外消旋体包含更大比例或百分比的本发明化合物的一种对映异构体的组合物。
术语“非对映异构体混合物”是指非对映异构体富集的混合物或等比例的非对映异构体的混合物。
术语“非对映异构体富集的”是指相对于其他一种或多种非对映异构体，包含更大比例或百分比的本发明化合物的一种非对映异构体的组合物。
术语“阻转异构体”是指由于绕单键的受限旋转而产生的立体异构体，其中旋转势垒足够高以允许分离异构体。通常，由于与分子其他部分的空间相互作用以及单键两端的取代基是不对称的，因此阻止或大大减慢了绕分子中单键的旋转，导致形成称为“手性轴”的立体单元。
使用具有立体标码(a(R)/(a(S)的Cahn-Ingold-Prelog(CIP)手性法则，或具有立体标码(P)或(M)的CIP螺旋性法则，指定手性轴的绝对构型，例如在示例性化合物中(V.Prelog和G.Helmchen，Angewandte Chemie International Edition[应用化学国际版]，21(8)：567-583，1982，https://doi.org/10.1002/anie.198205671；P.Mata，A.M.Lobo，C.Marshall和A.P.Johnson，Tetrahedron：Asymmetry[四面体：不对称]，4(4)：657-688，1993，https://doi.org/10.1016/S0957-4166(00)80173-1；均引用在H.A.Farve和W.H.Powell，Nomenclature of Organic Chemistry：IUPAC Recommendations andPreferred Names[有机化学命名法：IUPAC建议和优选名称]2013(IUPAC“蓝皮书”)，Cambridge，UK[英国剑桥]：Royal Soc.Of Chem.[英国皇家化学学会]，2014，https:// doi.org/10.1039/9781849733069，第P-9章，“Specification of Configuration andConformation[构型和构造说明]”，https://doi.org/10/1039/9781849733069-01156)。
以下显示了实例12a(活性较高的阻转异构体)，其具有a(R)或(M)构型。实例12b(活性较低的阻转异构体)具有a(S)或(P)构型。为了比较，下面描绘了它们的结构。
Figure BDA0003697937950000311
描绘实例12a和12b的结构的替代性方式如下。
Figure BDA0003697937950000312
在本发明的实施例中，本发明的化合物采用与实例12a中所示相同的空间取向。
类似地，实例1a的化合物可以以名称“a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮”来描述。实例1a的化合物也可以通过名称“1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮”来指定。
实例1a(在本文中也称为化合物X)的化合物的结构如下。
Figure BDA0003697937950000321
描绘实例1a(在本文中也称为化合物X)的化合物的结构的替代性方式如下。
Figure BDA0003697937950000322
关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”意指考虑典型的峰位置和强度变异性。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置(2θ)可以示出某些装置之间的变异性，通常多达0.2°。此外，本领域技术人员应当理解，相对峰强度将示出装置之间的变异性以及由于结晶性、优选的取向、制备的样品表面和其它本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应该仅作为定性测量。
本文且特别是在权利要求中描述了本发明的各种实施例或方面。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外的实施例。特别地，将认识到在特定实施例或方面中提及的特征是本发明的优选方面。以下列举的实施例是本发明的代表。
实施例1.一种具有式(I)的化合物，
Figure BDA0003697937950000331
其中
A选自由以下组成的组
(a)C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代；
(b)5-7元不饱和杂环基，其含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1-C4-烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代；
(d)5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，(优选地其中所述取代基选自由以下组成的组：氟-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基)；
(e)8-10元杂芳基环，其含有1、2或3个氮原子，或8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代；并且
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
其中A通过A上sp2杂化的碳原子与具有式(I)的化合物的其余部分附接；
其中
B选自由B1和B2组成的组，
其中B1是C6-10芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个RBa取代；
B2是6-13元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
C选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基(优选地甲基)、C3-C5环烷基(优选地环丙基)、氟-C1-C3烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、-CH2-CN、-CH(CN)-CH3、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3和卤代；
L选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000351
其中n是1、2或3，
RL选自氢、甲基、乙基、-CH2-CN和-CH2-OH，其中
G*代表与G的附接点；
G选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000352
其中
R2选自氢、C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3-烷基、和氟；
R3是氢；
R4选自氢、甲基、-CH2F、-CH2-OCH3和-CH2-N(CH3)2；
R5选自氢和甲基；
R6是氢；
R7选自氢和甲基；
其中RA2独立地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(优选地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、C1-C4-烷基、氟、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy和-C(＝O)-NR9R10)；
其中RA3独立地选自由以下组成的组：氧代、NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(CH2)p-NR9R10(优选地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、C1-C4-烷基、氟、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetpy和-(CH2)p-Hetpy)；
其中RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、NR9R10、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、-(CO)-C1-C4-烷基、和R9R10N-C1-C4-烷基-氧基-(CO)-C1-C4-烷基；
其中
p是1或2或3；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、杂氮环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代的，并且其中所述杂环任选地进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R1O(优选地C1-C4-烷基(例如甲基))取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
每个RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、NH2、C1-C4-烷基和卤代；
每个RBb独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基(优选地甲基)、环丙基、氟-C1-C3-烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、卤代(优选地氟或氯)、NH2和C1-C3-烷氧基(优选地甲氧基)、
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
(a)C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代；
(b)5-7元不饱和杂环基，其含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1-C4-烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代；
(d)5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，(优选地其中所述取代基选自由以下组成的组：氟-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基)；
(e)含有1、2或3个氮原子的8-10元杂芳基环，其中每个氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代，其中所述杂芳基环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代；
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；以及
(f)8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1-3个氮原子或1-2个氧原子或1个硫原子或1个S(＝O)2基团，其中所述杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代；并且
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例3.根据实施例1或2所述的化合物，其中
Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，其中所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
B选自由B1和B2组成的组；
B1是C6-10芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个RBa取代并且每个RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、C1-C4-烷基和卤代；
B2是6-10(优选地8-10)元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
每个RBb独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基(优选地甲基)、氟-C1-C3-烷基(优选地CHF2或CF3)、氰基、卤代(优选地氟或氯)、NH2和C1-C3-烷氧基(优选地甲氧基)，
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、杂氮环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10(优选地C1-C4-烷基(例如甲基))取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
其中RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、-NR9R10、R9R10N-C1-C4-烷基-氧基、-(CO)-C1-C4-烷基；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例4.根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中
Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，其中所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
B2是6-10(优选地8-10)元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、杂氮环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10(优选地C1-C4-烷基(例如甲基))取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基(优选地所述杂芳基环被一个或多个氨基基团取代)；
RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、-NR9R10和R9R10N-C1-C4-烷基-氧基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例5.根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中G是
Figure BDA0003697937950000421
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例6.根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中L是
Figure BDA0003697937950000422
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例7.根据实施例6所述的化合物，其中RL是氢、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例8.根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中C选自C1-C3烷基(优选地甲基)、氟-C1-C3烷基(优选地CHF2或CF3)、CH2-CN，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例9.根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0003697937950000431
其中B是未经取代的或被1、2或3个卤代、或甲基基团取代，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例10.根据前述实施例中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0003697937950000432
其中X是N或C-RB5；
其中RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基(优选地甲基)；
RB2独立地选自氢、卤代(优选地氯)、C1-C4-烷基(优选地甲基)、环丙基和NH2；
RB3独立地选自氢、卤代(优选地氯)、环丙基和C1-C4-烷基(优选地甲基)；
RB4独立地选自氢、卤代(优选地氯或氟)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，或RB3和RB4与它们所附接的原子一起形成与含X的芳香族环稠合的4-6元环(优选地5-6元饱和的或部分不饱和的碳环)；
RB5独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例11.根据实施例10所述的化合物，其中RB2独立地选自由以下组成的组：氢、NH2、和CH3或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例12.根据实施例10或11所述的化合物，其中RB4独立地选自氢、卤代(优选地氯或氟)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例13.根据实施例10至12中任一项所述的化合物，其中RB1独立地选自氢和甲基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例14.根据实施例10至13中任一项所述的化合物，其中RB1是氢，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例15.根据实施例10至14中任一项所述的化合物，其中RB3和RB4各自独立地选自卤代(优选地氯或氟)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例16.根据实施例10至15中任一项所述的化合物，其中RB3是卤代且RB4是C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例17.根据实施例10至16中任一项所述的化合物，其中RB3是氯且RB4是甲基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例18.根据实施例10至16中任一项所述的化合物，其中RB3是氯且RB4是氯，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例19.根据实施例10至18中任一项所述的化合物，其中X是CH或N，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例20.根据实施例10至19中任一项所述的化合物，其中X是CH，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例21.一种具有式(Ia)的化合物
Figure BDA0003697937950000451
其中A、B和C是如前述实施例中任一项中所定义的，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例22.根据前述实施例中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A是C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟和C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例23.根据前述实施例中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A是
Figure BDA0003697937950000461
其中W是O或C(Rw)2，每个Rw独立地选自氢和氟，Rc是氢或C1-C4-烷基且A任选地进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟和C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例24.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A是苯基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代，优选地其中RA2独立地选自由以下组成的组：卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、-C(＝O)-NR9R10、-NR9R10、Hetpy和-(CH2)p-Hetpy，
其中
p是1或2；
R9选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
Hetpy是-NR9aR10a且
R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元杂环，其包含独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或吗啉-1-基)和S的一个或两个另外的杂原子，或其N-氧化物、或其S-氧化物(SO)或S-二氧化物，并且其中所述杂环任选地在一个碳原子上被氧代取代，并且其中所述杂环进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
或R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个氨基基团取代，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例25.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A是5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，(优选地其中所述取代基选自由以下组成的组：氟-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基)，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例26.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A是吡啶-1-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：NH2、氰基、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NR9R10、NR9R10、Hetpy和-(CH2)p-Hetpy，
其中
p是1或2；；
R9选自氢和C1-C4-烷基，
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，
Hetpy是NR9aR10a；
R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元饱和或不饱和杂环，其包含独立地选自O、N(吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的一个或两个杂原子，或其N-氧化物、或其S-氧化物(SO)或S-二氧化物，并且其中所述杂环在所述杂环上任选地在一个碳原子上被氧代取代，并且其中所述杂环进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
或R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子，并且其中所述杂芳基环任选地被一个氨基基团取代，
其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例27.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A是被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：NH2、氰基、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基-氧基、-C(＝O)-NR9R10、NR9R10，
Figure BDA0003697937950000481
其中p是0、1或2，优选地p是0；
R22是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)、或氨基；
R9选自氢和C1-C4-烷基，
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例28.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是
Figure BDA0003697937950000491
其中R23是氢、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基(优选地甲基)，其中A是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、CH3、CH2F、CHF2和CF3；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例29.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是嘧啶-5-基，其是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)和CH3，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例30.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000492
其中R24是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、-NR9R10C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-C4-烷基(优选地甲基)，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例31.根据前述实施例1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000511
Figure BDA0003697937950000521
Figure BDA0003697937950000531
其中
y是0、1或2(优选地0或1)；
x是0、1或2(优选地0或1)；
z是0、1或2；
RO选自由以下组成的组：氢、NR9R10、R9R10N-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基和C1-C4-烷基(优选地RO是氢或NR9R10)；
RM是氢、卤代或C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被OH、C1-C4-烷氧基或NR9R10取代(优选地RM是氢)；
RN是氢或C1-C4-烷基、或卤代或氟-C1-C4-烷基(优选地氢)；
Rq独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基和NR9R10；
Rp是C1-C4-烷基；
每个Rp1独立地选自氢和C1-C4-烷基；
Rv独立地选自卤素、C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
Rae选自由以下组成的组：氢和C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
RAe选自由以下组成的组：氢、-(CO)-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，其中所述C1-C4烷基在每种情况下任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
其中
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地包含1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例32.根据实施例1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000551
其中z是0、1或2；
Rv独立地选自卤素、C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
RN是氢或C1-C4-烷基、或卤代或氟-C1-C4-烷基(优选地氢)；
RO选自由以下组成的组：氢、NR9R10、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基和C1-C4-烷基(优选地RO是氢或NR9R10)；
Rae选自由以下组成的组：氢和C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团(优选地包含1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子)，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例33.根据实施例1至21、或实施例31或实施例32中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003697937950000561
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例34.根据实施例33所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中
RN是氢或C1-C4-烷基(优选地氢)；
RO是氢或NR9R10；
Rv独立地选自氟、氯和C1-C4-烷基(例如甲基)；
z是0或1；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例35.根据实施例31至34中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、-(CH2)2-Hetb、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-烷基和-(CH2)2-二C1-C4-烷基氨基，或其中RAe选自由以下组成的组：氢、氟-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；
Hetb是4-、5-或6-元杂环，其包含1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子，其中所述杂环是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟，并且其中当氮原子存在于所述杂环中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例36.根据实施例31至35中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、甲基、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)-C(CH3)2-OH、-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-(CH2)2-N(CH3)2和-(CH2)2-Hetb；
其中所述Hetb是4-、5-或6-元杂环，其包含1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子，其中所述杂环是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基C1-C4-烷氧基和氟，并且其中当氮原子存在于所述杂环中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例37.根据实施例31至36中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、甲基、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)-C(CH3)2-OH、-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-(CH2)2-N(CH3)2、和-(CH2)2-Hetb，其中Hetb选自由以下组成的组：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基和吗啉-1-基，并且其中所述杂环任选地进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：甲基、羟基-甲基、甲氧基和氟，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例38.根据实施例31至36中任一项所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、-(CH2)2-Hetb、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-烷基和-(CH2)2-二C1-C4-烷基氨基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
实施例39.一种具有式(Ib*)的化合物，
Figure BDA0003697937950000581
其中A、C、RB2、RB3和RB4是如前述实施例中任一项所定义的，其中A是未经取代的或如前述实施例中任一项所定义的被取代的，或其药学上可接受的盐。
实施例40.一种具有式(Ic*)的化合物，
Figure BDA0003697937950000591
其中C、RA2、RB2、RB3和RB4是如前述实施例中任一项所定义的，其中a是0、1、2或3(优选地a是0或1或2)，或其药学上可接受的盐。
实施例41.一种具有式(Id*)的化合物，
Figure BDA0003697937950000592
其中C、RB2、RN、RB3和RB4是如前述实施例中任一项所定义的，其中----线表示单键或双键；
且Rae是如上所定义的。
实施例42.根据前述实施例中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，选自任一实例的化合物。
实施例43.一种化合物，其选自：
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
实施例44.一种化合物，其选自：
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
实施例45：一种化合物，其选自具有以下结构和名称的化合物的组：
Figure BDA0003697937950000611
Figure BDA0003697937950000621
或其药学上可接受的盐。
实施例46.一种化合物，其选自具有以下结构和名称的化合物：
Figure BDA0003697937950000622
Figure BDA0003697937950000631
或其药学上可接受的盐。
实施例47.一种根据前述实施例中任一项所述的化合物的结晶形式。
实施例48.根据前述实施例中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其结晶形式、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
实施例49.根据前述实施例中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其结晶形式、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
实施例50.一种药物组合物，其包含根据前述实施例中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其结晶形式、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例51.一种具有式(2a)的化合物，
Figure BDA0003697937950000641
其中A、B和C是如前述实施例中任一项所定义的且R25是氢或氮保护基团，或其盐。
实施例52.一种具有式(2b*)的化合物，
Figure BDA0003697937950000642
其中A、C、RB2、RB3和RB4是如前述实施例中任一项所定义的，R25是氢或氮保护基团，其中A是未经取代的或如前述实施例中任一项所定义的被取代的，或其盐。
实施例53.一种具有式(2c*)的化合物，
Figure BDA0003697937950000643
其中C、RA2、RB2、RB3和RB4是如前述实施例中任一项所定义的，R25是氢或氮保护基团，其中a是0、1、2或3(优选地a是0或1或2)，或其药学上可接受的盐。
实施例54.一种具有式(2d*)的化合物，
Figure BDA0003697937950000651
其中C、Rae、RB2、RN、RB3和RB4是如前述实施例中任一项所定义的，R25是氢或氮保护基团，其中----线表示单键或双键，或其盐。
实施例55.化合物X的结晶形式，例如化合物X的水合物(变型HA)结晶形式，或异丙醇(IPA)溶剂化物结晶形式，或乙醇(EtOH)溶剂化物结晶形式或丙二醇溶剂化物结晶形式。
实施例56.一种化合物X结晶形式，其具有与图1、图2、图3或图4所示的X射线粉末衍射光谱基本相同的X射线粉末衍射光谱。
在本发明的实施例中，Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、杂氮环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环是未经取代的或在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环任选地进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10(优选地C1-C4-烷基(例如甲基))取代。
在本发明的实施例中，Hetpy是5-或6-元杂芳基环(优选地1，2，4-三唑-1-基或吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环是未经取代的或被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下取代基取代：NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基，或其中所述杂芳基环是未经取代的或被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基，在本发明的实施例中，所述杂芳基环被一个或多个氨基基团取代。
在本发明的实施例中，A是C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代。例如A是
Figure BDA0003697937950000661
其中W是O或C(Rw)2，其中每个Rw独立地选自H和氟，Rc是氢或C1-C4-烷基，且A任选地进一步被1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代。
A的示例性实例包括但不限于：
Figure BDA0003697937950000662
在本发明的实施例中，A是C6-C10芳基，例如苯基基团，其可以是未经取代的或被一个或多个RA2取代基(例如被1、2或3个取代基)取代。
当A是苯基时，当A上存在取代基时，所述取代基优选地在具有式(I)和(Ia)的化合物的吡唑基部分的苯基的附接点的对位上。
当A是被RA2(其是氟)取代的苯基时，RA2可以在具有式(I)和(Ia)的化合物的吡唑基部分的苯基的附接点的邻位、对位或间位的位置。
当A是苯基时，RA2当存在时优选地选自由以下组成的组：卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、-SO2-C1-C4-烷基、-C(O)-NR9R10、NR9R10、NR9aR10a、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy和-NR9aR10a和-(CH2)pNR9aR10a，
其中
p是1或2；
Hetpy是4-或5-或6-元杂环，其包含1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子，其中所述杂环是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤代和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当氮原子存在于杂环中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元(饱和或不饱和)杂环，其包含独立地选自O、N(优选地其中所述杂环是吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或吗啉-1-基)和S的一个或两个另外的杂原子，或其N-氧化物、或其S-氧化物(SO)或S-二氧化物，并且其中所述杂环在所述杂环上任选地在一个碳原子上被氧代取代，并且其中所述杂环任选地进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(甲氧基)、卤代(氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基；
或R9a和R10a与氮一起形成5-或6-元杂芳基环(优选地其中所述杂芳基环是1，2，4-三唑-1-基和吡唑-1-基)，其包含1、2或3个氮原子，并且其中所述杂芳基环任选地被一个或两个氨基基团取代；
当苯环上存在两个RA2取代基时，所述两个RA2取代基优选地位于在相对于具有式(I)和(Ia)的化合物的吡唑基部分的苯基的附接点的(a)邻位和对位，或(b)间位和对位或(c)邻位和间位的位置。
在苯基上的代表性RA2取代基包括但不限于：NH2、CN、F、OH、-CH2-OH、(COOH)、-CH3、-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-O-(CO)-CH3、-N(CH3)(CH2-CH2-OCH3)、-N(H)(CH2-CH2-OCH3)、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-SO2-CH3、-C(O)-NH-(CH2-CH2-OCH3)、-C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3)、-C(O)-NH-CH2-C(CH3)2OH、-C(O)-N(CH3)-CH2-C(CH3)2-OH、-C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-OCH3、-C(O)-N(H)-CH2-CH2-N(CH3)2、-(CH2)p-Hetpy，其中Hetpy是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-1-基)S的杂原子、或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团或Hetpy是包含1、2或3个氮原子的5-或6-元杂芳基环；
其中所述5-或6-元杂环可以进一步被一个或两个独立地选自以下取代基取代：氧代、C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基；或其中所述其中所述5-或6-元杂环可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基；
其中所述包含1、2或3个氮原子的5-或6-元杂芳基环可以进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氨基、C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基；或其中所述5-或6-元杂芳基环可以进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基；且p是0、1或2，(优选地0或1)。
例如，RA2的代表性实例包括：
Figure BDA0003697937950000681
其中R20是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)；
其中p是0、1或2，(优选地0或1)；
q是1、2或3，(优选地1或2)。
例如，RA2的代表性实例包括
Figure BDA0003697937950000691
其中R21是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)、或氨基，
其中p是0、1或2，优选地p是0或1。
在本发明的实施例中，A是5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，(优选地其中所述取代基选自由以下组成的组：氟-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基)。
例如，A可以是吡啶-2-基或吡啶-3-基或吡啶-4-基基团，其可以是未经取代的或被的一个或多个取代基RA3取代。A优选地是吡啶-3-基或吡啶-4-基基团。
当A是吡啶-3-基时，A上RA3取代基例如C1-C4-烷基当存在时优选地在具有式(I)和(Ia)的化合物的吡啶基环上的位置2-或6-处。
当在吡啶-3-基环上存在两个取代基(例如，氟和氨基)时，所述两个取代基优选地在具有式(I)和(Ia)的化合物的吡啶-3-基环的位置5-和6-处。
当A是吡啶-4-基时，A上RA3取代基例如C1-C4-烷基当存在时优选地在具有式(I)和(Ia)的化合物的吡啶基环上的位置2-或3-处(优选地位置3-处)。
当A是吡啶-4-基，A上的优选地独立地选自C1-C4-烷基、氟和氨基(更优选地C1-C4-烷基)的两个RA3取代基当存在时优选地在具有式(I)和(Ia)的化合物的吡啶基环的位置2-和6-处。
吡啶基上的代表性取代基包括但不限于：NH2、F、CN、OH、-CH2-OH、-COOH、-CH3、-O-CH2-CH2-OH、-O-(CH2)3)-N(CH3)2、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-O-(CO)-CH3、-N(CH3)(CH2-CH2-OCH3)、-N(H)(CH2-CH2-OCH3)、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-SO2-CH3、-C(O)-NH-(CH2-CH2-OCH3)、-C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3)、-C(O)-NH-CH2-C(CH3)2OH、-C(O)-N(CH3)-CH2-C(CH3)2-OH、-C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-OCH3、-C(O)-N(H)-CH2-CH2-N(CH3)2、-(CH2)p-Hetpy，其中Hetpy是4-、5-或6-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N(例如吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，其中所述杂环可以进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(优选地甲氧基)、卤代(优选地氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、和-C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3)，
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子，其中所述杂芳基环进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基(甲氧基)、卤代(氟)、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基。
例如，当A是吡啶基时，RA3的代表性实例可以选自
Figure BDA0003697937950000701
其中R20是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)，
其中p是0。1或2，优选地p是0或1。
例如，当A为吡啶基，例如吡啶-3-基时，RA3的代表性实例可以选自
Figure BDA0003697937950000711
其中R21是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)、或氨基，
其中p是0、1或2。优选地p是0或1。
在具有式(I)和(Ia)的化合物的实施例中，当A是吡啶基环时，代表性取代基RA3是NH2、F、-CH3、-CF3、-CH2OH、CN、-C(O)-N(H)-C(CH3)2-CH2-O-CH3、-C(O)-N(CH3)-(CH2-CH2-OCH3)、-O-(CH2)3)-N(CH3)2，
Figure BDA0003697937950000712
其中p是0、1或2，优选地p是1或2；
R21是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)，
R22是氢或C1-C4-烷基(优选地甲基)，或氨基，
优选地，p是0，且R22是氨基。
在本发明的实施例中，A是嘧啶-3-基基团或嘧啶-5-基基团，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基RA3取代。嘧啶基基团上的代表性取代基包括-O-CH3。
在本发明的实施例中，A选自由以下组成的组
Figure BDA0003697937950000713
其中R24是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、-NR9R10C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基；或其中R24是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
R24优选地是二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如-CH2-CH2-N(CH3)2)或-SO2-C3-4-环烷基(例如-SO2-环丙基)。
R4c优选地是C1-C4-烷基(例如甲基)并且R4a、R4b和R4d优选地是氢。
当R24是二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基时，R4c优选地是C1-C4-烷基(例如甲基)并且R4a和R4d各自是氢。
在本发明的实施例中，A是(i)8-10元杂芳基环，其含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子(例如，1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的杂原子)，或
(ii)8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代。
在本发明的实施例中，A是含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元杂芳基环。例如，A是含有1-3个独立地选自0-3个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的杂原子的8-10元杂芳基。杂芳基环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且氮原子当存在时是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代。
因此A的代表性实例还包括：
Figure BDA0003697937950000731
其中曲线
Figure BDA0003697937950000732
代表A与分子的其余部分的附接点。
在本发明的实施例中，A是8-10元杂芳基环，其含有1、2或3个氮原子，或8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代。
在本发明的实施例中，A是8-10元杂芳基环，其含有1、2或3个氮原子；或8-10元部分饱和的杂二环(其在杂二环中含有1-3个氮原子、或1-2个氧原子、或1个硫原子、或1个S(＝O)2基团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代。
在本发明的实施例中，当上述8-10元杂芳基环或上述8-10元部分饱和杂-二环上存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。
在本发明的实施例中，Hetb是4-或5-或6-元杂环或杂芳基环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2(优选地包含1个氧原子、或1个硫原子、或一个S(＝O)或一个S(＝O)2基团、或1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子；更优选地包含1个氮原子和1个氧原子，或1-2个氮原子)的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基(优选地选自C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、和氟-C1-C4-烷基)，并且其中所述杂环Hetb在碳原子上进一步任选地被氧代取代，并且其中所述氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，其中所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基和C1-C4-烷氧基。
在本发明的实施例中，Hetb是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基或吗啉-1-基，并且任选地被氟、羟基和C1-C4-烷氧基(例如被甲基、羟基-甲基、甲氧基和氟)取代。
在本发明的实施例中，A是8-10元杂芳基环，其含有1、2或3个氮原子；或是8-10元部分饱和的杂二环，其在杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团的，其中当A含有氮原子时，那个氮原子被Rae或RAe取代。
在本发明的实施例中，A是8-10元杂芳基环，其含有1、2或3个氮原子；或是8-10元部分饱和杂二环，其在杂二环中含有1-3个氮原子、或1-2个氧原子、或1个硫原子、或0-1个S(＝O)2基团，其中当A含有氮时，那个氮被Rae或RAe取代。
在本发明的实施例中，A是含有1、2或3个氮原子的8-10元杂芳基环，其中氮原子中的至少一个被Rae或RAe取代。
在本发明的实施例中，A是含有1、2或3个氮原子的8-10元杂芳基环，其中氮原子之一被Rae或RAe取代。
在本发明的实施例中，RAe选自由以下组成的组：氢、-(CO)-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，其中所述C1-C4烷基在每种情况下任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。
在本发明的实施例中，RAe选自由以下组成的组：氢、氟-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基(例如甲基)。
在本发明的实施例中，Rae选自由以下组成的组：氢和C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。
在本发明的实施例中，Rae选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、-(CH2)2-Hetb、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-烷基和-(CH2)2-二C1-C4-烷基氨基，(例如当Hetb选自由以下组成的组时：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基和吗啉-1-基)优选地Rae选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基和-CH2-CN。优选地Rae选自由以下组成的组：氢和C1-C4-烷基。
在本发明的实施例中，y是0、1或2(优选地0或1)。
在本发明的实施例中，x是0、1或2(优选地0或1)。
在本发明的实施例中，z是0、1或2(优选地0或1)。
在本发明的实施例中，Rq选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基和NR9R10且y是0或1。
优选地Rq选自由以下组成的组：C1-C4-烷基和羟基。
作为8-10元杂芳基环或杂二环的A的典型实例包括
Figure BDA0003697937950000761
其中曲线
Figure BDA0003697937950000762
代表A与分子的其余部分的附接点，
其中A是未经取代的或被1、2、3、4或5个RA4(优选地被1或2个RA4)取代，其中在上述结构中NH部分中的氮原子也可以被N-Rae替代，其中Rae是C1-C4-烷基，所述C1-C4-烷基任选地被的1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。优选地，Rae是氢或C1-C4-烷基例如甲基。
例如，A的典型实例包括
Figure BDA0003697937950000771
其中曲线代表A与分子的其余部分的附接点，其中A是未经取代的或被1、2、3、4或5个RA4(优选地被1或2个RA4)取代，其中Rae是氢或C1-C4-烷基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。优选地，Rae是氢或C1-C4-烷基例如甲基。
A的代表性实例还包括：
Figure BDA0003697937950000781
其中曲线代表A与分子的其余部分的附接点，
其中A是未经取代的或被1、2、3、4或5个RA4(优选地被1或2个RA4)取代，其中在上述结构中NH部分中的氮原子也可以被N-RAe或N-Rae替代，其中RAe选自由以下组成的组：氢、-(CO)-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，其中在每种情况下所述C1-C4烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10，且Rae是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C4-烷基：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。优选地，优选地，RAe是氢或C1-C4-烷基例如甲基。优选地，Rae是氢或C1-C4-烷基例如甲基。
因此，A的典型实例包括：
Figure BDA0003697937950000791
其中曲线代表A与分子的其余部分的附接点，
其中A是未经取代的或被1、2、3、4或5个RA4(优选地被1或2个RA4)取代，其中RAe选自由以下组成的组：氢、-(CO)-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，其中在每种情况下所述C1-C4烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10，且Rae是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C4-烷基：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。优选地，RAe是氢或C1-C4-烷基例如甲基。优选地，Rae是氢或C1-C4-烷基例如甲基。
A的其他代表性实例包括，
Figure BDA0003697937950000792
其中曲线
Figure BDA0003697937950000801
代表A与分子的其余部分的附接点，其中A是未经取代的或被1、2、3、4或5个RA4(优选地被1或2个RA4)取代，其中在上述结构中NH部分中的氮原子也可以被N-Rae或N-RAe替代，其中RAe选自由以下组成的组：氢、-(CO)-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，其中在每种情况下所述C1-C4烷基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10，且Rae是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的C1-C4-烷基：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10。优选地，优选地，RAe是氢或C1-C4-烷基例如甲基。优选地，Rae是氢或C1-C4-烷基例如甲基。术语“C6-10芳基”，如本文所使用的且还参考取代基B，是指苯基或萘基基团，其中苯基或萘基是未经取代的或被的1、2、3或4个(优选地1或2个)RBa取代。
在本发明的实施例中，RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、NH2、C1-C4-烷基和卤代，或优选地选自由以下组成的组：羟基、C1-C4-烷基和卤代。
在本发明的实施例中，B是3-羟基-苯基或3-羟基-萘基，其中B是未经取代的或被1、2或3个卤代(优选地氯)原子取代。在本发明的进一步实施例中，B是
Figure BDA0003697937950000802
其中Hal代表卤素原子。
在本发明的实施例中，B是
Figure BDA0003697937950000811
其中X是N或C-RB5；
RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基(优选地甲基)；
RB2独立地选自氢、卤代(优选地氯)、C1-C4-烷基(优选地甲基)、环丙基和NH2；
RB3独立地选自氢、卤代(优选地氯)、环丙基和C1-C4-烷基(优选地甲基)；
RB4独立地选自氢、卤代(优选地氯或氟)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，或RB3和RB4与它们所附接的原子一起形成与含X的芳香族环稠合的4-6元环(优选地5-6元饱和的或部分不饱和的碳环)；
RB5独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
在本发明的实施例中，X是N或C-RB5，
RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基，
RB2独立地选自氢和NH2，
RB3和RB4各自独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，或RB3和RB4与它们所附接的原子一起形成与含X的芳香族环稠合的4-6元环(优选地5-6元饱和的或部分不饱和的碳环)。
RB5独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
在本发明的实施例中，B是
Figure BDA0003697937950000821
其中RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基，
RB2独立地选自氢、C1-C4-烷基和NH2，
RB3和RB4各自独立地选自氢、卤代(优选地氟或氯，更优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)，
RB5独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
在本发明的实施例中，X是N或C-RB5，
其中RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基，
RB2独立地选自氢和NH2，
RB3和RB4各自独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
RB5独立地选自氢、卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
在本发明的实施例中，X是N或CH，优选地X是CH。
在本发明的实施例中，X是CH且RB1是氢或C1-C4-烷基(例如甲基)。
在本发明的实施例中，RB1是氢或C1-C4-烷基(例如甲基)，优选地RB1是氢。
在本发明的实施例中，RB2是氢或氨基，优选地RB2是氢。
在本发明的实施例中，RB3和RB4各自独立地选自卤代(优选地氯)和C1-C4-烷基(优选地甲基)。
本发明提供了具有式(I)和(Ia)的化合物，其中RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基，
RB2是氨基，RB3是卤代(优选地氯)且RB4是甲基，且X是CH，或
RB2是氨基，RB3是卤代(优选地氯)或甲基，RB4是氢，X是CH，或
RB2是氢，RB3是卤代(优选地氯)或甲基，且RB4是氢，X是CH，
在本发明的实施例中，RB2是氨基，RB3和RB4均为卤代(优选地氯)，且X是CH。
在本发明的实施例中，RB1是C1-C4-烷基(优选地甲基)，RB2、RB3、RB4和RB5均为氢。
在本发明的实施例中，X是N，RB1和RB2是氢，RB3独立地选自卤代(优选地氯)、和C1-C4-烷基(优选地甲基)，RB4是卤代(优选地氯)。
在本发明的进一步方面中，提供了选自实例中所述的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐。
在本发明的进一步方面中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003697937950000831
Figure BDA0003697937950000841
或其药学上可接受的盐。
在本发明的进一步方面中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例1a)，
Figure BDA0003697937950000842
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例18a)，
Figure BDA0003697937950000851
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例26a)，
Figure BDA0003697937950000852
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例41a)，
Figure BDA0003697937950000861
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例42a)，
Figure BDA0003697937950000862
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例43a)，
Figure BDA0003697937950000871
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例47a)，
Figure BDA0003697937950000872
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例60a)，
Figure BDA0003697937950000881
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例69a)，
Figure BDA0003697937950000882
以及
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(实例70a)，
Figure BDA0003697937950000883
或其药学上可接受的盐。
本发明提供选自下组的化合物，该组由以下组成：
Figure BDA0003697937950000891
或其药学上可接受的盐。
根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称中心的数目。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、对映异构体富集的混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有二取代的或三取代的环烷基，则一个或多个环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。本发明包括经取代的环烷基基团的顺式和反式构型及其混合物。所有互变异构形式也包括在内。特别地，当含有N作为环原子的杂芳基环为2-吡啶酮时，例如，包括其中羰基被描绘为羟基的互变异构体(例如2-羟基吡啶)。
如本文所使用的，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸、三氟乙酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了呈以下形式的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
药学上可接受的盐是优选的。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、35S、36Cl。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(如3H和14C)。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H和13C)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，18F化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改善)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代基指定氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明还涉及上述实施例中任一个所述的化合物，其中一个或多个取代基中的一个或多个氢原子被氘替代，例如一个或多个烷基取代基中的所有氢被氘替代(然后对应的一个或多个部分被全氘代)。
在本发明的实施例中，C1-C3-烷基(或甲基)可以是被氘代或全氘代的，特别是当C1-C3-烷基(或甲基)作为本发明化合物中的取代基C存在时和/或当C1-C3-烷基(或甲基)作为取代基存在于A和/或B上时，当A或B为吲唑基环时。
本发明还涉及具有式(I)化合物的结晶形式。
化合物X的水合物(变型HA)结晶形式可以从化合物X的异丙基(IPA)溶剂化物、乙醇(EtOH)溶剂化物、甲醇溶剂化物和丙二醇酯溶剂化物获得。化合物X的水合物(变型HA)结晶形式可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000921
的角的至少一个、两个、三个或四个峰，该组由以下组成：8.2°、11.6°、12.9°和18.8°(在约25℃的温度和
Figure BDA0003697937950000922
的X射线波长λ下测得的)。水合物(变型HA)晶形可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000923
的角的至少一个、两个、三个或四个或所有峰，该组由以下组成：8.2°、11.6°、12.1°、12.9°、14.6°、16.2°、18.8°、20.4°和24.1°(在约25℃的温度和
Figure BDA0003697937950000931
Figure BDA0003697937950000932
的X射线波长λ下测得的)。
化合物X的异丙醇(IPA)溶剂化物可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000933
的角的至少一个、两个或三个峰，该组由以下组成：7.5°、12.5°和17.6°(在约25℃的温度和
Figure BDA0003697937950000934
的X射线波长λ下测得的)。化合物X的异丙醇溶剂化物可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000935
的角的至少一个、两个、三个或四个或更多个或所有峰，该组由以下组成：7.5°、12.5°、15.5°、16.4°、17.6°、21.4°和24.4°(在约25℃的温度和
Figure BDA0003697937950000936
的X射线波长λ下测得的)。
化合物X的乙醇(EtOH)溶剂化物可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000937
的角的至少一个、两个、三个或四个峰，该组由以下组成：7.9°、12.7°、18.2°和23.1°(在约25℃的温度和
Figure BDA0003697937950000938
的X射线波长λ下测得的)。化合物X的乙醇溶剂化物可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000939
的角的至少一个、两个、三个或四个或更多个或所有峰，该组由以下组成：7.9°、12.7°、13.1°、15.5°、15.9°、16.9°、18.2°、18.6°、和23.1°(在约25℃的温度和
Figure BDA00036979379500009310
的X射线波长λ下测得的)。
化合物X的丙二醇溶剂化物可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA00036979379500009311
Figure BDA00036979379500009312
的角的至少一个、两个、或三个或四个峰，该组由以下组成：7.3°、13.2°、18.0°和22.5°(在约25℃的温度和
Figure BDA00036979379500009313
的X射线波长λ下测得的)。化合物X的丙二醇溶剂化物可以通过X射线粉末衍射图(XRPD)表征，所述X射线粉末衍射图包含具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950000941
的角的至少一个、两个、三个或四个或更多个或所有峰，该组由以下组成：7.3°、13.2°、15.6°、16.2°、18.0°、22.5°、22.8°、23.2°和25.1°(在约25℃的温度和
Figure BDA0003697937950000942
的X射线波长λ下测得的)。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括选自以下中的任何一个或多个：所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员将已知的(参见，例如Remington′s PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学]，第18版，Mack Printing Company[马克出版公司]，1990，第1289-1329页)。除了任何常规载体与活性成分均不相容的情况外，考虑其在治疗或药物组合物中的用途。
本发明化合物的术语“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学反应(例如酶或蛋白质活性的降低或抑制)或改善症状，减轻病症，减慢或延迟疾病进展，或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的如下量：当施用给受试者时，所述量有效(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症、或障碍或疾病，例如由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变驱动的癌症。
在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的以下量，当施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时，所述量有效地至少部分减少或抑制KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的活性。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。典型地，所述动物为哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
如本文使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所使用的，术语“一个/种(a，an)”，“该(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有说明或明确与上下文相矛盾。
在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明化合物中的任何不对称中心都可以外消旋混合物或对映异构体的混合物或对映异构体富集的形式存在。在某些实施例中，例如，作为对映异构体的混合物，每个不对称中心以至少10％对映异构体过量、至少20％对映异构体过量、至少30％对映异构体过量、至少40％对映异构体过量、至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量存在。在某些实施例中，例如，处于对映异构体富集的形式，每个不对称中心以至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量存在。
因此，如本文所用，本发明的化合物可以呈可能的异构体、对映异构体、阻转异构体、非对映立体异构体、互变异构体或其混合物中的一种的形式，例如作为基本上纯的非对映立体异构体、光学异构体(对映异构体)、外消旋体或其混合物。
任何所得异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的光学异构体、非对映立体异构体、阻转异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映异构体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明化合物拆分成其旋光对映异构体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O’-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
通常，具有式(I)的化合物可根据下文提供的方案制备。概述特定合成路线的实例以及以下通用方案为本领域普通技术人员提供了指导，他们将很容易理解溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤的顺序、时间、温度等等可以根据需要进行修改。
下文提供的方案旨在代表单个非对映立体异构体/对映异构体及其异构体混合物。非对映立体异构体/对映异构体的分离可以根据本文所述的技术进行。如果没有另外定义，则在如下所述的一般方案中，取代基Z、X1、X2、Ar1和Ar2是如本文定义的。在下面的通用方案中，Ar1对应于如针对具有式(I)的化合物所定义的取代基A，并且Ar2对应于如针对具有式(I)的化合物所定义的取代基B。特别地，取代基C、R2、R3、R4和R5是如本文中并且特别是在权利要求中定义的。在以下方案中，将胺保护基团(在本文中也称为氮保护基团)称为“PG”。在以下方案中，具有式(Iy)的化合物为具有式RC(O)-X的化合物，且附接至具有式(Ie)的化合物上螺接头的氮原子的R-C(O)取代基应当相应地理解。在以下方案中，Ar1适当地对应于具有式(I)的化合物的取代基A，并且Ar2适当地对应于具有式(I)的化合物的取代基B。
方案-1
Figure BDA0003697937950000971
方案-1合成：如本文披露的具有式(Ie)的化合物可以如方案-1中概述的合成。在钯催化剂例如RuPhos-Pd-G3/RuPhos的存在下，在溶剂例如1，4-二噁烷(或甲苯)中，用碱例如K3PO4(或Na2CO3)，在Suzuki(或Stille)型交叉偶联反应中，使合适的二卤代杂芳香族化合物(1)与芳基或杂芳基(Ar2)偶联配偶体例如硼酸/酯反应以提供化合物(2)。在步骤B中，在钯催化剂例如RuPhos-Pd-G3/RuPhos的存在下，使用适当官能化的芳基或杂芳基系统，例如芳基硼酸，在溶剂例如甲苯中，用碱例如K3PO4，通过钯交叉偶联反应引入取代基Ar1以提供化合物(3)。在步骤C中，取决于所使用的保护基团，在适当的条件下除去保护基团(PG)。例如，使用本领域已知的条件，用有机酸如三氟乙酸，在溶剂如二氯甲烷中，或用无机酸如硫酸，在溶剂例如1，4-二噁烷中除去化合物(3)的Boc基团以提供化合物(4)。Ar2也可以含有保护基团(例如THP)，该保护基团在上述用于裂解Boc基团的条件下在相同反应中被除去。在步骤D中，化合物(5)可以通过化合物(4)与具有式(Iy)的化合物(其中X是离去基团，例如卤素(例如氯))在合适的碱(例如作为Hunig碱)存在下反应制得；或其中X是OH且反应在标准酰胺键形成条件下(例如在酰胺偶联试剂如HATU和合适的碱如DIPEA存在下)进行。例如，通过在溶剂例如二氯甲烷中，在偶联剂例如丙基膦酸酐和碱例如Hunig碱的存在下，用丙烯酸处理化合物(4)，从而引入丙烯酰胺以提供化合物(5)。可替代的，化合物(4)可以在溶剂例如THF中在碱例如水性碳酸氢钠的存在下用丙烯酰氯处理。在步骤E中，使用SFC或HPLC条件用适当的柱和洗脱液分离阻转异构体的混合物。
如以上针对方案1所示和所述的化合物(1)、(2)、(3)和(4)是用于制备具有式(Ie)化合物的有用的中间体
方案-2
Figure BDA0003697937950000981
方案-2合成：方案-2提供了制备本文披露的具有式(Ie)的化合物的替代性方法。在钯催化剂例如RuPhos-Pd-G3/RuPhos存在下，在溶剂1，4-二噁烷(或甲苯)中，用碱例如K3PO4(或Na2CO3)，卤代杂芳香族化合物(1)与芳基或杂芳基偶联配偶体例如硼酸/酯的交叉偶联反应例如Suzuki反应后，用卤化剂例如N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺，在溶剂例如THF或CH3CN中，处理化合物(2)。在步骤C中，在钯催化剂例如RuPhos-Pd-G3/RuPhos的存在下，使用适当官能化的芳基或杂芳基系统例如芳基硼酸酯，在溶剂例如1，4-二噁烷中，用碱例如K3PO4，通过钯催化的偶联反应引入取代基Ar2，以提供化合物(4)。其余步骤D-F与上述方案-1中的步骤C-E类似。
如以上针对方案-2所示和所述的化合物(1)、(2)、(3)、(4)和(5)是用于制备具有式(Ie)化合物的有用的中间体
方案-3
Figure BDA0003697937950000991
方案-3合成：方案-3提供了制备本文披露的具有式(Ie)的化合物的替代性方法。在钯催化剂例如PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物存在下，在溶剂如1，4-二噁烷中，用碱例如乙酸钾，用双-(频哪醇)-二硼将卤代杂芳香族化合物(1)转化为杂芳香族硼酸酯(2)。在步骤B中，在钯催化剂例如RuPhos-Pd-G3/RuPhos的存在下，使用适当官能化的芳基或杂芳基系统例如卤代杂芳基，在溶剂例如甲苯中，用碱例如K3PO4，通过钯偶联反应引入取代基Ar1，以提供化合物(3)。其余步骤C-G与上述方案-2中的步骤B-F类似。
如以上针对方案-3所示和所述的化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)是用于制备具有式(Ie)化合物的有用的中间体
方案-4
Figure BDA0003697937950001001
方案-4合成：可以如方案-4中所述获得具有式(I)的杂芳香族化合物或具有式(II)的二卤代杂芳香族化合物。使适当的三卤代杂芳香族化合物(1)(例如3，4，5-二溴-1H-吡唑)与金属-卤素交换剂(例如烷基锂试剂，例如正丁基锂)在溶剂例如THF中反应，在用例如甲醇水解后提供化合物(2)。在步骤B中，通过在溶剂例如DMF中，在碱例如碳酸铯的存在下，与合适的官能化的N-保护的接头，例如用甲苯磺酸酯官能化的接头反应，引入N-保护的接头，以提供化合物(3)。在步骤C中，在溶剂例如THF中，使用适当的试剂例如正丁基锂进行卤素/金属交换，以在与适当的烷基化剂例如碘甲烷反应后提供具有式(I)的卤化杂芳香族化合物。在溶剂例如CH3CN中，用卤化剂例如N-碘琥珀酰亚胺处理具有式(I)的化合物，以提供具有式(II)的二卤代杂芳香族环。
方案-5
Figure BDA0003697937950001002
方案-5合成：方案5提供了制备具有式(I)的卤代杂芳香族化合物的替代性方法。合适的卤代杂芳香族(1)，例如3-碘-5-甲基-1H-吡唑，在碱例如碳酸铯的存在下，在溶剂例如DMF中，用合适的官能化的N-保护的接头，例如用甲苯磺酸酯官能化的接头烷基化，以提供具有式(I)的卤代杂芳香族化合物。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些。出于本发明的目的，除非另有指定，否则溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。可以将药物组合物配制成用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。可以对药物组合物进行常规的制药操作，如灭菌和/或可以使其含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲液，以及佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲液等)。
典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
在一个实施例中，所述药物组合物是仅包含活性成分的胶囊。
片剂可根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
用于经口施用的合适的组合物包括有效量的呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂、溶液或固体分散体形式的本发明的化合物。将旨在用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的试剂，该组由以下组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂可含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂适合生产片剂。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是不添加包衣或借由已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收且借此提供长期持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于经口使用的配制品可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或悬浮液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，所述组合物还可含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1％-75％，或含有约1％-50％的活性成分。
适用于透皮应用的适合的组合物包括有效量的本发明的化合物和适合的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助通过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包含背衬构件、含有化合物(任选地具有载体)的贮存器、任选地控制速率的屏障以在长时间段内以受控和预定的速率将化合物递送至宿主皮肤，以及将设备固定在皮肤上的装置。
适用于局部施用(例如，施用至皮肤及眼睛)的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏剂、霜剂、凝胶或可喷雾配制品，例如，用于借由气溶胶或类似物递送。这些局部递送系统将具体地适用于真皮施用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于防晒霜、洗剂、喷雾及类似物中的预防用途。因此它尤其适用于局部中的用途，包括本领域中熟知的化妆品、配制品。此类系统可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用，局部施用也可以涉及吸入或鼻内施用。它们可以在使用或不使用适用于推进剂的情况下自干燥粉末吸入器以干燥粉末的形式(单独的作为混合物，例如与乳糖的干燥掺混物，或经混合的组分颗粒，例如与磷脂混合的组分颗粒)或自加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器以气溶胶喷雾形式便利地递送。
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物展示出有价值的药理学特性，例如，RAS-突变体抑制特性，例如，如在实例中提供的体外测试所示，并且因此指示用于疗法或用作研究化学品，例如作为工具化合物。
本发明特别令人感兴趣的化合物在本文所述的生物学测定中，特别是在本文所述的共价竞争测定中具有良好的效力。在另一方面，它们应具有有利的安全性谱图。在另一方面，它们应具有有利的药代动力学特性。
本发明的化合物优选地具有小于0.5μM，更优选小于0.1μM的IC 50。
考虑到它们作为RAS突变体抑制剂特别是KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体抑制剂的活性，呈游离或药学上可接受的盐形式的具有式(I)的化合物可用于治疗由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变驱动的疾病，例如对RAS突变蛋白(尤其是KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白)的抑制有反应(意指特别是在治疗上有益的方式)的癌症，特别是如下文提及的本文所述的疾病或障碍。
本发明化合物可在治疗癌症中使用。特别地，本发明的化合物在治疗选自由以下组成的组的适应症中是有用的：肺癌(例如肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)和实体瘤。
本发明的化合物还可用于治疗以RAS突变为特征的实体恶性肿瘤。
本发明的化合物还可用于治疗以KRAS的一种或多种突变，特别是KRAS中的G12C突变为特征的实体恶性肿瘤。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。作为另外的实施例，本发明提供了用于在疗法中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。在优选的实施例中，所述疗法或所述药物有用的疗法对于选自可以通过抑制RAS突变蛋白，特别是KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白来治疗的疾病是有用的。在另一个实施例中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述疾病通过抑制RAS突变蛋白，特别是抑制KRAS、HRAS或NRAS蛋白的G12C突变体来治疗，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在更优选的实施例中，所述疾病选自上述列表，适当地是非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。
在优选的实施例中，所述疗法用于疾病，所述疾病可以通过抑制RAS突变蛋白，特别是抑制KRAS、HRAS或NRAS蛋白的G12C突变体来治疗。在更优选的实施例中，所述疾病选自上述列表，适当地是非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌，其特征在于KRAS、HRAS或NRAS中的G12C突变。
在本发明的一个实施例中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和
a(R)-1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症或实体恶性肿瘤，任选地所述癌症或实体恶性肿瘤特征在于KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。
在本发明的一个实施例中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)--1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和
a(R)-1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自以下的癌症中使用：肺癌(例如肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)和直肠癌(包括直肠腺癌)；更合适地，肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌或实体瘤。
在本发明的一个实施例中，提供了选自由以下组成的组的化合物：
a-(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)-1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和
a(R)-1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自以下的癌症中使用：肺癌(例如肺腺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌(包括结直肠腺癌)、胰脏癌(包括胰腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)和直肠癌(包括直肠腺癌)；更合适地，肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌或实体瘤，其中所述癌症是KRAS G12C-突变体。更合适地，用本发明的化合物治疗的癌症是KRAS G12C突变的肺癌，包括KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。
本发明化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本发明的化合物组合施用至患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。在本发明的实施例中，另一种治疗剂可以是抗癌剂。
在一个实施例中，本发明提供了包含本发明的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，所述疗法是治疗由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变表征的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含具有本发明的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或具有本发明的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物和另一种或多种治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本发明的化合物。在一个实施例中，该试剂盒包含用于分别保留该组合物的装置(例如容器、分开的瓶子、或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本发明的试剂盒可用于给予不同剂型(例如，经口及肠胃外)，用于以不同剂量间隔给予单独组合物或用于相对在彼此滴定单独组合物。为有助在依从性，本发明的试剂盒通常包含用于施用的用法说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以将本发明化合物和另一种治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产物释放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)在患者自身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间。
化合物的制备
可以如以下实例中所述制备本发明的化合物。实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。
一般方法和条件：
温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，则所有蒸发都在减压下进行，通常在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。
使用电喷雾方法、化学方法和电子轰击离子化方法在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系统上使用一系列以下配置的仪器中获取质谱：使用ESI方法在LCMS系统上使用具有以下配置的一系列仪器获取具有沃特世(Waters)SQ检测器的沃特世Acquity UPLC或质谱：具有PDA检测器的沃特世Acquity LCMS。[M+H]+是指化学物种的质子化分子离子。
NMR光谱使用Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)、Bruker UltrashieldTM 600(600MHz)和AscendTM 400(400MHz)光谱仪运行，均以或不以四甲基硅烷作为内标。将化学位移(δ值)以四甲基硅烷的低场ppm报告，光谱分裂模式被指定为，单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、多重信号、未解析的或更多重叠信号(m)、宽信号(br)。溶剂在括号中给出。仅报告观察到且与溶剂峰不重叠的质子信号。
Celite：CeliteR(Celite公司)＝基于硅藻土的助滤剂
相分离器：Biotage-溶质相分离器-(部件号：120-1908-F，70mL，部件号：120-1909-J，150mL)
Figure BDA0003697937950001091
Thiol：SiliCYCLE thiol金属净化剂-(R51030B，粒度：40-63μm)。
使用在反射几何中的Bruker Advance D8获得本文所述的X-射线粉末衍射(XRPD)图。使用零背景Si平板样品架分析粉末样品。辐射为Cu Kα
Figure BDA0003697937950001101
在2°与40°2θ之间测量图案。
样品量：5-10mg
样品架：零背景Si平板样品架
XRPD参数：
Figure BDA0003697937950001102
仪器
微波：除非另有说明，否则所有微波反应均在Biotage引发器中进行，以0-400W从磁控管在2.45GHz在Robot Eight/Robot Sixty的处理能力情况下进行辐照。
UPLC-MS和MS分析方法：使用带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。
UPLC-MS-1：Acquity HSS T3；粒径：1.8μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：CH3CN+0.04％HCOOH；梯度：在1.40min内5％至98％B，然后98％B持续0.40min；流速：1mL/min；柱温：60℃。
UPLC-MS-2：Acquity HSS T3；粒径：1.8μm；柱尺寸：2.1x100mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：CH3CN+0.04％HCOOH；梯度：在9.4min内5％至98％B，然后98％B持续0.40min；流速：1.0mL/min；柱温：60℃。
UPLC-MS-3：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+4.76％异丙醇+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在1.7min内1％至98％B，然后98％B持续0.1min min；流速：0.6mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-4：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x100mm；洗脱液A：H2O+4.76％异丙醇+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在8.4min内1％至60％B，然后在1min内60％至98％B；流速：0.4mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-5：Ascentis Express C18；粒径：2.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+4.76％异丙醇+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在1.4min内1％至50％B，在0.30min内50％至98％B，然后98％持续0.10min；流速：1mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-6：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在1.7min内5％至98％B，然后98％B持续0.1min；流速：0.6mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-7：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在1.7min内5％至98％B，然后98％B持续0.1min；流速：0.7mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-8：Acquity HSS T3；粒径：1.8μm；柱尺寸：2.1x100mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：CH3CN+0.04％HCOOH；梯度：在9.4min内5％至98％B，然后98％B持续0.40min；流速：0.8mL/min；柱温：60℃。
UPLC-MS-9：CORTECS C18+；粒径：2.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+4.76％异丙醇+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在1.4min内1％至50％B，在0.30min内50％至98％B，然后98％持续0.10min；流速：1mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-10：Acquity HSS T3；粒径：1.8μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在1.7min内5％至98％B，然后98％B持续0.10min；流速：0.6mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-11：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.2％HCOOH；洗脱液B：CH3CN；梯度：在1.4min内5％至98％B，然后98％B持续0.4min；流速：1.0mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-12：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x100mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在8.4min内5％至60％B，然后在1min内60％至98％B；流速：0.4mL/min；柱温：80℃。
UPLC-MS-13：Acquity HSS T3；粒径：1.8μm；柱尺寸：2.1x100mm；洗脱液A：H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.05％HCOOH；梯度：在8.4min内5％至60％B，然后在1min内60％至98％B；流速：0.4mL/min；柱温：80℃。
LCMS-1：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.10％HCOOH+2.0mM乙酸铵；洗脱液B：CH3CN+0.10％HCOOH；梯度：在0.01min至0.3min时为98∶2，在0.6min时为50∶50，在1.1min时为25∶75，在2.0min至2.70min时为0∶100，流速：0.60mL/min，在2.71min至3.0min时为98∶2，流速：0.55mL/min；柱温：RT。
LCMS-2：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.10％HCOOH+2.0mM乙酸铵；洗脱液B：CH3CN+0.10％HCOOH；梯度在0.01min时为50∶50，在1.0min时为10∶90，在1.5min至4.50min时为0∶100，在4.6min至5.0min时为50∶50；流速：0.40mL/min；柱温：RT。
LCMS-3：X-Bridge C18；粒径：3.5μm；柱尺寸：50x4.6mm；洗脱液A：5.0mM碳酸氢铵；洗脱液B：CH3CN；梯度：在0.01min时为95∶5，在5.0min时为10∶90，在5.80min至7.20min时为5∶95，在7.21min至10.0min时为95∶5，流速：1mL/min；柱温：RT。
LCMS-4：Acquity BEH C18；粒径：1.7μm；柱尺寸：2.1x50mm；洗脱液A：H2O+0.10％HCOOH+2.0mM乙酸铵；洗脱液B：CH3CN+0.10％HCOOH；梯度在0.01min至0.5min时为98∶2，在5.0min时为10∶90，在6.0min至7.0min时为5∶95，在7.01min至8.0min时为98∶2；流速：0.45mL/min；柱温：RT。
LCMS-5：YMC-Pack ODS-AQ；粒径：5.0μm；柱尺寸：4.6x250mm；洗脱液A：10mM乙酸铵+0.10％HCOOH；洗脱液B：CH3CN+0.10％HCOOH；梯度在0.01min时为90∶10，在10min时为70∶30，在20min时为60∶40，在30min至33min时为0∶100，在33.01min至35.0min时为90∶10；流速：1.0mL/min；柱温：RT。
MS-1：MS流动注射；洗脱液A：H2O+4.76％异丙醇+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵；洗脱液B：异丙醇+0.04％HCOOH；梯度：等度70％B持续0.8min；流速：0.4mL/min。
制备型方法：
正相色谱法：除非另有说明，否则正相色谱法是在使用硅胶的预填充柱(如下所述)上进行的，或者是根据标准快速色谱法使用玻璃柱进行的。
系统1 泰里迪尼爱斯科公司(Teledyne ISCO)，CombiFlash Rf
系统2 Biotage Isolera
柱 预填充的RediSep Rf柱，或SNAP柱
样品吸附 在Isolute上，或在硅胶上，或作为溶液使用
反相HPLC和SFC：
RP-HPLC-1：Gilson PLC 2020，柱：Maisch Reprosil C18 5μm，250x30mm，检测UV215&254nM，流动相：A：水+0.1％TFA，B：乙腈；梯度：在25min内30％至95％B。
RP-HPLC-5：Agela-H1000GC500，柱：Welch Ultimate XB C18 40μm，100x400mm，检测UV，流动相：A：水+0.1％NH4HCO3，B：乙腈；梯度：在50min内60％至100％B。
SFC-1：柱：Reprosphere PEI 100A 5μm；250x30mm；流动相；流速：30mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
手性HPLC/SFC方法：
C-SFC-1：柱：直链淀粉-C NEO 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-2：柱：Lux直链淀粉-15μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-3：柱：Chiralpak AD-H 5μm；100x4.6mm；流动相；流速：3mL/min；柱温：40℃；背压：1800psi。
C-SFC-4：柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-5：柱：Chiralpak IB-N 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-6：柱：Chiralpak IB-N 5μm；100x4.6mm；流动相；流速：3mL/min；柱温：40℃；背压：1800psi。
C-SFC-7：柱：Chiralpak IG 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-8：柱：Chiralpak IG 5μm；100x4.6mm；流动相；流速：3mL/min；柱温：40℃；背压：1800psi。
C-SFC-9：柱：Chiralpak AD-YMC 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-10：柱：Chiralpak IG 5μm；250x30mm；流动相；流速：100mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-11：柱：Lux纤维素5μm；100x4.6mm；流动相；流速：3mL/min；柱温：20℃；背压：120巴。
C-SFC-12：柱：Chiralpak OD-H 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：110巴。
C-SFC-13：柱：Chiralpak OD-H 5μm；100x4.6mm；流动相；流速：3mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-SFC-14：带UV检测器的沃特世SFC 200；柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：100巴。
C-SFC-15：带PDA检测器的沃特世SFC investigator；柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：4mL/min；柱温：40℃；背压：100巴。
C-SFC-16：带UV检测器的沃特世SFC 200；柱：Chiralpak IG 5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：100巴。
C-SFC-17：带UV检测器的沃特世SFC 200；柱：Chiralpak IG 5μm；250x21mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：100巴。
C-SFC-18：带PDA检测器的沃特世SFC investigator；柱：Chiralpak IG 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：4mL/min；柱温：40℃；背压：100巴。
C-SFC-19：带PDA检测器的沃特世SFC investigator；柱：Chiralpak IC 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：4mL/min；柱温：40℃；背压：100巴。
C-SFC-20：柱：Lux纤维素5μm；250x30mm；流动相；流速：80mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-HPLC-1：柱：Chiralpak IC 5μm；250x20mm；流动相；流速：10mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-2：柱：ChiralPak ID 5μm；250x25mm；流动相；流速：15mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-3：柱：Chiralpak IC 3μm；100x4.6mm；流动相；流速：0.42mL/min；柱温：RT；背压：1800psi。
C-HPLC-4：柱：Chiralpak IC-3 3μm；100x3mm；流动相；流速：0.42mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-5：柱：Chiralpak IA 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：RT；背压：49巴。
C-HPLC-6：柱：Chiralpak IA 5μm；250x30mm；流动相；流速：20mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-7：柱：ChiralPak ID 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-8：柱：ChiralPak AD 5μm；250x30mm；流动相；流速：20mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-9：柱：ChiralPak AD 3μm；100x3.0mm；流动相；流速：0.42mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-10：柱：Chiralpak IG-3；3μm；100x3.0mm；流动相；流速：0.42mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-11：柱：Chiralpak IG 5μm；250x20mm；流动相；流速：10mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-12：柱：Chiralpak IA-5；5μm；250x3.0mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-13：柱：Chiralpak IG-3；3μm；100x3.0mm；流动相；流速：0.42mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-14：柱：Chiralcel OZ；3μm；250x25mm；流动相；流速：15mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-15：柱：Chiralcel OZ；3μm；100x3.0mm；流动相；流速：0.42mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-16：柱：Chiralcel OZ；5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1.0mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-17：柱：Chiralpak IG 5μm；250x20mm；流动相；流速：12mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-18：柱：Lux直链淀粉-15μm；250x20mm；流动相；流速：10mL/min；柱温：40℃；背压：120巴。
C-HPLC-19：柱：ChiralPak AD 5μm；250x25mm；流动相；流速：15mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-20：柱：Chiralpak IC 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：RT。
C-HPLC-21：柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x21mm；流动相；流速：18mL/min；柱温：40℃。
C-HPLC-22：柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-23：柱：Chiralcel OX-H 5μm；250x21mm；流动相；流速：18mL/min；柱温：40℃。
C-HPLC-24：柱：Chiralpak OX-H 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-25：柱：Chiralpak IBN 5μm；250x21mm；流动相；流速：18mL/min；柱温：40℃。
C-HPLC-26：柱：Chiralpak IBN 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-27：柱：Chiralpak IC 5μm；250x21mm；流动相；流速：18mL/min；柱温：40℃。
C-HPLC-28：柱：Chiralpak IG，5μm；250x21mm；流动相；流速：18mL/min；柱温：40℃。
C-HPLC-29：柱：ChiralPak IG 5μm；250x4.6mm；流动相；流速：1mL/min；柱温：25℃。
C-HPLC-30：柱：Chiralpak IC 5μm；250x30mm；流动相；流速：20mL/min；柱温：RT。
所使用的缩写是本领域常规的那些缩写。
缩写：
Figure BDA0003697937950001181
Figure BDA0003697937950001191
Figure BDA0003697937950001201
用于制备本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产，如以下实例所示。
所有终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析光谱特征(例如，MS、IR、NMR)来确认。优选的(最具活性的)阻转异构体的代表性实例的绝对立体化学已经通过复合物的X射线晶体结构的分析或通过小分子X射线晶体结构的分析确定，在所述复合物中，各个化合物与KRASG12C突变体结合。在X射线结构不可得到的所有其他情况下，都以类似方式指定了立体化学，假设对于每一对，在共价竞争试验中表现出最高活性的阻转异构体具有与x射线晶体学观察到上述代表性实例的相同构型。如以上实例12a(更具活性的阻转异构体)所示，根据Cahn-Ingold-Prelog法则指定绝对立体化学，所述实例12a是其他实例的代表，并且具有a(R)构型。
最终化合物的制备
方法-1：合成方案
Figure BDA0003697937950001211
实例1a：a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲 唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮或
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5- 基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮和
实例1b：a(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲 唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮或
1-{6-[(4P)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5- 基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在500mL烧瓶中，在氩气下，将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，10g，16.5mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(6.12g，33.1mmol)、RuPhos(1.16g，2.48mmol)和RuPhos-Pd-G3(1.66g，1.98mmol)悬浮于甲苯(165mL)中。添加K3PO4(2M，24.8mL，49.6mmol)并将反应混合物置于预热油浴(95℃)中并搅拌45min。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(相分离器)并在减压下浓缩。将粗残余物用THF(50mL)中稀释，添加
Figure BDA0003697937950001221
硫醇(15.9mmol)并将混合物在40℃下涡旋1h。过滤混合物，将滤液浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的MeOH从0％至2％)纯化，将纯化的级分再次通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的MeOH从0％至2％)纯化以给出呈米黄色泡沫的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.23min；MS m/z[M+H]+；656.3/658.3。
步骤2：5-氯-6-甲基-4-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑
将TFA(19.4mL，251mmol)添加至叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，7.17g，10.0mmol)在CH2Cl2(33mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下在氮气下搅拌1.5h。将RM在减压下浓缩以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-3：Rt＝0.74min；MS m/z[M+H]+；472.3/474.3。
步骤3：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
将丙烯酸(0.69mL，10.1mmol)、丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，5.94mL，7.53mmol)和DIPEA(21.6mL，126mmol)在CH2Cl2(80mL)中的混合物在RT下搅拌20min，然后添加(滴液漏斗)至5-氯-6-甲基-4-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑三氟乙酸酯(步骤2，6.30mmol)在CH2Cl2(40mL)中的冰冷的溶液中。将反应混合物在RT下在氮气下搅拌15min。将RM倒入饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2(x3)萃取。将合并的有机层干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物用THF(60mL)稀释并添加LiOH(2N，15.7mL，31.5mmol)。将混合物在RT下搅拌30min直到由丙烯酰氯与吲唑的游离NH基团反应产生的副产物消失(UPLC)，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的MeOH从0％至5％)纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-1；流动相：CO2/[IPA+0.1％Et3N]：69/31)分离异构体以给出实例1a：作为第二洗脱峰的a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(白色粉末)：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(m，2H)，7.30(d，1H)，6.33(m，1H)，6.12(m，1H)，5.68(m，1H)，4.91(m，1H)，4.40(s，1H)，4.33(s，1H)，4.11(s，1H)，4.04(s，1H)，3.95(s，3H)，2.96-2.86(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.49(s，3H)，2.04(s，3H)；UPLC-MS-4：Rt＝4.22min；MS m/z[M+H]+ 526.3/528.3；C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.1％Et3N]：67/33)：Rt＝2.23min。在整个说明书中，实例1a的化合物也称为“化合物X”。
另一异构体实例1b；获得作为第一洗脱峰的a(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮：C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.1％Et3N]：67/33)：Rt＝1.55min。
方法-1a：与方法-1相似，不同之处在于步骤2如下所述进行：
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，1.66g，2.10mmol)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加硫酸(3.30mL，42.0mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和(至pH 8-9)，用正丁醇萃取(x2)并将合并的有机萃取物用水洗涤(x2)，干燥(相分离器)并蒸发。将粗材料5-氯-6-甲基-4-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑在高真空下干燥过夜并将其不经纯化用于下一步骤。
注意：对于表1和表2中的一些实例，可以使用CH2Cl2代替正丁醇用于萃取。
方法-1b：与方法-1相似，不同之处在于步骤3如下所述进行：
在氩气下，向5-氯-6-甲基-4-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑(三氟乙酸酯(步骤2)或游离碱(步骤2方法-1a)，0.25mmol)在THF(4mL)中的冰冷的溶液中添加NaHCO3(516mg，6.14mmol)、H2O(0.20mL)和丙烯酰氯(0.026mL，0.32mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌60min。然后，添加LiOH(2M在水中，4.91mL，9.83mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h直到由丙烯酰氯与吲唑NH反应生成的副产物消失(UPLC)。添加饱和NaHCO3水溶液，分离各层并将水层用CH2Cl2萃取(2x)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的MeOH从0％至9％)纯化以给出1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮。
方法-1c：与方法-1相似，不同之处在于步骤1中使用XPhos和XPhos-Pd-G2代替Ruphos和RuPhos-Pd-G3。
方法-1d：与方法-1相似，不同之处在于步骤1中使用二噁烷代替甲苯。
方法-1e：与方法-1相似，不同之处在于步骤1中使用Na2CO3(2M，3当量)、Pd(PPh3)4(0.1当量)和二噁烷代替K3PO4、RuPhos、RuPhos-Pd-G3和甲苯。
方法-1f：与方法-1相似，不同之处在于步骤1中使用固体Na2CO3(3当量)代替K3PO4且还添加H2O(10％v/v甲苯)。
方法-1j：与方法-1相似，不同之处在于使用Et3N和在CH2Cl2中的丙烯酰氯如方法-9步骤3中所述类似地进行步骤3。
方法-1k：与方法-1相似，不同之处在于使用iPr2NEt和在CH2Cl2中的丙烯酰氯如方法-9步骤3中所述进行步骤3。
下表1中的以下实例2至44使用与方法1类似的方法，由中间体合成部分中描述的或可商购的中间体(步骤1中)制备。
表1
Figure BDA0003697937950001251
Figure BDA0003697937950001261
Figure BDA0003697937950001271
Figure BDA0003697937950001281
Figure BDA0003697937950001291
Figure BDA0003697937950001301
Figure BDA0003697937950001311
Figure BDA0003697937950001321
Figure BDA0003697937950001331
Figure BDA0003697937950001341
Figure BDA0003697937950001351
Figure BDA0003697937950001361
Figure BDA0003697937950001371
Figure BDA0003697937950001381
Figure BDA0003697937950001391
Figure BDA0003697937950001401
Figure BDA0003697937950001411
Figure BDA0003697937950001421
Figure BDA0003697937950001431
Figure BDA0003697937950001441
Figure BDA0003697937950001451
Figure BDA0003697937950001461
Figure BDA0003697937950001462
实例45a/45b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2′-(环丙基甲基)-5-甲基-1H，2′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-1b步骤2和3相似的方法由叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2′-(环丙基甲基)-5-甲基-1H，2′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述制备)制备标题实例。通过手性SFC(C-SFC-2；流动相：CO2/MeOH：72/28)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例45a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46(s，1H)，7.15(d，1H)，6.32(m，1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，5.45(d，1H)，4.96(m，1H)，4.38(s，1H)，4.36-4.21(m，3H)，4.09(s，1H)，4.00(s，1H)，2.90-2.78(m，4H)，2.47(s，3H)，2.04(s，3H)，1.32-1.22(m，1H)，0.49-0.29(m，4H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.97min；MS m/z[M+H]+ 516.3/518.3；C-SFC-3(流动相：CO2/MeOH：72/28)：Rt＝2.27min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例45b：C-SFC-3(流动相：流动相：CO2/MeOH：72/28)：Rt＝1.19min。
叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2′-(环丙基甲基)-5-甲基-1H，2′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯。
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，300mg，0.47mmol)、1-(环丙基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(175mg，0.71mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(38.5mg，0.047mmol)悬浮于乙腈(2.25mL)中。添加水性Na2CO3(2M，0.48mL，0.97mmol)并将悬浮液用氩气冲洗并送至微波辐射在120℃下持续20min。允许反应混合物达到RT，用EtOAc稀释，添加饱和水性NaHCO3溶液并分离各层。将水层用EtOAc萃取(x2)并将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至体积的一半。添加
Figure BDA0003697937950001471
Thiol(100mg)并将混合物在RT下搅拌15min，过滤并浓缩。将粗残余物通过正相快速柱色谱法(洗脱液：在c-己烷中EtOAc从20％至70％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.28min；MS m/z[M+H]+；646.3/648.2。
Figure BDA0003697937950001481
实例46a/46b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-1b步骤2和3相似的方法由叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述制备)制备标题实例。通过手性SFC(C-SFC-2；流动相：CO2/MeOH：63/37)分离异构体以给出作为第一洗脱峰的标题化合物实例46a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，8.16(d，1H)，7.69(t，1H)，7.66(d，1H)，7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，7.12(t，1H)，6.33(m，1H)，6.12(m，1H)，5.69(m，1H)，4.94(m，1H)，4.40(s，1H)，4.33(s，1H)，4.11(s，1H)，4.04(s，1H)，2.92-2.79(m，4H)，2.46(s，3H)，2.03(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.84min；MS m/z[M+H]+ 473.2/475.2；C-SFC-3(流动相：CO2/MeOH：65/35)：Rt＝0.97min。获得作为第二洗脱峰的另一异构体实例46b：C-SFC-3(流动相：CO2/MeOH：65/35)：Rt＝3.28min。
叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，1.35g，2.23mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(68mg，0.13mmol)在THF(3mL)中的置于氩气下的溶液中添加2-吡啶基溴化锌(0.5M在THF中，14.0mL，7.00mmol)。将反应混合物在70℃下加热3h。将RM倒入NaHCO3的饱和水性溶液并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于THF(20mL)，添加
Figure BDA0003697937950001492
Thiol(1.3mmol)并将混合物在RT下搅拌1h，过滤并浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的MeOH从0％至5％)纯化以给出含有所希望的材料的混合物，其通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc)再次纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.22min；MS m/z[M+H]+；603.3/605.2。
Figure BDA0003697937950001491
实例47a/47b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
向4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)苄基乙酸盐三氟乙酸酯(如下所述制备，0.7mmol)在THF(12mL)和水(0.3mL)中的溶液中依次添加NaHCO3(588mg，7.0mmol)和丙烯酰氯(70μL，0.84mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2.5h。添加LiOH(2M，3.50mL，7.00mmol)并在RT下搅拌RM 45min直到由丙烯酰氯与吲唑NH反应生成的副产物消失(UPLC)。将RM用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物溶解于THF(12mL)，添加LiOH(2M，3.50mL，7mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将RM用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过反相HPLC(RP-HPLC-1)纯化，将纯化的级分用NaHCO3的饱和水性溶液中和并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过手性SFC(C-SFC-2；流动相：CO2/IPA：70/30)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例47a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.19(d，2H)，7.08(d，2H)，6.32(m，1H)，6.11(m，1H)，5.68(m，1H)，5.08(t，1H)，4.89(m，1H)，4.39-4.37(m，3H)，4.32(s，1H)，4.10(s，1H)，4.02(s，1H)，2.91-2.76(m，4H)，2.48(s，3H)，2.01(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+502.1/504.1；C-SFC-3(流动相：CO2/IPA：70/30)：Rt＝3.78min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例47b：C-SFC-3(流动相：流动相：CO2/IPA：70/30)：Rt＝2.85min。
4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)苄基乙酸盐三氟乙酸酯
使用与方法-1步骤1和2相似的方法由叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯[562098-08-2]制备标题化合物；UPLC-MS-6：Rt＝0.80min；MS m/z[M+H]+ 490.2/492.2。
Figure BDA0003697937950001501
实例48：1-(4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)吡咯烷-2-酮
使用与方法-1b步骤2和3相似的方法由叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述制备)制备标题实例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(d，2H)，6.99(d，2H)，6.32(m，1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，4.89(m，1H)，4.37(s，1H)，4.31(s，1H)，4.25(s，2H)，4.09(s，1H)，4.02(s，1H)，3.14(t，2H)，2.93-2.73(m，4H)，2.47(s，3H)，2.24(t，2H)，2.00(s，3H)，1.87(p，2H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.92min；MS m/z[M+H]+ 569.3/571.3。
叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，300mg，0.47mmol)和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-2-酮(中间体B2，473mg，0.94mmol)悬浮于DMF(3.95mL)中。添加水性K3PO4(1M，0.94mL，0.942mmol)和Pd(Ph3P)4(27.2mg，0.024mmol)并将悬浮液用氩气冲洗并送至微波辐射在120℃下持续45min。允许反应混合物达到RT，用EtOAc稀释，添加饱和水性NaHCO3溶液并分离各层。将水层用EtOAc萃取(x2)并将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗残余物通过正相快速柱色谱法(洗脱液：(MeOH/CH2Cl2 9/1)在CH2Cl2中从0％至50％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.22min；MS m/z[M+H]+；699.4/701.4。
Figure BDA0003697937950001511
实例49a/49b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-1b步骤2和3相似的方法由叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述制备)制备标题实例。通过手性HPLC C-HPLC-23(流动相：己烷/IPA/ACN 60/28/12；流速：20mL/min；UV：227nM)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例49a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(d，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，6.79(d，1H)，6.34(m，1H)，6.13(m，1H)，5.70(m，1H)，4.97(m，1H)，4.39(s，1H)，4.30(s，1H)，4.11(s，1H)，4.00(s，1H)，2.89(m，4H)，2.44(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)；LCMS-2：Rt＝1.39min；MS m/z[M+H]+＝487.9/490.0；C-HPLC-24(流动相：0.1％DEA在己烷/IPA/ACN中梯度；UV：262nM)：Rt＝10.3min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例49b：C-HPLC-24(流动相：0.1％DEA在己烷/IPA/ACN中梯度，UV：262nM)：Rt＝8.98min。
叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯。
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，0.40g，0.66mmol)、3-甲基吡啶-4-硼酸(0.27g，1.98mmol)和K3PO4(0.42g，1.98mmol)溶解于t-BuOH∶H2O(5∶1)(24mL)并将混合物用氩气脱气15min。添加XPhos(0.094g，0.19mmol)和Pd2dba3(0.06g，0.07mmol)并将反应混合物在120℃下在密封条件下搅拌4h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过C18(15微米)反相色谱法(洗脱液：在含有0.1％HCOOH的H2O中的0-68％CH3CN)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt＝1.82min；MS m/z[M+H]+；617.7/620.6。
Figure BDA0003697937950001521
实例50a/50b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用如例如49a和49b所述的相似的方案从中间体C1和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物(中间体B15)开始制备标题实例。通过手性HPLC C-HPLC-23(流动相：MeOH∶ACN(80∶20)；流速：15mL/min；UV：270nM)分离异构体以给出作为第一洗脱的标题化合物实例50a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34(d，2H)，6.73(d，2H)，6.42(m，1H)，6.29(m，1H)，5.75(m，1H)，4.79(m，1H)，4.41(s，1H)，4.38(s，1H)，4.27(s，2H)，3.80(m，4H)，3.15(m，2H)，3.05(m，4H)，2.86(m，2H)，2.60(s，3H)，2.09(s，3H)；LCMS-2：Rt＝1.53min；MS m/z[M+H]+：605.5/607.5；C-SFC-19(流动相：CO2/MeOH/ACN 55/22.5/22.5；UV：270nM)：Rt＝6.77min。获得作为第二洗脱峰的另一异构体实例50b：C-SFC-19(流动相：CO2/MeOH/ACN 55/22.5/22.5；UV：270nM)：Rt＝10.8min。
Figure BDA0003697937950001531
实例51a/51b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-1b步骤2和3相似的方法由叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述制备)制备标题实例。通过手性HPLC C-HPLC-23(流动相：[己烷+0.1％Et2NH]/[IPA+0.1％Et2NH]/CH3CN(60/28/12)；流速：20mL/min；UV：216nM)分离异构体以给出作为第一洗脱峰的标题化合物实例51a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，8.84(s，1H)，7.49(s，1H)，7.39(s，1H)，7.34(s，1H)，6.32(m，1H)，6.12(m，1H)，5.67(m，1H)，4.92(m，1H)，4.38(s，1H)，4.30(s，1H)，4.09(s，1H)，4.00(s，1H)，2.84-2.78(m，4H)，2.46(s，3H)，2.02(s，3H)；LCMS-1：Rt＝1.49min；MS m/z[M+H]+：479.3/481.3；C-HPLC-24(流动相：0.1％DEA在己烷/IPA/CH3CN中梯度)：Rt＝10.0min。获得作为第二洗脱峰的另一异构体实例51b：C-HPLC-24(流动相：0.1％DEA在己烷/IPA/CH3CN中梯度)：Rt＝12.3min。
叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯。
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，0.30g，0.49mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.28g，0.74mmol)和无水LiCl(0.03g，0.74mmol)悬浮于干甲苯中并将混合物用氮气脱气10min。然后将反应混合物在密封管条件中加热至100℃持续16h。将RM通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空下浓缩并将粗残余物通过C18(15微米)反相色谱法(洗脱液：在含有0.1％HCOOH的H2O中的0-100％CH3CN)纯化以获得标题产物。LCMS-1：Rt＝2.06；2.08min；MS m/z[M+H]+：609.8/611.8。
Figure BDA0003697937950001541
实例52a/52b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，0.50g，0.83mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙-1-醇(0.22g，0.83mmol)和K3PO4(0.52g，2.48mmol)添加在1，4-二噁烷∶H2O(2∶1)(12mL)中并将混合物用氮气脱气10min。添加RuPhos(0.038g，0.08mmol)和RuPhos-Pd-G3(0.034g，0.08mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌2h。反应完成后，将RM倒入水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在己烷中的0-60％EtOAc)纯化以获得标题产物。LCMS-1：Rt＝2.05，2.09min；MS m/z[M+H]+：662.7.3/664.7。
步骤2：叔丁基6-(3-(4-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(0.45g，0.68mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。添加Et3N(0.21g，2.03mmol)并将反应混合物在氮气氛下冷却至0℃并搅拌10min。逐滴添加在CH2Cl2(0.5mL)中的乙酰氯(0.08g，1.02mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。反应完成后，将RM用CH2Cl2稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以提供标题产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS-1：Rt＝2.14，2.16min；MS m/z[M+H]+：704.6/706.6。
步骤-3：2-(4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酸乙酯
将叔丁基6-(3-(4-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(0.68mmol)溶解于干CH2Cl2(5mL)中并冷却至0℃。添加TFA(6mL)并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，将RM在真空下浓缩，与CH2Cl2共蒸馏几次以提供粗残余物，将所述粗残余物通过用二乙醚研磨纯化并过滤以获得所希望的产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS-1：Rt＝1.49min；MS m/z[M+H]+：520.4。
步骤-4：2-(4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酸乙酯
将2-(4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酸乙酯(0.22g，0.42mmol)溶解于THF(2mL)中。添加在水(2.5mL)中的NaHCO3(0.35g，4.15mmol)并将反应混合物在RT下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加丙烯酰氯(0.04g，0.46mmol)在THF(0.5mL)中的溶液并搅拌40min。反应完成后，将RM用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过C18硅胶(15微米)反相色谱法(洗脱液：在含有0.1％NH3的H2O中的0-43％CH3CN)纯化以提供所希望的产物。通过手性HPLC C-HPLC-23(流动相：己烷/IPA/ACN 70/21/9；流速：18mL/min；UV：264nM)分离异构体以给出作为第一洗脱峰的标题化合物异构体-I：LCMS-1：Rt＝1.63min；MS m/z[M+H]+ 574.8；C-HPLC-29(流动相：己烷/IPA梯度)：Rt＝11.8min。获得作为第二洗脱峰的另一异构体-II：LCMS-1：Rt＝1.63min；MS m/z[M+H]+：574.8；C-HPLC-29(流动相：己烷/IPA梯度)：Rt＝13.8min。
步骤-5：实例52a：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用如实例52b 1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(步骤6)的制备所述的相似的方法从2-(4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酸乙酯异构体-II代替异构体-I开始制备标题实例；LCMS-3：Rt＝3.30min；MS m/z[M+H]+：532/534；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(d，2H)，6.75(d，2H)，6.39(m，1H)，6.28(m，1H)，5.77(m，1H)，5.01(m，1H)，4.48(s，1H)，4.42(s，1H)，4.24(s，1H)，4.19(s，1H)，3.96(m，2H)，3.82(m，2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，2H)，2.55(s，3H)，2.09(s，3H)；C-HPLC-29(流动相：[己烷+0.1％Et2NH]/[IPA+0.1％Et2NH]梯度)：Rt＝11.2min。
步骤-6：实例52b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
将2-(4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)乙酸乙酯(0.05g，0.08mmol)异构体-I溶解于MeOH(2.5mL)并冷却至0℃。逐滴添加LiOH.H2O(1M在水中，0.08mL，0.08mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。反应完成后，将RM用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过C18硅胶(15微米)反相色谱法(洗脱液：在含有0.025％NH3的H2O中的0-40％CH3CN)纯化以提供标题产物：C-HPLC-29(流动相：[己烷+0.1％Et2NH]/[IPA+0.1％Et2NH]梯度)：Rt＝9.37min。
Figure BDA0003697937950001571
实例53：1-(6-(3-(6-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-1b步骤2和3相似的方法由叔丁基6-(3-(6-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述在步骤2中制备)制备标题实例。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.59(s，1H)，7.49(m，2H)，6.36(m，1H)，6.13(m，1H)，5.73(s，1H)，5.69(m 2H)，5.26(s，2H)，4.93(m，1H)，4.39(s，1H)，4.32(s，1H)，4.1(s，1H)，4.03(s，1H)，2.89-2.79(m，4H)，2.03(s，3H)；LCMS-1：Rt＝1.53min；MS m/z[M+H]+：554.8/556.8。
叔丁基6-(3-(6-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
步骤1：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(6-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，0.50g，0.83mmol)、2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(中间体B16)(0.52g，1.65mmol)和K3PO4(0.53g，2.48mmol)溶解于1，4-二噁烷(4mL)和H2O(2mL)中。将反应混合物用N2脱气5min。添加Ruphos(0.04g，0.08mmol)和Ruphos-Pd-G3(0.035g，0.04mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌1h。反应完成后，将RM用水稀释并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在己烷中的30％-40％EtOAc)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt＝2.24min；MS m/z[M+H]+：714.6/716.5。
步骤2：叔丁基6-(3-(6-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在氮气氛下，将叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(6-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(0.53g，0.7mmol)溶解于干IPA中。添加10％干Pd/C(0.25g)并将反应混合物在H2(1atm)气氛下在RT下搅拌1h。将RM通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供所希望的产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS-1：Rt＝2.06，2.09min；MS m/z[M+H]+：684.5/686.5。
方法-2：合成方案
Figure BDA0003697937950001591
实例1a：a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和1b：a(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
可替代地，可以按照以下所述方法制备实例1a和1b：
步骤1：叔丁基6-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在氩气氛下，向叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C3，2.00g，5.61mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(1.59g，6.18mmol)和K3PO4(3.57g，16.8mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的搅拌溶液中添加RuPhos(0.26g，0.56mmol)和RuPhos-Pd-G3(0.47g，0.56mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)并将合并的有机萃取物用饱和性NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在c-己烷中从0至90％)纯化以给出呈棕色固体的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.14min；MS m/z[M+H]+：408.2。
步骤2：叔丁基6-(4-碘-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在氩气氛下，向叔丁基6-(4-碘-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.13g，5.23mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加NIS(1.53g，6.80mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)并将合并的有机萃取物用饱和性NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在c-己烷中从0至80％)纯化以给出呈棕色固体的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.22min；MS m/z[M+H]+：534.1。
步骤3：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在氩气氛下，向叔丁基6-(4-碘-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(100mg，0.187mmol)、5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体D1，85mg，0.225mmol)和K3PO4(119mg，0.56mmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.50mL)中的搅拌溶液中添加RuPhos(8.75mg，0.019mmol)和RuPhos-Pd-G3(15.7mg，0.019mmol)。将反应混合物用N2脱气并在100℃下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)并将合并的有机萃取物用饱和性NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物在THF(3mL)中稀释，添加
Figure BDA0003697937950001601
硫醇(0.076mmol)(即设计用于从反应混合物中除去金属的官能化硅胶)并将混合物在40℃下涡旋1h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在c-己烷中0至100％)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.25min；MS m/z[M+H]+：656.3/658.3。
如方法-1中所述进行步骤4、5和异构体的手性分离。
方法-2a：与方法-2相似，不同之处在于使用在二噁烷中的硫酸如方法-1a的步骤2中所述进行步骤4。
方法-2b：与方法-2相似，不同之处在于使用丙烯酰氯和在THF/水中的NaHCO3如方法-1b的步骤3中所述进行步骤5。
方法-2c：与方法-2相似，不同之处在于步骤2中使用NBS代替NIS。
方法-2d：与方法-2相似，不同之处在于使用Et3N和在CH2Cl2中的丙烯酰氯如方法-9步骤3中所述进行步骤3。
下表2中的以下实例54至58是使用与方法-2类似的方法，由中间体合成部分中所述或可商购的中间体(步骤1或3中)制备的。
表2
Figure BDA0003697937950001611
Figure BDA0003697937950001621
Figure BDA0003697937950001631
Figure BDA0003697937950001641
实例59a/59b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0003697937950001642
使用与方法-2a、b步骤3至5相似的方法由叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(如下所述制备)制备标题实例。通过手性SFC(C-SFC-7；流动相：CO2/[MeOH+0.1％NEt3]：50/50)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例59a：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.20(d，1H)，11.68(s，1H)，8.71(s，1H)，7.92(d，1H)，7.63(s，1H)，7.50(s，1H)，7.20(d，1H)，6.52(s，1H)，6.41-6.28(m，1H)，6.17-6.02(m，1H)，5.74-5.61(m，1H)，5.06-4.87(m，1H)，4.42(s，1H)，4.34(s，1H)，4.13(s，1H)，4.05(s，1H)，3.04-2.91(m，2H)，2.84(s，2H)，2.53(s，3H)，2.04(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.77min；MS m/z[M+H]+ 512.2/514.2；C-SFC-8(流动相：CO2/[MeOH+0.1％NEt3]：50/50)：Rt＝2.43min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例59b：C-SFC-8(流动相：流动相：CO2/[MeOH+0.1％NEt3]：50/50)：Rt＝1.28min。
叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(4-溴-3-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C7，400mg，0.83mmol)、(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(202mg，1.24mmol)和磷酸钾(2M水性溶液，1.24mL，2.48mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(96mg，0.08mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。然后，允许冷却至RT，用水(10mL)稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩并将残余粗材料通过正相快速柱色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至5％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-4：Rt＝4.19min；MS m/z[M+H]+：472.0/474.0。
实例60a/60b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0003697937950001651
使用与方法-2c相似的方法从叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C3)和3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚开始在步骤1和步骤2之间引入额外的烷基化步骤制备标题实例(如下所述以制备叔丁基6-(3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯)。通过手性SFC(C-SFC-1；流动相：CO2/[IPA+0.1％NEt3]：70/30)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例60a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，7.44(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(t，1H)，6.68-6.60(m，2H)，6.35-6.26(m，1H)，6.13-6.07(m，1H)，5.69-5.65(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.38(s，1H)，4.28(s，1H)，4.09(s，1H)，4.02-3.99(m，3H)，3.60-3.57(m，2H)，3.26(s，3H)，2.90-2.75(m，4H)，2.44(s，3H)，2.06(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.97min；MS m/z[M+H]+ 564.5/566.5；C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.1％NEt3]：70/30)：Rt＝2.50min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例60b：C-SFC-3(流动相：流动相：CO2/[IPA+0.1％NEt3]：70/30)：Rt＝1.74min。
叔丁基6-(3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-(2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，710mg，1.65mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.310mL，3.30mmol)和碳酸铯(1075mg，3.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，干燥(相分离器)并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相快速柱色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.20min；MS m/z[M+H]+ 446.3。
Figure BDA0003697937950001671
实例61a/61b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-2c相似的方法从叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C3)和苄基(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯开始在步骤1和步骤2之间引入额外的烷基化步骤在步骤3和步骤4之间引入额外的氢化步骤制备标题实例(如下所述以制备叔丁基6-(3-(4-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯和叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯)。通过手性SFC(C-SFC-1；流动相：CO2/[IPA+0.1％NEt3]：70/30)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例61a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34(s，1H)，6.94(t，1H)，6.35-6.25(m，2H)，6.15-6.07(m，2H)，5.86(t，1H)，5.69-5.64(m，1H)，4.91-4.81(m，1H)，4.37(s，1H)，4.28(s，1H)，4.09(s，1H)，3.99(s，1H)，3.41(t，2H)，3.24(t，3H)，3.09(q，2H)，2.88-2.76(m，4H)，2.44(s，3H)，2.04(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.94min；MS m/z[M+H]+：563.5/565.5；C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.025％NH3]：70/30)：Rt＝3.55min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例61b：C-SFC-3(流动相：流动相：CO2/[IPA+0.025％NH3]：70/30)：Rt＝2.55min。
叔丁基6-(3-(4-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在惰性气氛下，向叔丁基6-(3-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，1.40g，2.55mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，0.123g，3.07mmol)。15min后，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.20mL，12.8mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，干燥(相分离器)并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.30min；MS m/z[M+H]+：579.4。
叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-(4-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-氟苯基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(470mg，0.511mmol)和钯碳(5.44mg，0.051mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在氢气氛下在RT下搅拌0.5h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.25min；MS m/z[M+H]+：693.4/695.4。
方法-3：合成方案
Figure BDA0003697937950001691
实例62a/62b：4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
步骤1：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C6)(1.00g，1.26mmol)、甲基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.40g，1.51mmol)、RuPhos(0.06g，0.13mmol)、RuPhos-Pd-G3(0.10g，0.13mmol)和磷酸钾(2N，1.89mL，3.78mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在80℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化以给出产物，含一些杂质。通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至60/40)完成第二纯化以产生标题化合物(通过UPLC测量的86％纯度)，含一些少量杂质。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，2H)，7.67(d，2H)，7.41(d，2H)，7.22(d，2H)，4.88(m，1H)，4.01(m，2H)，3.91(m，2H)，3.81(s，3H)，2.86-2.71(m，4H)，2.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.00(s，3H)，1.39(s，9H)；UPLC-MS-10：Rt＝1.32min；MS m/z[M+H]+：730.2/732.2。
步骤2：4-(1-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
将叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，100mg，0.14mmol)和LiOH(2N，0.14mL，0.27mmol)在THF(2mL)中的溶液在20℃下搅拌2.5h。将混合物温热至45℃持续1.5h，然后温热至70℃持续2.5h。冷却至RT后，将反应混合物冻干，且粗产物不经进一步纯化用于下一反应。UPLC-MS-10：Rt＝1.32min；MS m/z[M+H]+：562.2/564.2。
步骤3：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向4-(1-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(步骤2，93mg，0.12mmol)和DIPEA(0.10mL，0.59mmol)在CH2Cl2/DMF(2.5mL，4/1比例)中的溶液中添加丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，0.10mL，0.177mmol)并将所得的溶液在RT下搅拌。10min后，添加2-甲氧基乙-1-胺(0.03mL，0.35mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，8.36(t，1H)，7.62(d，2H)，7.57(s，1H)，7.43(s，1H)，7.29(d，2H)，4.88(m，1H)，4.02(br s，2H)，3.94(br s，2H)，3.42-3.36(m，4H)，3.23(s，3H)，2.86-2.75(m，4H)，2.49(s，3H)，2.02(s，3H)，1.40(s，9H)；UPLC-MS-10：Rt＝1.09min；MS m/z[M+H]+：619.2/621.3。
步骤4：4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤3，109mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TFA(0.33mL，4.28mmol)并将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将油性残余物溶解于MeOH并置于事先用MeOH洗涤的沃特世柱PoraPakTMRxn Cx上。用MeOH冲洗后，将树脂用NH3(在MeOH中7N)冲洗，将碱性MeOH溶液在减压下浓缩以给出标题化合物，其不经进一步纯化用于下一反应。UPLC-MS-6：Rt＝0.72min；MS m/z[M+H]+：519.2/521.2。
步骤5：4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(步骤4，55mg，0.08mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.80mL，0.40mmol)，随后直接添加丙烯酰氯(6.54μl，0.08mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过添加LiOH(2N，2mL)并在RT下搅拌1h来破坏过量的丙烯酰氯。将反应混合物用DCM萃取，将有机相干燥(相分离器)，在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-2：流动相：CO2/IPA：65/35)分离异构体以给出作为第二洗脱的异构体的标题化合物实例62a(白色粉末)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，8.35(t，1H)，7.63(d，2H)，7.57(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31(d，2H)，6.37-6.30(m，1H)，6.15-6.09(m，1H)，5.71-5.67(m，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.40(s，1H)，4.34(s，1H)，4.11(s，1H)，4.04(s，1H)，3.35-3.32(m，4H)，3.22(s，3H)，2.94-2.78(m，4H)，2.04(s，3H)；UPLC-MS-10：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+573.3/575.3；C-SFC-3：(流动相：CO2/IPA：65/35)：Rt＝2.14min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例62b：C-SFC-3：(流动相：CO2/IPA：65/35)：Rt＝1.28min。
方法-3a：与方法-3相似，不同之处在于步骤2中使用NaOH 2N代替LiOH 2N。
下表3中的以下实例63至65是使用与方法-3类似的方法，采用适当的可商购频哪醇(步骤1)和胺试剂(步骤3)制备的。
表3
Figure BDA0003697937950001721
Figure BDA0003697937950001731
Figure BDA0003697937950001741
方法-4：合成方案
Figure BDA0003697937950001742
实例66a/66b：4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：叔丁基6-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C3，1.51g，4.24mmol)、甲基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(1.33g，5.09mmol)、RuPhos(0.198g，0.42mmol)、RuPhos-Pd-G3(0.355g，0.42mmol)和磷酸钾(2N，6.36mL，12.7mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在80℃下搅拌15min。冷却至RT后，将反应混合物添加至饱和水性NaHCO3中，用EtOAc萃取并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，2H)，7.91(d，2H)，6.60(s，1H)，4.80-4.72(m，1H)，3.99(s，2H)，3.90(s，2H)，3.87(s，3H)，2.75-2.65(m，4H)，2.27(s，3H)，1.39(s，9H)；UPLC-MS-6：Rt＝1.23min；MS m/z[M+H]+：412.3。
步骤2：叔丁基6-(4-溴-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，1.76g，4.15mmol)在CH3CN(45mL)中的溶液中添加NBS(0.724g，4.07mmol)并将反应混合物在RT下搅拌0.5h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，2H)，8.00(d，2H)，4.91-4.83(m，1H)，3.99(s，2H)，3.89(s，5H)，2.74-2.65(m，4H)，2.29(s，3H)，1.39(s，9H)；UPLC-MS-6：Rt＝1.31min；MS m/z[M+H]+：490.1/492.1。
步骤3：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(4-溴-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤2，1.00g，2.00mmol)、5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体D1，0.98g，2.60mmol)、RuPhos(0.093g，0.20mmol)、RuPhos-Pd-G3(0.167g，0.20mmol)和磷酸钾(2N，3.00mL，6.00mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在80℃下搅拌15min。冷却至RT后，将反应混合物添加至饱和水性NaHCO3中，用EtOAc萃取并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并在减压下浓缩。将粗残余物溶解于THF(20mL)，添加
Figure BDA0003697937950001761
硫醇(0.60mmol，0.84g)并将混合物在旋转蒸发仪上在50℃下涡旋0.5h。将混合物过滤，用MeOH洗涤并将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，其通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化以给出呈无色泡沫的标题化合物。UPLC-MS-6：Rt＝1.31min；MS m/z[M+H]+：660.2/662.2。
步骤4：4-(1-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
将叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤3，1.42g，1.99mmol)和NaOH(2N，1.00mL，2.00mmol)在二噁烷(10mL)中溶液在60℃下搅拌15min。添加更多的NaOH(2N，1.00mL，2.00mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后将反应混合物温热至60℃持续3h。将反应混合物冻干，且粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(br s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.47(s，0.5H)，7.45(s，0.5H)，7.16-7.13(m，2H)，5.85-5.80(m，1H)，4.91-4.83(m，1H)，4.02(br s，2H)，3.95-3.87(m，3H)，3.79-3.72(m，1H)，2.91-2.68(m，4H)，2.39-2.32(m，1H)，2.01-1.94(m，5H)，1.74-1.70(m，1H)，1.61-1.56(m，2H)，1.40(s，9H)；UPLC-MS-6：Rt＝1.23min；MS m/z[M+H]+：646.2/648.2。
步骤5：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向4-(1-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(步骤4，250mg，0.31mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(0.067ml，0.61mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，0.27mL，0.46mmol)。然后添加DIPEA(0.27mL，1.53mmol)并将混合物在RT下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.51(s，0.5H)，7.49(s，0.5H)，7.30-7.27(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，5.86-5.81(m，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.02(s，2H)，3.94-3.87(m，3H)，3.79-3.72(m，1H)，3.58-3.24(m，6H)，3.09(br s，1H)，2.93-2.74(m，7H)，2.03-1.96(m，5H)，1.73(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.40(s，9H)；UPLC-MS-11：Rt＝1.24min；MS m/z[M+H]+：717.5/719.5。
步骤6：4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤5，168mg，0.23mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(0.52mL，6.82mmol)并将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于二噁烷中并冻干以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一反应。UPLC-MS-6：Rt＝0.73；MS m/z[M+H]+：533.3/535.3。
步骤7：4-(1-(2-丙烯酰-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
向4-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(0.23mmol)和丙烯酸(0.016ml，0.23mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，0.20mL，0.34mmol)。然后添加DIPEA(0.198ml，1.13mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1.25h。将反应物通过添加MeOH淬灭，将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min内DCM/MeOH 100/0至80/20)纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-HPLC-11：流动相：正庚烷/IPA+0.1％NEt3：55/45)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例66a：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30(d，2H)，7.18(d，2H)，6.37-6.30(m，1H)，6.15-6.09(m，1H)，5.71-5.67(m，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.40(s，1H)，4.33(s，1H)，4.11(s，1H)，4.04(s，1H)，3.55-3.46(m，5H)，3.09(br s，2H)，2.91-2.81(m，6H)，2.03(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.89min；MS m/z[M+H]+：587.3/589.3；C-HPLC-13(流动相：正庚烷/[IPA+0.1％DEA]：55/45)：Rt＝10.39min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例66b：C-HPLC-13(流动相：正庚烷/[IPA+0.1％DEA]：55/45)：Rt＝6.83min。
下表4中的以下实施例67至68通过与方法4类似的方法，采用适当的可商购胺(步骤5)或用酸加工。
表4
Figure BDA0003697937950001781
Figure BDA0003697937950001791
方法-5：合成方案
Figure BDA0003697937950001801
实例69a/69b：1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C3，1.65g，4.63mmol)、2-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(中间体B22，2.09g，6.95mmol)、RuPhos(0.22g，0.46mmol)、RuPhos-Pd-G3(0.39g，0.46mmol)和磷酸钾(2N，6.95mL，13.9mmol)在二噁烷(22mL)中的溶液在80℃下搅拌15min。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：c-己烷/EtOAc 100/0至50/5030min之内)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.01(t，1H)，7.74(dd，1H)，7.60(d，1H)，6.46(s，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.57(t，2H)，3.99(s，2H)，3.91(s，2H)，3.83(t，2H)，3.24(s，3H)，2.76-2.63(m，4H)，2.25(s，3H)，1.39(s，9H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.07min；MS m/z[M+H]+：452.3。
步骤2：叔丁基6-(4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，2.02g，4.20mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NBS(0.73g，4.12mmol)并将反应混合物在RT下搅拌40min。添加更多的NBS(75mg，0.42mmol)并将混合物在RT下再搅拌10min。将反应混合物在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至20/80)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.59(t，2H)，3.98(s，2H)，3.89(s，2H)，3.84(t，2H)，3.24(s，3H)，2.75-2.64(m，4H)，2.28(s，3H)，1.38(s，9H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.14min；MS m/z[M+H]+：530.2/532.2。
步骤3：叔丁基3-氨基-4-(1-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯
将叔丁基6-(4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤2，0.77g，1.46mmol)、叔丁基3-氨基-5-氯-6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(中间体D6，074g，1.82mmol)、RuPhos(0.085g，0.18mmol)、RuPhos-Pd-G3(0.152g，0.18mmol)和磷酸钾(2N，2.73mL，5.46mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2.25h。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机相用饱和水性NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物溶解于THF(20mL)，添加
Figure BDA0003697937950001821
硫醇(0.65mmol)并将混合物在50℃下涡旋0.5h。将混合物过滤，将树脂用MeOH洗涤并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-5：Rt＝1.37min；MS m/z[M+H]+：731.5/733.4。
步骤4：5-氯-4-(3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑-3-胺
向叔丁基3-氨基-4-(1-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯(步骤1，181mg，0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.38mL，4.95mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥过夜以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-5：Rt＝0.58min；MS m/z[M+H]+；531.3/533.3。
步骤5：1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
向丙烯酸(0.022mL，0.32mmol)和丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，0.19mL，0.32mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.21mL，1.22mmol)。然后，逐滴添加该溶液至5-氯-4-(3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑-3-胺三氟乙酸盐(0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2.5h。将RM用氢氧化锂(2N，0.61mL，1.22mmol)搅拌30min淬灭，用DCM稀释，用饱和水性NaHCO3洗涤，将有机相干燥(相分离器)并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-5：流动相：CO2/[MeOH+0.1％NEt3]：60/40)分离异构体以给出作为第一洗脱峰的标题化合物实例69a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44-7.43(m，3H)，7.28(d，1H)，6.36-6.28(m，1H)，6.13-6.08(m，1H)，5.70-5.66(m，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.47(t，2H)，4.38(s，1H)，4.32(s，1H)，4.10-4.08(m，3H)，4.03(s，1H)，3.76(t，2H)，3.19(s，3H)，2.94-2.77(m，4H)，2.44(s，3H)，1.99(s，3H)；UPLC-MS-5：Rt＝0.83min；MS m/z[M+H]+：585.4/587.4；C-SFC-6：(流动相：CO2/[MeOH+0.1％NH3]：60/40)：Rt＝2.64min。获得作为第二洗脱峰的另一异构体实例69b：C-SFC-6：(流动相：CO2/[MeOH+0.1％NH3]：60/40)：Rt＝3.50min。
Figure BDA0003697937950001831
实例70a/70b：1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-5相似的方法从苯基硼酸代替步骤1中的2-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑开始制备标题实例。通过手性SFC(C-SFC-5：流动相：CO2/IPA：50/50)分离异构体以给出作为第一洗脱峰的标题化合物实例70a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.27(d，1H)，7.21-7.14(m，3H)，6.36-6.28(m，1H)，6.13-6.07(m，1H)，5.70-5.65(m，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.38(s，1H)，4.31(s，1H)，4.08(s，1H)，4.02(s，1H)，2.92-2.76(m，4H)，2.43(s，3H)，1.98(s，3H)；UPLC-MS-9：Rt＝0.98min；MS m/z[M+H]+：487.3/489.3；C-SFC-6：(流动相：CO2/IPA：50/50)：Rt＝1.80min。获得作为第二洗脱峰的另一异构体实例70b：C-SFC-6：(流动相：CO2/IPA：50/50)：Rt＝2.55min。
方法-6：合成方案
Figure BDA0003697937950001841
实例71a/71b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮或
1-{6-[4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯，(1-(2-(叔-丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸
在ace管中，将叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C3，5g，14.0mmol)，双-(频哪醇)-二硼(5.35g，21.0mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(1.15g，1.40mmol)和乙酸钾(3.44g，35.1mmol)在1，4-二噁烷(62.4mL)中的溶液在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3溶液，用EtOAc萃取(3x)并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以给出呈深色固体的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-3：Rt＝0.91min；MS m/z[M+H]+；322.1。
步骤2：叔丁基6-(3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在微波小瓶中，将叔丁基6-(5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，1.50g，1.86mmol)、6-溴噌啉(0.53g，2.42mmol)、RuPhos-Pd-G3(0.16g，0.19mmol)和RuPhos(0.087g，0.19mmol)溶解于甲苯(16.3mL)中并添加磷酸钾(2M，2.79mL，5.58mmol)。将反应混合物置于氮气氛下，并在120℃下在微波辐射下加热1h。将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3溶液，用EtOAc萃取(x3)并将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物在THF(6mL)中稀释，添加
Figure BDA0003697937950001851
硫醇(0.8mmol)并将混合物在40℃下涡旋1h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至10％)纯化，将纯化的级分通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在c-己烷中从0至100％)再次纯化以给出呈褐色泡沫的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.04min；MS m/z[M+H]+；406.3。
步骤3：叔丁基6-(3-(噌啉-6-基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤2，672mg，1.66mmol)在THF(17.4mL)中的冰冷的溶液中添加NIS(1.49g，6.63mmol)并将反应混合物在氮气下搅拌，同时允许缓慢达到RT。19h后，添加NIS(746mg，3.31mmol)并将反应混合物再次搅拌50h。再次添加NIS(373mg，1.66mmol)并将反应混合物进一步搅拌20h。将反应混合物倒入10％Na2S2O3溶液中，用CH2Cl2萃取(x2)并将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物通过正相快速色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至5％)纯化以给出呈褐色泡沫的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.12min；MS m/z[M+H]+；532.2。
步骤4：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在氮气氛下，在Ace管中放入在二噁烷(15mL)中的叔丁基6-(3-(噌啉-6-基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤3，910mg，1.71mmol)、5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体D1，774mg，2.05mmol)、RuPhos(80mg，0.17mmol)、RuPhos-Pd-G3(143mg，0.17mmol)。添加K3PO4(1.5M，3.42mL，5.14mmol)并将反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3溶液，用EtOAc萃取(3x)并将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物在THF(15mL)中稀释，添加
Figure BDA0003697937950001861
硫醇(0.73mmol)并将混合物在40℃下涡旋1h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在c-己烷中从0至100％)纯化以给出呈淡黄色泡沫的标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.19min；MS m/z[M+H]+；654.3/656.3。
步骤5：6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)噌啉
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤4，806mg，1.21mmol)在CH2Cl2(9mL)的溶液中添加TFA(2.79mL，36.2mmol)并将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-3：Rt＝0.69min；MS m/z[M+H]+；470.2/472.2。
步骤6：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(噌啉-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
将丙烯酸(0.11mL，1.61mmol)、丙基膦酸酐(50％在EtOAc中，0.95mL，1.61mmol)和DIPEA(2.81mL，16.1mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物在RT下搅拌15min。将该溶液添加至6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)噌啉三氟乙酸酯(步骤5，1.07mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中溶液中并将反应混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取(2x)并将合并的有机层干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至10％)纯化以给出预期化合物和由丙烯酰胺加成到吲唑上产生的副产物的混合物。将混合物稀释于THF(15mL)中并添加LiOH(2M，5.35mL，10.7mmol)。将溶液在RT下搅拌30min并倒入饱和水性NaHCO3溶液中，然后用EtOAc萃取(3x)并将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并浓缩。将残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至10％)纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-1；流动相：CO2/[EtOH+0.1％Et3N]：75/25)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例71a：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，9.23(d，1H)，8.25(d，1H)，7.97(d，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，1H)，6.61(s，1H)，7.50(s，1H)，6.33(m，1H)，6.12(m，1H)，5.68(m，1H)，4.99(m，1H)，4.41(s，1H)，4.34(s，1H)，4.12(s，1H)，4.05(s，1H)，2.99-2.80(m，4H)，2.08(s，3H)；UPLC-MS-4：Rt＝3.88min；MS m/z[M+H]+ 524.3/526.3；C-SFC-3(流动相：CO2/[EtOH+0.1％Et3N]：70/30)：Rt＝2.29min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例71b：C-SFC-3(流动相：CO2/[EtOH+0.1％Et3N]：70/30)：Rt＝1.91min。
方法-6a：与方法-6相似，不同之处在于步骤2中使用二噁烷代替甲苯。
方法-6b：与方法-6相似，不同之处在于步骤3中使用在乙腈中的NBS(1.1当量)代替在THF中的NIS以制备相应的4-溴-吡唑。
方法-6c：与方法-6相似，不同之处在于使用在二噁烷中H2SO4如方法-1a步骤2中所述进行步骤5。
方法-6d：与方法-6相似，不同之处在于使用NaHCO3、丙烯酰氯、H2O和THF如方法-1b步骤3中所述进行步骤6。
下表5中的以下实例72至77是使用与方法-6类似的方法，由中间体合成部分中所述或可商购的中间体(步骤2中)制备的。
表5
Figure BDA0003697937950001881
Figure BDA0003697937950001891
Figure BDA0003697937950001901
Figure BDA0003697937950001911
方法-7：合成方案
Figure BDA0003697937950001912
实例78a：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向20mL微波小瓶中在氩气氛下添加在1，4-二噁烷(5mL)中的叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C6，350mg，0.51mmol)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(373mg，1.54mmol)和Na2CO3(2M，0.80mL，1.60mmol)，添加Pd(PPh3)4(59.3mg，0.05mmol)。将小瓶密封并且将反应混合物在100℃下加热3.5min。再次添加2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(181mg，0.77mmol)和Pd(PPh3)4(59.3mg，0.05mmol)并将RM进一步在100℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取(2x)并将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物在THF中稀释，添加
Figure BDA0003697937950001921
硫醇(0.91mmol)并将混合物在40℃下涡旋1h。将混合物过滤，将滤液浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在庚烷中从0至60％)纯化以给出呈白色泡沫的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.51min；MS m/z[M+H]+：703.2/705.2。
步骤2：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，295mg，0.37mmol)在1，4-二噁烷(3.5mL)中的溶液中添加NaOH(0.99mL，1.99mmol)并将反应混合物在75℃下搅拌1.5h。将RM倒入水中并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：(MeOH/CH2Cl2(1/9))在CH2Cl2中从0％至100％)纯化以给出呈白色固体的标题化合物。通过手性HPLC(C-SFC-7；流动相：CO2/IPA73/27)分离异构体以给出叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(第一洗脱的异构体)(白色粉末)；C-SFC-8(流动相：CO2/IPA 73/27)：Rt＝2.21min和叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(第二洗脱的异构体)；C-SFC-8(流动相：CO2/IPA 73/27)：Rt＝3.21min。UPLC-MS-1：Rt＝1.27min；MS m/z[M+H]+；549.2/551.2。
步骤3：5-氯-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑
将叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(第二洗脱的异构体)(步骤2，68mg，0.12mmol)和H2SO4(0.03mL，0.60mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将RM用NaHCO3的饱和水性溶液稀释并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(相分离器)并蒸发以给出呈白色泡沫的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-7：Rt＝0.71min；MS m/z[M+H]+；449.1/451.1。
步骤4：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
向5-氯-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑(步骤3，59mg，0.12mmol)在THF(4.00mL)和水(1.00mL)的冰冷溶液中在0℃下在氩气氛下添加NaHCO3(30.5mg，0.36mmol)和丙烯酰氯(0.015mL，0.18mmol)。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌1.5h。反应完成后，添加MeOH(1mL)并将混合物在RT下搅拌2h。将RM用EtOAc稀释，添加NaHCO3的饱和水性溶液并分离各层。将有机层用EtOAc萃取(2x)并将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：(MeOH/CH2Cl2(1/4))在CH2Cl2中从0至30％)纯化以给出呈白色固体的标题实例78a：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，7.83(m，1H)，7.66(m，1H)，7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，6.71(m，1H)，6.33(m，1H)，6.11(m，1H)，5.68(m，1H)，4.91(m，1H)，4.39(s，1H)，4.32(s，1H)，4.10(s，1H)，4.07(s，1H)，3.74(s，3H)，2.91-2.75(m，4H)，2.53(s，3H)，2.02(s，3H)。UPLC-MS-14：Rt＝0.90min；MS m/z[M+H]+；503.1/505.1。
Figure BDA0003697937950001941
实例79a：1-(6-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-7步骤3和4相似的方法由叔丁基6-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(第一洗脱的异构体)(如下所述制备)制备标题实例。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，7.61(m，1H)，7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.32(m，1H)，6.33(m，1H)，6.27(m，1H)，6.11(m，1H)，5.85(br.s，2H)，5.68(m，1H)，4.87(m，1H)，4.38(s，1H)，4.31(s，1H)，4.09(s，1H)，4.02(s，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.79-2.75(m，2H)，2.49(s，3H)，2.00(s，3H)；UPLC-MS-14：Rt＝0.67min；MS m/z[M+H]+ 488.1/490.1。
叔丁基6-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
使用与方法-7步骤1和2相似的方法由(2-氨基吡啶-5-基)硼酸频哪醇酯[CAS827614-64-2]和叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C6)制备标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-4；流动相：CO2/[IPA+0.1％NH3]：70/30)分离异构体以给出叔丁基6-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(第一洗脱的异构体)：C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.1％NH3]：70/30)：Rt＝2.04min；UPLC-MS-1：Rt＝0.90min；MS m/z[M+H]+；534.2/536.2。获得作为第二洗脱峰的另一异构体：C-SFC-3(流动相：流动相：CO2/[IPA+0.1％NH3]70/30)：Rt＝2.83min。
方法-8：合成方案
Figure BDA0003697937950001951
实例80a/80b：(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C1，1.50g，2.48mmol)、2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(中间体B19，1.20g，2.99mmol)和K3PO4(1.58g，7.44mmol)溶解于1，4-二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中。将反应混合物用N2脱气10min。添加Ruphos(0.17g，0.37mmol)和Ruphos-Pd-G3(0.10g，0.12mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌1h。反应完成后，将RM用水淬灭并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以给出粗残余物，其通过在中性氧化铝上的色谱法(洗脱液：在己烷中的0-20％EtOAc)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt：2.62，2.65min；MS m/z[M+H]+：800.8/802.8。
步骤2：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，1.50g，1.87mmol)溶解于THF(12mL)中并在氮气氛下冷却至0℃。逐滴添加TBAF(在THF中1.0M，1.87mL，1.87mmol)并将反应混合物在RT下搅拌10min。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以提供粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-1：Rt：1.93，1.98min；MS m/z[M+H]+：686.6/688.6。
步骤3：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(异亚丙基丙酮氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.40g，2.04mmol)和三乙胺(步骤2，1.22mL，8.16mmol)在CH2Cl2(15.5mL)中的溶液中在0℃下在氮气氛下添加甲磺酰氯(0.24mL，3.06mmol)并将反应混合物在RT下搅拌30min。反应完成后，将RM用水淬灭并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过在戊烷和二乙醚中研磨纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt：2.04，2.09min；MS m/z[M+H]+：764.5/766.5。
步骤4：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(异亚丙基丙酮氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤3，0.75g，0.98mmol)、(S)-3-氟吡咯烷.HCl(0.31g，2.45mmol)和Cs2CO3(1.44g，4.41mmol)在1，4-二噁烷(9mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的4％MeOH)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt：1.77，1.80min；MS m/z[M+H]+：757.7/759.7。
步骤5：(S)-5-氯-4-(3-(2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤4，0.48g，0.63mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中在0℃下添加TFA(5mL)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将RM在真空下浓缩以提供粗残余物，其通过在C18硅胶(15微米)上的反相色谱法(洗脱液：在含有0.025％NH3的H2O中的0-53％CH3CN)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt：1.28min；MS m/z[M+H]+：573.5/575.5。
步骤6：(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃下，向(S)-5-氯-4-(3-(2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑(步骤5，0.25g，0.44mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3(0.33g，3.93mmol)在H2O(3mL)中的溶液并随后添加丙烯酰氯(0.05g，0.52mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过在C18硅胶(15微米)上的反相色谱法(洗脱液：在含有0.1％NH3的H2O中的0-53％CH3CN)纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-17；流动相：CO2/MeOH/CH3CN 65∶18∶7；UV：242nM)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例80a：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.51(m，2H)，7.43(m，3H)，6.38(m，1H)，6.29(m，1H)，5.78(m，1H)，5.18-5.03(m，1H)，4.84(m，2H)，4.52(m，2H)，4.44(s，1H)，4.26(s，1H)，4.20(s，1H)，3.24-3.07(m，4H)，2.89-2.67(m，5H)，2.56(s，3H)，2.46(m，1H)，2.17(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)；LCMS-1：Rt：1.49min；MS m/z[M+H]+：627.6/629.6；C-SFC-18(流动相：CO2/MeOH 60/40；UV：242nM)：Rt：14.37min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例80b：C-SFC-18(流动相：CO2/MeOH 60/40：UV：242nM)：Rt：7.31min。
下表6中的以下实例81至82是使用与方法-8类似的方法，由中间体合成部分中所述或可商购的中间体(步骤1中)制备的。
表6
Figure BDA0003697937950001981
Figure BDA0003697937950001991
Figure BDA0003697937950002001
Figure BDA0003697937950002002
实例83a/83b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
使用与方法-8步骤4和5相似的方法由叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯制备标题实例(在步骤2方法-8中制备的中间体)。通过手性SFC(C-SFC-2；流动相：CO2/IPA：72/28)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例83a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，2H)，7.31(m，1H)，6.35(m，1H)，6.13(m，1H)，5.69(m，1H)，4.93-4.82(m，2H)，4.39(s，1H)，4.32(m，2H)，4.10(s，1H)，4.03(s，1H)，3.74(m，2H)，2.90-2.78(m，4H)，2.04(s，3H)；LCMS-5：Rt＝19.3min；MS m/z[M+H]+：556.2/558.2；C-SFC-18(流动相：MeOH，UV：242nM)：Rt＝7.52min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例83b：C-SFC-18(流动相：流动相：MeOH；UV：242nM)：Rt＝6.85min。
方法-9：合成方案
Figure BDA0003697937950002011
实例84a/84b：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C9，135mg，0.25mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体D1，125mg，0.33mmol)、RuPhos(17.8mg，0.04mmol)、RuPhos-Pd-G3(31.9mg，0.04mmol)和K3PO4(1.5M，0.51mL，0.77mmol)。将小瓶用氩气冲洗，密封并在80℃下加热1h。将RM倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。添加
Figure BDA0003697937950002012
硫醇(0.16mmol)并将混合物在40℃下涡旋1h，过滤并浓缩。将粗品通过正相色谱法(洗脱液：tBME在c-己烷中从1％至100％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.40min；MS m/z[M+H]+：653.7/655.7。
步骤2：5-氯-4-(5-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑三氟乙酸酯
向叔丁基6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，119mg，0.18mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中在0℃下添加TFA(0.35mL，4.55mmol)并将反应混合物在RT下搅拌直至完成。通过蒸发除去挥发物以给出呈三氟乙酸盐的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-1：Rt＝0.63min；MS m/z[M+H]+：469.5/471.5。
步骤3：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
向5-氯-4-(5-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1H-吲唑三氟乙酸盐(步骤2，0.18mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中在0℃下在氩气氛下添加DIPEA(0.47mL，2.69mmol)和丙烯酰氯(0.022mL，0.27mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。添加MeOH(10mL)并将RM搅拌15min，同时允许达到RT。将RM倒入饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器)，过滤并且蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH/CH2Cl2(10/90))纯化以给出标题化合物。通过手性SFC(C-SFC-7；流动相：CO2/IPA 63/37)分离异构体以给出作为第二洗脱峰的标题化合物实例84a(白色粉末)：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，8.30(d，1H)，7.52(d，2H)，7.28(m，1H)，7.04-6.86(m，2H)，6.30(m，1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，5.11(m，1H)，4.39(s，1H)，4.30(s，1H)，4.10(s，1H)，4.00(s，1H)，2.95-2.84(m，4H)，2.41(s，3H)，2.36(s，1.5H)，2.35(s，1.5H)；UPLC-MS-1：Rt＝0.89min；MS m/z[M+H]+：523.3/525.3；C-SFC-8(流动相：CO2/IPA 63/37)：Rt＝2.66min。获得作为第一洗脱峰的另一异构体实例84b：C-SFC-8(流动相：CO2/IPA 63/37)：Rt＝1.61min。
方法-9a：与方法-9相似，不同之处在于使用在二噁烷中H2SO4如方法-1a步骤2中所述进行步骤2。
方法-9b：与方法-9相似，不同之处在于使用丙烯酰氯和NaHCO3随后用LiOH处理如方法-1b步骤3中所述进行步骤3。
方法-9c：与方法-9相似，不同之处在于使用丙烯酸、DIPEA和HATU在DMF中进行步骤3。
下表7中的以下实例85至93是使用与方法-9类似的方法，由中间体合成部分中所述或可商购的中间体(步骤1中)制备的。
表7
Figure BDA0003697937950002031
Figure BDA0003697937950002041
Figure BDA0003697937950002051
Figure BDA0003697937950002061
Figure BDA0003697937950002071
方法10：合成方案
Figure BDA0003697937950002081
实例94：1-(6-(4-(2-氯-5-羟基苯基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向(中间体C7，3.00g，6.22mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(1.09g，6.22mmol)、K3PO4(3.96g，18.7mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和水(5.00mL)中的用氩气脱气的悬浮液中添加四(三苯基膦)钯(0.72g，0.62mmol)和K3PO4(3.96g，18.7mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌8h。将RM通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。添加EtOAc并分离各层。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中从0至30％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝1.20min；MS m/z[M+H]+：486.1/488.1。
步骤2：5-(4-溴-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲唑
向叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，460mg，0.95mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加H2SO4(0.15mL，2.84mmol)并将溶液在RT下搅拌8h。将RM通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取(x2)并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干燥。UPLC-MS-3：Rt＝0.74min；MS m/z[M+H]+：387.2/389.2。
步骤3：1-(6-(4-溴-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
向5-(4-溴-5-甲基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(步骤2，350mg，0.91mmol)在THF(15mL)中的溶液中在0℃下添加NaHCO3(0.5M，5.44mL，2.72mmol)和丙烯酰氯(0.08mL，0.99mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌，并允许在1h内达到RT。添加NaHCO3饱和水性溶液和DCM。分离各层并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：((Me0H/DCM 10/90)在DCM中)从0至100％)纯化，通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中从0至100％然后(MeOH/DCM 10/90)在DCM中从0至100％)再次纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝0.95min；MS m/z[M+H]+：440.2/442.2。
步骤4：1-(6-(4-(2-氯-5-羟基苯基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(6-(4-溴-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(步骤3，220mg，0.50mmol)、(2-氯-5-羟基苯基)硼酸(86mg，0.50mmol)、K3PO4(318mg，1.50mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.50mL)中的用氩气脱气的悬浮液中添加RuPhos(23.3mg，0.05mmol)和RuPhos-Pd-G3(41.8mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将RM通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：(MeOH/DCM(10-90)在DCM中)从0至100％)纯化以给出标题实例94。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.97(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.33(m，1H)，6.11(m，1H)，5.68(m，1H)，4.86(m，1H)，4.38(s，1H)，4.31(s，1H)，4.10(s，1H)，4.02(s，1H)，4.01(s，3H)，2.89-2.82(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.09(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.92min；MS m/z[M+H]+：488.1/490.1。
实例95：化合物X的结晶异丙醇(IPA)溶剂化物和化合物X的结晶水合物(变型HA) 形式
将25mg的化合物X(实例1a)添加至0.1mL的2-丙醇中。将所得的澄清溶液在25℃下搅拌3天，然后沉淀出结晶固体。通过离心过滤收集固体，并在环境条件下干燥过夜。湿饼表征为化合物X的结晶异丙基(IPA)溶剂化物。将湿饼在环境条件下干燥过夜，提供了结晶水合物(变型HA)形式。
通过XRPD分析化合物X的结晶水合物(变型HA)形式，并且下表中示出了最具特征的峰(也参见图1)。
特别地，结晶水合物(变型HA)形式的XRPD图的最具特征的峰可以选自以下：具有选自下组的折射2θ值(CuKαλ＝1.5418A)的角的一个、两个、三个或四个峰，该组由以下组成：8.2°、11.6°、12.9°和18.8°。
Figure BDA0003697937950002101
通过XRPD分析化合物X的结晶IPA溶剂化物形式，并且下表中示出了最具特征的峰(也参见图2)。
特别地，结晶IPA溶剂化物形式的XRPD图的最具特征的峰可以选自以下：具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950002111
的角的一个、两个、或三个峰，该组由以下组成：7.5°、12.5°和17.6°。
Figure BDA0003697937950002112
实例96：化合物X的结晶乙醇(EtOH)溶剂化物和化合物X的结晶水合物(变型HA)形 式
将25mg的化合物X(实例1a)添加至0.1mL的乙醇中。将所得的澄清溶液在25℃下搅拌3天。将实施例1a中获得的化合物X的结晶水合物(变型HA)形式作为种子添加到所得的溶液中。将所得的悬浮液再平衡1天，然后沉淀出固体。通过离心过滤收集固体，并在环境条件下干燥过夜。湿饼表征为结晶乙醇溶剂化物，其在环境条件下干燥过夜后，产生结晶水合物(变型HA)。
可替代地，将3.1g的化合物X添加至20mL的乙醇中，将所得的澄清溶液在25℃下搅拌20min。添加约50mg结晶水合物(变型HA)(以上获得)作为种子，并将所得的混合物在25℃下平衡6小时。过滤所得的悬浮液，并将湿滤饼表征为结晶乙醇溶剂化物。然后将固体在环境条件(25℃，60％-70％相对湿度)下干燥3天，获得2.8g化合物X水合物变型HA，产率为90％。
通过XRPD分析化合物X的结晶乙醇溶剂化物形式，并且下表中示出了最具特征的峰(也参见图3)。
特别地，结晶乙醇溶剂化物形式的XRPD图的最具特征的峰可以选自以下：具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950002121
的角的一个、两个、或三个或四个峰，该组由以下组成：7.9°、12.7°、18.2°和23.1°。
Figure BDA0003697937950002122
实例97：结晶水合物(变型HA)制剂的替代性制备
将25mg的化合物X(实例1a)添加至0.1mL的甲醇中。将所得的澄清溶液在25℃下搅拌3天。将实施例1A中获得的结晶水合物(变型HA)作为种子添加到所得的溶液中。将所得的悬浮液再平衡1天，然后沉淀出固体。通过离心过滤收集固体，并在环境条件下干燥过夜。在环境条件下干燥过夜后，湿饼产生结晶水合物(变型HA)。
实例98：结晶丙二醇溶剂化物制剂和水合物(变型HA)制剂
将25mg的化合物X(实例1a)添加至0.1mL的丙二醇中。将所得悬浮液在50℃下搅拌1周。通过离心过滤收集固体。过滤后获得的湿饼表征为结晶丙二醇溶剂化物。在环境条件下将滤饼干燥1周后，获得结晶水合物(变型HA)。
通过XRPD分析化合物X的结晶丙二醇溶剂化物形式，并且下表中示出了最具特征的峰(也参见图4)。
特别地，结晶丙二醇溶剂化物形式的XRPD图的最具特征的峰可以选自以下：具有选自下组的折射2θ值
Figure BDA0003697937950002131
的角的一个、两个、或三个或四个峰，该组由以下组成：7.3°、13.2°、18.0°和25.5°。
Figure BDA0003697937950002132
中间体的合成
芳基溴中间体：中间体A
Figure BDA0003697937950002133
中间体A1：叔丁基(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
将1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.80g，3.35mmol)溶解于干THF(7mL)并在氮气氛下冷却至-78℃。逐滴添加NaHMDS(在THF中1M，6.70mL，6.69mmol)并搅拌10min。在-78℃下，逐滴添加在THF(1mL)中的Boc酸酐(0.73g，3.35mmol)并在RT下搅拌30min。反应完成后，将RM用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在己烷中从5％至7％)纯化以获得作为浅白色固体的标题产物。LCMS-1：Rt＝2.10min；MS m/z[M+H]+＝339.1/341.1。
Figure BDA0003697937950002141
中间体A2和A3：2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-N，N-二甲基乙-1-胺(A2)和2-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基乙-1-胺(A3)
在微波小瓶中，将5-溴吲唑(1g，5.02mmol)、二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.40g，和2.64mmol)和碳酸钾(3.47g，25.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液在80℃下加热18h。添加二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.33g，和2.2mmol)并将反应混合物在80℃下进一步搅拌6h。再次添加二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.40g，和2.64mmol)并将RM进一步加热15h。将RM倒入水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至8％)纯化以给出两种位置异构体的混合物。通过SFC-1(流动相：MeOH在CO2中从2％至6％)分离位置异构体以给出作为第一洗脱的异构体的2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-N，N-二甲基乙-1-胺：UPLC-MS-1：Rt＝0.58min；MS m/z[M+H]+268.1/270.1和-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基乙-1-胺(作为第二洗脱的异构体)：UPLC-MS-1：Rt＝0.57min；MS m/z[M+H]+268.1/270.1。
Figure BDA0003697937950002142
中间体A4：4-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉
步骤1：乙基2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸酯
在氩气下，向5-溴吲唑([53857-57-1]，6g，30.1mmol)和碳酸铯(19.65g，6.3mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加氯乙酸乙酯(4.60g，36.8mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌2h。将RM倒入水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：AcOEt在庚烷中从0至30％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-10：Rt＝1.02min；MS m/z[M+H]+283.0/285.0。
步骤2：2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙-1-醇
在Ar下，在0℃下，向乙基2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸酯(4.86g，16.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加DIBAL-H(25％在甲苯中，54.9mL，82mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在RT下搅拌2天。将反应混合物冷却至0℃，小心倒入水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发以给出呈油状物的标题化合物。UPLC-MS-10：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+ 241.0/243.0。
步骤3：2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基甲磺酸酯
在氩气下，向在0℃下冷却的2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙-1-醇(4.10g，15.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加Et3N(4.50mL，32.3mmol)随后添加甲磺酰氯(1.45mL，18.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5h。然后将RM倒入NaHCO3的饱和水性溶液中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以给出呈黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。UPLC-MS-10：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+ 319.0/321.0。
步骤4：4-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉
在氩气氛下，将2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基甲磺酸酯(1.50g，4.23mmol)和吗啉(5mL，56.8mmol)在THF(20mL)中的溶液在60℃下加热18h。将混合物用NaHCO3的饱和水性溶液稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至5％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-6：Rt＝0.73min；MS m/z[M+H]+ 310.0/312.0。
Figure BDA0003697937950002161
中间体A5：(S)-5-溴-1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑
使用如4-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(中间体A4)的合成所述的相似的方法制备标题化合物。UPLC-MS-3：Rt＝0.65min；MS m/z[M+H]+ 312.0/314.0。
Figure BDA0003697937950002162
中间体A6：4-(4-溴苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物
将硫代吗啉二氧化物(5.00g，37mmol)、1，4-二溴苯(4.61，40.7mmol)和Cs2CO3(36.2g，111mmol)悬浮于干1，4-二噁烷(150mL)中并将反应混合物用氮气脱气10min。添加Pd(OAc)2(0.83g，3.70mmol)和BINAP(2.31g，3.70mmol)并将反应混合物在密封管中加热至120℃持续12h。将RM通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液倒入水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在己烷中的0-50％EtOAc)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt＝1.57min；MS m/z[M+H]+＝290.1/292.0。
Figure BDA0003697937950002163
中间体A7：5-溴-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶
将5-硝基-1H-吡唑(0.50g，0.44mmol)、2，5-二溴吡啶(1.05g，0.44mmol)和Cs2CO3(1.44g，0.44mmol)悬浮于NMP(15mL)中并用氮气脱气5min。添加CuI(0.084g，0.04当量)并将反应混合物在120℃下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用冷水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在己烷中的0-7％EtOAc)纯化以获得所希望的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，1H)，8.79(s，1H)，8.36(d，1H)，7.97(d，1H)，7.36(d，1H)。
Figure BDA0003697937950002171
中间体A8：((5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(1.00g，4.15mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加1H-咪唑(0.90g，13.3mmol)并将反应混合物搅拌5min。然后添加叔丁基氯二甲基硅烷(1.97g，12.4mmol)并将RM在RT下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。UPLC-MS-3：Rt＝1.55min；MS m/z[M+H]+：343.1/345.0。
Figure BDA0003697937950002172
中间体A9：6-溴-8-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1：2-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
将5-溴-2，3-二氟吡啶[89402-44-8](6.93g，35.0mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇[124-68-5](7.43mL，70.0mmol)的混合物在100℃下搅拌。22h后，将冷却的反应混合物用饱和水性NaHCO3稀释并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：庚烷/(20∶1 EtOAc/MeOH)从0至90％)纯化以给出成无色油状物的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.00min；MS m/z[M+H]+；263.0/265.0。
步骤2：6-溴-8-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶
在RT下，逐滴添加亚硫酰氯(5.55mL，76.0mmol)至2-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(5.05g，19.0mmol)在二甲苯(38mL)中的溶液中。搅拌15min后，将混合物温热至100℃。15h后，将冷却的反应混合物用饱和水性NaHCO3稀释并用EtOAc萃取(2x)。将合并的水层用DCM再萃取(4x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以给出标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，6.98(dd，1H)，3.73(s，2H)，1.18(s，6H)。UPLC-MS-1：Rt＝0.34min；MS m/z[M+H]+；245.0/247.0。
Figure BDA0003697937950002181
中间体A10：5-溴-2-甲基异吲哚啉
在RT下向5-溴异吲哚啉[127168-84-7](0.50g，2.52mmol)在MeOH(31.9mL)/H2O(3.19mL)中的溶液中添加CH3COOH至达到pH 5。向反应混合物中添加甲醛(在水中37％，0.376ml，5.05mmol)15min后随后添加NaCNBH3(0.24g，3.79mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在RT下搅拌16h。将RM浓缩，用EtOAc稀释并用NaOH(1N)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以给出标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-1：Rt＝0.39min；MS m/z[M+H]+：212/214。
Figure BDA0003697937950002182
中间体A11：(S)-1-(5-溴吲哚啉-1-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮
步骤1：1-(5-溴吲哚啉-1-基)-2-氯乙-1-酮
在惰性气氛下，在0℃下，向5-溴吲哚啉[22190-33-6](2.00g，10.1mmol)在DCM(101mL)中的溶液中逐滴添加Et3N(3.52mL，25.2mmol)随后添加2-氯乙酰氯(1.71g，15.15mmol)在DCM(100uL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌2h。然后，将RM用HCl(1N)和NaHCO3的饱和水性溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以给出标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-1：Rt＝0.99min；MS m/z[M+H]+：274/276/278。
步骤2：(S)-1-(5-溴吲哚啉-1-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向1-(5-溴吲哚啉-1-基)-2-氯乙-1-酮(0.50g，1.82mmol)在乙腈(11.3mL)/H2O(0.81mL)中的溶液中添加K2CO3(0.75g，5.46mmol)和(S)-3-氟吡咯烷(0.46g，3.64mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。将RM用CH2Cl2稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的0-5％MeOH)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-7：Rt＝0.61min；MS m/z[M+H]+：327/329。
Figure BDA0003697937950002191
中间体A12和A13：5-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2H-吲唑和5-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吲唑和5-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吲唑
在0℃下，将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.85g，20.3mmol)逐滴添加至5-溴-1H-吲唑(2.0g，10.2mmol)和Cs2CO3(9.93g，30.5mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中，然后反应混合物在60℃下在密封管中搅拌5h。将RM通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液倒入冰冷的水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用冷水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过在中性氧化铝上的色谱法(洗脱液：在己烷中的0-1％EtOAc)纯化以给出作为第一洗脱的异构体的呈淡橘色液体的5-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吲唑A13：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(m，2H)，4.50(t，2H)，4.05(t，2H)，0.75(s，9H)，0.19(s，6H)；LCMS-1：Rt＝2.27min；MS m/z[M+H]+；355.3/357.2和作为第二洗脱的异构体的呈淡橘色液体的5-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2H-吲唑A12；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，1H)，4.53(t，2H)，4.10(t，2H)，0.85(s，9H)，-0.12(s，6H)；LCMS-1：Rt＝2.33min；MS m/z[M+H]+；355.4/357.4。
硼酸酯/硼酸中间体：中间体B
Figure BDA0003697937950002201
中间体B1：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)异噻唑烷1，1-二氧化物
在氮气氛下，在0℃下，向1，3-丙烷磺内酰胺(1.00g，8.25mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(在石蜡中60％，0.26g，10.7mmol)并将混合物在0℃下搅拌15min。添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.96g，6.60mmol)并将反应混合物在RT下搅拌16h。将RM用冷水淬灭，用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供所希望的产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，2H)，7.37(d，2H)，4.11(s，2H)，3.28(m，2H)，2.08(m，2H)，2.25(m，2H)，1.33(s，12H)。
方法-B1：中间体B2的合成：
Figure BDA0003697937950002202
中间体B2：1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-2-酮
在氩气下，在20mL微波小瓶中，将1-[(4-溴苯基)甲基]-2-吡咯烷酮(400mg，1.57mmol)、双(频哪醇)二硼(480mg，1.89mmol)、KOAc(340mg，3.46mmol)和PdCl2(dpPf).CH2Cl2(70.7mg，0.087mmol)悬浮于二噁烷(6.05mL)中。将悬浮液送至微波辐射在120℃下持续30min。30min后，UPLC-MS表明反应完成。将RM在真空中浓缩并用CH2Cl2(40mL)稀释，用水(2x15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以给出标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-3：Rt＝1.04min；MS m/z[M+H]+ 302.3。
方法-B1a：与方法-B1相似，不同之处在于反应混合物在100℃下加热而不是120℃下加热。
以下中间体B3至B20是使用与方法-B1类似的方法，由相应的中间体A或可商购的试剂制备的。
Figure BDA0003697937950002211
Figure BDA0003697937950002221
Figure BDA0003697937950002231
Figure BDA0003697937950002241
Figure BDA0003697937950002242
中间体B21：(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)硼酸
在氩气氛下，将吲唑-6-硼酸频哪醇酯(0.5g，1.95mmol)、对甲苯磺酸一水合物(37mg，0.195mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.45mL，4.46mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(EtOAc在庚烷中从0至25％)纯化以给出标题化合物。
UPLC-MS-1：Rt＝1.28min；MS m/z[M+H]+：329.3。
方法-B2：中间体B22的合成：
Figure BDA0003697937950002251
中间体B22：2-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑
步骤1：5-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑
向5-溴-2-硝基苯甲醛(5.18g，22.5mmol)在MeOH(55mL)中溶液中添加2-甲氧基乙-1-胺(1.98mL，22.75mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌1.15h。然后将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。将残余的白色固体用亚磷酸三乙酯(39.4mL，225mmol)溶解，并将所述溶液在140℃下搅拌过夜。冷却至RT后，在高真空下(旋转蒸发仪)蒸发过量的亚磷酸三乙酯，并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.59(dt，1H)，7.31(dd，1H)，4.59(t，2H)，3.82(t，2H)，3.22(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝0.97min；MS m/z[M+H]+：255.1/257.1。
步骤2：2-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑
在密封管中，将5-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑(6.12g，17.75mmol)、双-(频哪醇)-二硼(9.02g，35.5mmol)、PdCl2(dppf)(1.30g，1.77mmol)和乙酸钾(4.36g，44.4mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，用相分离器干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至40/60)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，1H)，8.15(s，1H)，7.55(dt，1H)，7.45(dd，1H)，4.59(t，2H)，3.83(t，2H)，3.22(s，3H)，1.31(s，12H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.02min；MS m/z[M+H]+：303.3。
以下中间体B23至B24是使用与方法-B2类似的方法，由可商购的结构单元制备的。
Figure BDA0003697937950002261
Figure BDA0003697937950002271
中间体B25：1-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉
步骤1：5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲哚啉
将5-溴吲哚啉(1g，5.05mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.95mL，10.1mmol)和碳酸铯(3.29g，10.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液在60℃下搅拌5h，然后添加更多的1-溴-2-甲氧基乙烷(0.95mL，10.1mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，用相分离器干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.43(d，1H)，3.51(t，2H)，3.40(t，2H)，3.27(s，3H)，3.20(t，2H)，2.89(t，2H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.17min；MS m/z[M+H]+：256.1/258.1。
步骤2：1-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉
在密封管中，将5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-吲哚啉(650mg，2.11mmol)、双-(频哪醇)-二硼(1070mg，4.21mmol)、PdCl2(dppf)(154mg，0.21mmol)和乙酸钾(517mg，5.27mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液在90℃下搅拌30min。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，用相分离器干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.44(d，1H)，3.52(t，2H)，3.44(t，2H)，3.28-3.25(m，5H)，2.88(t，2H)，1.25(s，12H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.18min；MS m/z[M+H]+：304.2。
吡唑类中间体：中间体C
中间体C1：叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002281
步骤1：中间体C2：叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在20℃-25℃下，向叔丁基6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯[1147557-97-8](2.92kg，12.94mmol)在DCM(16.5L)中的溶液中添加DMAP(316.12g，2.59mol)和TsCl(2.96kg，15.52mol)。在10℃-20℃下，向反应混合物中逐滴添加Et3N(2.62kg，25.88mol)。将反应混合物在5℃-15℃下搅拌0.5h，并且然后在18℃-28℃下搅拌1.5h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。向残余物添加NaCl(在水中5％，23L)随后用EtOAc(23L)萃取。将合并的水层用EtOAc(10L x 2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(在水中3％，10L x 2)洗涤并在真空下浓缩以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.70(m，2H)，7.53-7.36(m，2H)，4.79-4.62(m，1H)，3.84-3.68(m，4H)，2.46-2.38(m，5H)，2.26-2.16(m，2H)，1.33(s，9H)。UPLC-MS-1：Rt＝1.18min；MS m/z[M+H]+；368.2。
步骤2：3，5-二溴-1H-吡唑
在-78℃下，经20分钟向3，4，5-三溴-1H-吡唑[17635-44-8](55.0g，182.2mmol)在无水THF(550mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(145.8mL，364.5mmol)，保持内部温度在-78℃/-60℃。将RM在该温度下搅拌45min。然后将反应混合物用MeOH(109mL)在-78℃下小心淬灭并在该温度下搅拌30min。允许混合物达到0℃并搅拌1h。然后，将混合物用EtOAc(750mL)稀释并添加HCl(0.5N，300mL)。在真空下浓缩各层。将粗残余物溶解于DCM(100mL)中，冷却至-50℃并添加石油醚(400mL)。过滤沉淀的固体并用正己烷(250mL x 2)洗涤并在真空下干燥以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(br s，1H)，6.58(s，1H)。
步骤3：叔丁基6-(3，5-二溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在15℃下，向叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，900g，2.40mol)在DMF(10.8L)中的溶液中添加Cs2CO3(1988g，6.10mol)和3，5-二溴-1H-吡唑(步骤2，606g，2.68mol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物倒入冰-水/盐水(80L)中并用EtOAc(20L)萃取。将水层用EtOAc(10L x 2)再萃取。将合并的有机层用盐水(10L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将残余物与二噁烷(1.8L)一起研磨，并在60℃下溶解。向浅黄色溶液中缓慢添加水(2.2L)，并在添加900mL水后开始重结晶。将所得的悬浮液冷却至0℃，过滤，并用冷水洗涤。将滤饼与正庚烷一起研磨，过滤，然后在真空下在40℃下干燥以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.66(s，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.96-3.85(m，4H)，2.69-2.62(m，4H)，1.37(s，9H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.19min；MS m/z[M+H]+；420.0/422.0/424.0。
步骤4：中间体C3：叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在惰性气氛下，在-80℃下，向叔丁基6-(3，5-二溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤3，960g，2.3mol)在THF(9.6L)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(1.2L，2.5mol)。将反应混合物在-80℃下搅拌10min。然后在-80℃下，向反应混合物中逐滴添加碘甲烷(1633g，11.5mol)。在-80℃下搅拌5min后，允许反应混合物温热至18℃。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(4L)中并用DCM(10L)萃取。将分离的水层用DCM(5L)再萃取，并将合并的有机层在真空下浓缩。将粗产物在60℃下溶解于1，4-二噁烷(4.8L)中，然后逐滴缓慢添加水(8.00L)。将所得悬浮液冷却至17℃并搅拌30min。将固体过滤，用水洗涤，并在真空下干燥以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.14(s，1H)，4.74-4.66(m，1H)，3.95-3.84(m，4H)，2.61-2.58(m，4H)，2.20(s，3H)，1.37(s，9H)；UPLC-MS-1：Rt＝1.18min；MS m/z[M+H]+；356.1/358.1。
步骤5：中间体C4：叔丁基6-(3-溴-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在15℃下，向叔丁基6-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤4，350g，0.980mol)在乙腈(3.5L)中的溶液中添加NIS(332g，1.47mol)。将反应混合物在40℃下搅拌6h。反应完成后，将反应混合物用EtOAc(3L)稀释并用水(5L x 2)洗涤。将有机层用Na2SO3(在水中10％，2L)，用盐水(2L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.81-4.77(m，1H)，3.94-3.83(m，4H)，2.61-5.59(m，4H)，2.26(s，3H)，1.37(s，9H)；UPLC-MS-1：Rt＝1.31min；MS m/z[M+H]+；482.0/484.0。
步骤6：叔丁基6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(3-溴-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤5，136g，282mmol)和5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(中间体D1，116g，310mmol)在1，4-二噁烷(680mL)中的搅拌悬浮液中添加水性K3PO4(2M，467mL，934mmol)随后添加RuPhos(13.1g，28.2mmol)和RuPhos-Pd-G3(14.1g，16.9mmol)。在惰性气氛下，将反应混合物在80℃下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物倒入1M NaHCO3水溶液(1L)中并用EtOAc(1L x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(1L x 3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc从1/0至0/1)纯化以给出黄色油状物。将所述油状物溶解于石油醚(1L)和MTBE(500mL)中，然后在真空中浓缩，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.66(s，1H)，5.94-5.81(m，1H)，4.90-4.78(m，1H)，3.99(br s，2H)，3.93-3.84(m，3H)，3.81-3.70(m，1H)，2.81-2.64(m，4H)，2.52(s，3H)，2.46-2.31(m，1H)，2.11-1.92(m，5H)，1.82-1.67(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.38(s，9H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.30min；MS m/z[M+H]+；604.1/606.1。
以下中间体C5和C6是使用与在制备中间体C1中使用的方法类似的方法，由中间体合成部分中所述或可商购的中间体(步骤7中)制备的。
Figure BDA0003697937950002311
Figure BDA0003697937950002321
中间体C7：叔丁基6-(4-溴-3-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002322
步骤1：叔丁基6-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向3-碘-5-甲基-1H-吡唑(340g，925mmol)在DMA(3.4L)中的溶液中添加Cs2CO3(754g，2.31mol)随后添加叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，193g，925mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水(3000mL)中并用EtOAc(1000mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(1L x 3)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩以给出粗产物，作为2种位置异构体的混合物。通过正相色谱法(洗脱液：庚烷/EtOAc从8/1至5/1)分离位置异构体以给出呈白色固体的异构体-1：UPLC-MS-1：Rt＝1.23min；MS m/z[M+H]+：404.1，呈白色固体的标题化合物异构体-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.24-6.22(m，1H)，4.82-4.60(m，1H)，4.01-3.92(m，2H)，3.88-3.81(m，2H)，2.66-2.57(m，4H)，2.18(s，3H)，1.37(s，9H)。UPLC-MS-1：Rt＝1.20min；MS m/z[M+H]+：404.1。
步骤2：叔丁基6-(4-溴-3-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向叔丁基6-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤1，100g，248mmol)在乙腈(1L)中的溶液中添加NBS(53g，298mmol)并将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(1.5L)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1L x 3)然后用盐水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物与MTBE(200ml)一起研磨，将固体过滤，并在真空下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.83-4.73(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.27(s，3H)，1.44(s，9H)。UPLC-MS-1：Rt＝1.31min；MS m/z[M+H]+：482.1/484.1。
中间体C8：叔丁基6-(4-溴-3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002331
向叔丁基6-(4-溴-3-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C7，800mg，1.66mmol)、3-叔丁基二甲基((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)硅烷(中间体B18)(777mg，1.99mmol)和磷酸钾(2M水性溶液；2.50mL，5.00mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(192mg，0.16mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌14h。允许反应混合物冷却至RT，用水(10mL)稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至10％)纯化以给出作为外消旋混合物的标题化合物。通过手性SFC分离使用方法C-SFC-20(流动相：CO2/[IPA/0.025％NH3]85/15)分离对映异构体以给出第二洗脱的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.84-4.73(m，1H)，3.98(br s，2H)，3.88(bs.s，2H)，3.79(ddd，2H)，3.28(dd，1H)，3.03(dd，1H)，2.72-2.62(m，4H)，2.26(s，3H)，1.39(s，9H)，0.83(s，9H)，0.08(s，3H)，0.03(s，3H)；UPLC-MS-3：Rt＝1.57min；MS m/z[M+H]+；618.3/620.3；C-SFC-11(流动相：CO2/[IPA/0.025％NH3]85/15)；第二洗脱的异构体：Rt＝3.90min。获得作为第一洗脱的异构体的另一对映异构体；C-SFC-11(流动相：CO2/[IPA/0.025％NH3]85/15)：第一洗脱的异构体：Rt＝3.14min。
中间体C9：叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002341
步骤1：3，5-二溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在3，5-二溴-1H-吡唑(中间体C1，步骤2，5.12g，20.4mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加3，4-二氢-2H-吡喃(3.45mL，36.7mmol)和PTSA(241mg，1.27mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(相分离器)，并在真空下浓缩。将残余物通过正相色谱法(洗脱液：TBME在正庚烷中0至50％)纯化以给出呈白色固体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.11min；MS m/z[M+H]+：309.0/311.0/312.9。
步骤2：3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛
在惰性气氛下，在-70℃下，向3，5-二溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(步骤1，2.50g，7.98mmol)在THF(80.0mL)中的溶液中伴随搅拌逐滴添加iPrMgCl(在THF中2M，5.19mL，10.38mmol)溶液。在添加期间，温度保持低于-60℃。将反应混合物在-70℃/-60℃下搅拌1h。然后向反应混合物中伴随搅拌逐滴添加DMF(6.18mL，80mmol)，保持温度低于-60℃。将反应混合物在相同温度下搅拌5min然后经1h缓慢温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将RM用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用tBME和EtOAc的混合物萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(相分离器)并在真空下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-1：Rt＝0.96min；MS m/z[M+H]+：259.2/261.1。
步骤3：3-溴-5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
在惰性气氛下，在0℃下，向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(步骤2，508mg，1.51mmol)在DCM(15.0mL)的溶液中伴随搅拌逐滴添加DAST(0.60mL，4.53mmol)。将反应混合物搅拌并允许温热至RT过夜。将反应混合物用碎冰然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(相分离器)并在真空下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30(t，1H)，6.87(t，1H)，5.60-5.48(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.96-1.89(m，2H)，1.69-1.59(m，1H)，1.55-1.50(m，2H)。
步骤4：3-(5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶
在惰性气氛下，向3-溴-5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(步骤3，950mg，1.69mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.11g，5.07mmol)、Pd(PPh3)4(195mg，0.17mmol)、和2M水性Na2CO3溶液。将反应混合物在120℃下搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并分离水层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤并将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(相分离器)并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：[tBME/MeOH 9/1]在tBME中从0至40％)纯化以给出呈白色固体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝0.85min；MS m/z[M+H]+：294.2。
步骤5：3-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶
向3-(5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶(步骤4，420mg，1.35mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，3.36mL，13.5mmol)的水溶液并将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取(x3)。将合并的有机层干燥(相分离器)并在真空下浓缩以给出标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。UPLC-MS-1：Rt＝0.54min；MS m/z[M+H]+：210.2。
步骤6：3-(5-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶
向3-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶(步骤5，280mg，1.03mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中添加NIS(348mg，1.55mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将RM通过添加饱和Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(相分离器)并在真空下浓缩。将残余物通过正相色谱法(洗脱液：[TBME/MeOH 9/1]在TBME中从0至100％)纯化以给出呈白色固体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝0.77min；MS m/z[M+H]+；336.1。
步骤7：叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向3-(5-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶(步骤6，25mg，0.75mmol)在干DMF(5mL)中的澄清黄色溶液中添加Cs2CO3(736mg，2.26mmol)和叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，305mg，0.83mmol)。在惰性气氛下，将反应混合物在120℃下搅拌1.5h。添加更多的叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，83mg，0.23mmol)并将反应混合物在120℃下再搅拌1h。将反应混合物倒入水/tBME混合物中然后用tBME萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(相分离器)并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：tBME在庚烷中从0至90％)纯化以给出呈白色固体的所希望的异构体叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59-8.49(m，1H)，7.74-7.62(m，1H)，7.41-7.28(m，1H)，7.24(t，1H)，5.13-4.95(m，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.89-3.79(m，2H)，2.81-2.65(m，4H)2.37(s，3H)，1.37(s，9H)；UPLC-MS-1：Rt＝1.22min；MS m/z[M+H]+：531.5。
以下中间体C10是使用与在制备中间体C9中使用的方法类似的方法，由可商购中间体(在步骤1中)制备的。
Figure BDA0003697937950002371
中间体C11：叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002381
步骤1：4，4-二氟-1-(吡啶-3-基)丁烷-1，3-二酮
在惰性气氛下，向3-乙酰基吡啶(24.2g，196mmol)在THF(980mL)中的溶液中分批添加tBuOK(24.9g，215mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。然后添加乙基2，2-二氟乙酸酯(31.0g，245mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将RM用柠檬酸(1M)中和，用水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。UPLC-MS-7：Rt＝0.50min；MS m/z[M+H]+：200.1
步骤2：3-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
在惰性气氛下，向4，4-二氟-1-(吡啶-3-基)丁烷-1，3-二酮(步骤1，39.9g，180mmol)在THF(450mL)和EtOH(450mL)中的溶液中添加水合肼(11.4mL，234mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌17h。将RM部分在真空下浓缩并将残余物吸收在EtOAc中。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。UPLC-MS-7：Rt＝0.58min；MS m/z[M+H]+：196.1。
步骤3：3-(5-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶
向3-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(步骤2，35.0g，126mmol)在乙腈(630mL)的溶液中添加NIS(36.7g，163mmol)并将反应混合物在RT下搅拌17h。添加更多的NIS(8.50g，37.7mmol)并将RM在RT下再搅拌6h。将RM通过添加硫代硫酸钠(1M，500mL)淬灭。将溶剂在真空下除去，并将溶液用EtOAc萃取两次。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：[CH2Cl2/MeOH/NH4OH；100/10/1]在CH2Cl2中从0至80％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-7：Rt＝0.79min：MS m/z[M+H]+：322.0。
步骤4：叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向3-(5-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶(步骤3，5.20g，16.2mmol)和叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，8.93g，24.3mmol)在DMF(81mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(13.2g，40.5mmol)并将混合物在80℃下搅拌过夜。将RM倒入NaHCO3(1M，25mL)中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：[EtOAc/MeOH；20/1]在正庚烷中从0至100％)纯化并通过正相色谱法(洗脱液：tBME在正庚烷中从0至100％)再次纯化以给出所希望的位置异构体叔丁基6-(5-(二氟甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00-8.87(m，1H)，8.68-8.50(m，1H)，8.19-8.06(m，1H)，7.61-7.47(m，1H)，7.24(t，1H)，5.13-4.93(m，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.92-3.79(m，2H)，2.85-2.60(m，4H)，1.37(s，9H)；UPLC-MS-6：Rt＝1.17min；MS m/z[M+H]+；517.2。还分离了另一种位置异构体叔丁基6-(4-碘-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：UPLC-MS-6：Rt＝1.14min；MS m/z[M+H]+；517.2。
中间体C12：叔丁基6-(5-(溴甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002401
步骤1：(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醇
向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(中间体C9，步骤2)(980mg，3.78mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(572mg，15.1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。还原完成后，添加HCl(在二噁烷中4M，9.46mL，37.8mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层干燥(相分离器)并在减压下浓缩以给出标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。UPLC-MS-1：Rt＝0.42min；MS m/z[M-H]-：175.0/177.0。
步骤2：3-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑
向(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醇(步骤1，1.00g，4.24mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加咪唑(822mg，12.1mmol)和TBDMSCl(1.59g，10.6mmol)并将反应混合物在惰性气氛下搅拌过夜。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中从0至100％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.24min；MS m/z[M+H]+：289.2/291.1。
步骤3：3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
在惰性气氛下，向3-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑(步骤2，800mg，2.06mmol)和吡啶-3-基硼酸(506mg，4.12mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加PdCl2(dpPf)(106mg，0.144mmol)和Na2CO3(2M，4.12mL，8.24mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h。然后将RM在EtOAc和水之间分配。将有机层用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：[tBME/iPrOH 8/2]在tBME中从0至25％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.10min；MS m/z[M+H]+：290.3。
步骤4：3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶
在惰性气氛下，向3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(步骤3，440mg，1.44mmol)在乙腈(10mL)的溶液中添加NIS(406mg，1.80mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将RM通过添加Na2S2O3(在水中10％)淬灭，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3的饱和水性溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中从0至100％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.26min；MS m/z[M+H]+：416.2。
步骤5：叔丁基6-(5-(羟基甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-基)吡啶(步骤4，576mg，1.39mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1356mg，4.16mmol)和叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，561mg，1.52mmol)。将反应混合物在惰性气氛下在80℃下搅拌16h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中从0至100％)纯化以给出作为所希望的异构体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.01min；MS m/z[M+H]+：497.5。
步骤6：叔丁基6-(5-(氰基甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在惰性气氛下，向叔丁基6-(5-(羟基甲基)-4-碘-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤5，170mg，0.31mmol)在CH2Cl2(5mL)中的冰冷的溶液中添加Ph3P(170mg，0.65mmol)和CBr4(215mg，0.65mmol)。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌60min。UPLC-MS证实了溴中间体的形成。UPLC-MS-1：Rt＝1.27min；MS m/z[M+H]+：559/561。在惰性气氛下，将上述反应混合物缓慢添加至KCN(301mg，4.62mmol)在DMF(5mL)中的冰冷的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，使温度缓慢升至RT。将反应混合物在tBME与水之间分配。将有机层用tBME萃取两次。将合并的有机萃取物盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：[tBME/CH3OH 9/1]在正庚烷中从0至100％)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00-8.95(m，1H)，8.65-8.61(m，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，5.12-5.01(m，1H)，4.27(s，2H)，4.02-3.86(m，4H)，2.77-2.71(m，4H)，1.39(s，9H)；UPLC-MS-1：Rt＝1.11min；MS m/z[M+H]+：506.1。
中间体C13：叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002421
步骤1：2-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
将3-碘-5-甲基-1H-吡唑(1.50g，7.21mmol)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.05g，9.30mmol)和Na2CO3(在水中2.0M，10.8mL，21.6mmol)添加在1，4-二噁烷(60mL)中并将反应混合物脱气5min。添加Pd(PPh3)4(0.42g，0.36mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌15h。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中0-1.5％MeOH)纯化以获得所希望的产物。LCMS-1：Rt＝1.19min，MS m/z[M+H]+：174.31。
步骤2：3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶
在0℃下，向2-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶(步骤1，0.50g，2.89mmol)在CH3CN中的溶液中添加AIBN(0.047g，0.28mmol)。将混合物搅拌5min，分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.62g，3.47mmol)并将RM在RT下搅拌2h。反应完成后，将RM倒入冰冷的水中，用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以提供所希望的产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS-1：Rt＝1.26min，MS m/z[M+H]+：252/254。
步骤3：叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将Cs2CO3(1.93g，5.95mmol)添加至3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基吡啶(步骤2，0.60g，2.38mmol)在DMF(6mL)中的溶液中并搅拌10min。添加叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，0.87g，2.38mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌15h。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在己烷中0-20％EtOAc)纯化以给出所希望的产物叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(m，1H)，7.91(m，1H)，7.40(m，1H)，4.69(m，1H)，4.10(s，2H)，3.99(s，2H)，2.93(m，2H)，2.88-2.76(m，5H)，2.36(s，3H)，1.48(s，9H)；LCMS-1：Rt＝1.62min，MS m/z[M+H]+：447.3/449.3和叔丁基6-(4-溴-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：LCMS-1：Rt＝1.83min，MS m/z[M+H]+：447.3/449.3。
以下中间体C14是使用与在制备中间体C13中使用的方法类似的方法，由可商购的结构单元制备的。
Figure BDA0003697937950002441
中间体C15：叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002442
步骤1：1-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮
将3-甲基-1H-吡唑-5-硼酸(1.00g，8.00mmol)、6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.24g，6.60mmol)、Na2CO3(在水中2.0M，9.90mL，19.7mmol)置于1，4-二噁烷(30mL)中并将反应混合物脱气10min。添加Pd(PPh3)4(0.27g，0.24mmol)并将反应混合物在110℃下搅拌20h。将RM用冰冷的水稀释并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的0-8％MeOH)纯化以给出所希望的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.0(br，1H)，7.40(t，1H)，6.67(d，1H)，6.39(d，1H)，6.24(s，1H)，3.64(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤2：6-(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向冷却至-20℃的1-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(步骤1，0.48g，2.52mmol)在干DMF(25mL)中的溶液中分批添加N-碘琥珀酰亚胺(0.57g，2.52mmol)并将反应混合物搅拌4h。将反应混合物倒入冰冷的水中，用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以提供所希望的产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS-1：Rt＝1.36min，MS m/z[M+H]+：316.1。
步骤3：叔丁基6-(4-碘-5-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向6-(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤2，0.53g，1.68mmol)和叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，0.68g，1.85mmol)在CH3CN(35mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.60g，1.85mmol)并将反应混合物在70-75℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水中并用萃取EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的0-7％MeOH)纯化以给出所希望的产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(m，1H)，6.70(d，1H)，6.26(d，1H)，4.72(m，1H)，4.09(s，2H)，3.98(s，2H)，3.43(s，3H)，2.9(m 2H)，2.75(m，2H)，2.35(s，3H)，1.48(s，9H)。LCMS-1：Rt＝1.71min，MS m/z[M+H]+：511.3.还分离了另一种位置异构体叔丁基6-(4-溴-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯；LCMS-Pir-1：Rt＝1.78min，MS m/z[M+H]+：＝511.8。
中间体C16和C17：叔丁基6-(4-溴-2′-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，5′-二甲基-1H，2′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(C16)和叔丁基6-(4-溴-1′-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，5′-二甲基-1H，1′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(C17)
Figure BDA0003697937950002461
步骤1：1-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮
在氩气下，将1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮([17357-74-3]，963mg，7.45mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.38g，13.4mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物倒入硫代硫酸钠的10％水性溶液中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发以给出呈白色固体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝0.64min；MS m/z[M+H]+：201.0/203.0。
步骤2：叔丁基6-(3-乙酰基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
向1-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(步骤1，1.63g，7.79mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.34g，19.5mmol)、叔丁基6-(甲苯磺酰基氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体C2，3.72g，10.1mmol)并将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌16h。将RM倒入水中并用EtOAc萃取(x2)，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中从0至30％)纯化以给出呈白色固体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.17min；MS m/z[M+H]+：398.2/400.2。
步骤3：叔丁基-6-(4-溴-3-(3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯和叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(3-氧代丁酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基6-(3-乙酰基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤2，700mg，1.71mmol)在N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(84mL，24.6mmol)中的溶液用氩气冲洗并在120℃下在微波辐射下搅拌1h。将反应混合物浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在CH2Cl2中的MeOH从0％至4％)纯化以给出标题化合物的混合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.06和1.14min；MS m/z[M+H]+；467.3/469.3和440.2/442.2。
步骤4：中间体C16：叔丁基6-(4-溴-2′-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，5′-二甲基-1H，2′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯和中间体C17：叔丁基6-(4-溴-1′-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，5′-二甲基-1H，1′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
将叔丁基-6-(4-溴-3-(3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯和叔丁基6-(4-溴-5-甲基-3-(3-氧代丁酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(步骤3，2.50mmol)、2-(二甲基氨基)乙肼二氢氯化物(330mg，1.87mmol)和DIPEA(0.65mL，3.75mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在80℃下搅拌45min。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：MeOH在CH2Cl2中从0至10％)纯化以给出作为第一洗脱的异构体的叔丁基6-(4-溴-2′-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，5′-二甲基-1H，2′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：UPLC-MS-1：Rt＝0.98min；MS m/z[M+H]+；507.3/509.3。将柱进一步洗脱以给出标题化合物的混合物，其进一步通过SFC(SFC-1；流动相：在CO2中的0至15％MeOH)纯化以给出叔丁基6-(4-溴-1′-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，5′-二甲基-1H，1′H-[3，3′-二吡唑]-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯：UPLC-MS-1：Rt＝0.93min；MS m/z[M+H]+；507.3/509.3。
吲唑中间体：中间体D
中间体D1：5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003697937950002481
步骤1：1-氯-2，5-二甲基-4-硝基苯
向2-氯-1，4-二甲基苯(3.40kg，24.2mol)在AcOH(20.0L)中的冰冷的溶液中添加H2SO4(4.74kg，48.4.mol，2.58L)随后逐滴添加(滴液漏斗)HNO3(3.41kg，36.3mol，2.44L，67.0％纯度)在H2SO4(19.0kg，193.mol，10.3L)中的冷溶液。然后允许反应混合物在0℃-5℃下搅拌0.5h。将反应混合物缓慢倒入碎冰(35.0L)中并沉淀出黄色固体。将悬浮液过滤并将滤饼用水(5.00L x 5)洗涤以给出黄色固体，其悬浮于MTBE(2.00L)中持续1h，过滤，干燥以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，2.57(s，3H)，2.42(s，3H)。
步骤2：3-溴-2-氯-1，4-二甲基-5-硝基苯
向1-氯-2，5-二甲基-4-硝基苯(步骤1，2.00kg，10.8mol)在TFA(10.5L)中的冷却溶液中缓慢添加浓H2SO4(4.23kg，43.1mol，2.30L)并将反应混合物在20℃下搅拌。少量分批添加NBS(1.92kg，10.8mol)并将反应混合物在55℃下加热2h。将反应混合物冷却至25℃，然后倒入碎冰溶液以获得浅白色沉淀，其经真空过滤，用冷水洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，2.60(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤3：3-溴-4-氯-2，5-二甲基苯胺
向3-溴-2-氯-1，4-二甲基-5-硝基苯(步骤2，2.75kg，10.4mol)在THF(27.5L)中冰冷的溶液中添加HCl(4M，15.6L)然后少量分批添加Zn(2.72kg，41.6mol)。允许反应混合物在25℃下搅拌2h。通过添加饱和NaHCO3水溶液碱化反应混合物(直至pH＝8)。将混合物用EtOAc(2.50L)稀释并剧烈搅拌10min并且然后通过硅藻土垫过滤。分离有机层并将水层用EtOAc(3.00L x 4)再萃取。将合并的有机层用盐水(10.0L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以给出呈黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.59(s，1H)，5.23(s，2H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)。
步骤4：3-溴-4-氯-2，5-二甲基苯重氮四氟硼酸盐
将BF3.Et2O(2.00kg，14.1mol，1.74L)溶解于DCM(20.0L)中并在氮气氛下冷却至-5℃至-10℃。将3-溴-4-氯-2，5-二甲基苯胺(步骤3，2.20kg，9.38mol)在DCM(5.00L)中的溶液添加至上述反应混合物并搅拌0.5h。逐滴添加亚硝酸叔丁酯(1.16kg，11.3mol，1.34L)并将反应混合物在相同温度下搅拌1.5h。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示起始材料(Rf＝0.45)被完全消耗。将MTBE(3.00L)添加至反应混合物以给出黄色沉淀，其通过真空过滤并用冷MTBE(1.50L x 2)洗涤以给出呈黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5：4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑
向在氯仿(20.0L)中的18-冠-6醚(744g，2.82mol)添加KOAc(1.29kg，13.2mol)并将反应混合物冷却至20℃。然后缓慢添加3-溴-4-氯-2，5-二甲基苯重氮四氟硼酸盐(步骤4，3.13kg，9.39mol)。然后允许反应混合物在25℃下搅拌5h。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(10.0L)中，并将水层用DCM(5.00L x 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(5.00L)、盐水(5.00L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.42(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.35(s，1H)，2.58(s，3H)。UPLC-MS-1：Rt＝1.02min；MS m/z[M+H]+；243/245/247。
步骤6：4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向PTSA(89.8g，521mmol)和4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(步骤5，1.28kg，5.21mol)在DCM(12.0L)中的溶液中在25℃下逐滴添加DHP(658g，7.82mol，715mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用水(5.00L)稀释并分离有机层。将水层用DCM(2.00L)再萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(1.50L)、盐水(1.50L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc从100/1至10/1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，5.88-5.79(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.53(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.60-1.56(m，2H)。UPLC-MS-6：Rt＝1.32min；MS m/z[M+H]+；329.0/331.0/333.0
步骤7：5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
将4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(步骤6，450g，1.37mol)、KOAc(401g，4.10mol)和B2Pin2(520g，2.05mol)在1，4-二噁烷(3.60L)中的悬浮液用氮气脱气0.5h。添加Pd(dpPf)Cl2.CH2Cl2(55.7g，68.3mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌6h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(1.50L x 3)洗涤。将混合物在真空下浓缩以给出黑色油状物，其通过正相色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc从100/1至10/1)纯化以给出呈棕色油状物的所希望的产物。将残余物悬浮于石油醚(250mL)中1h以获得白色沉淀。将悬浮液过滤，在真空下干燥以给出呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.52(s，1H)，5.69-5.66(m，1H)，3.99-3.96(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.51(d，4H)，2.21-2.10(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.84-1.61(m，3H)，1.44(s，12H)；UPLC-MS-6：Rt＝1.29min；MS m/z[M+H]+；377.1/379。
中间体D2：5-氯-6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
Figure BDA0003697937950002511
步骤1：4-溴-5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
在氮气氛下，将4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(中间体D1步骤5，240g，977mmol)在THF(2.40L)中的搅拌溶液用NaH(43.0g，1.08mol，60.0％纯度)处理，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后将反应混合物用TsCl(195g，1.03mol)处理并在0℃下搅拌1h。将反应物用水(1.00L)淬灭，稀释并用EtOAc(1.00L x 3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。将残余物悬浮于MTBE(200mL)中持续20min以给出呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，2.61(s，3H)，2.35(s，3H)。UPLC-MS-1：Rt＝1.42min；MS m/z[M+H]+；399.1/401.1/403.1
步骤2：5-氯-6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
将4-溴-5-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(步骤1，370g，925mmol)、KOAc(272g，2.78mol)和B2Pin2(470g，1.85mol)在1，4-二噁烷(3.00L)中的悬浮液用氮气脱气持续30min。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(75.6g，92.6mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(1.50L)洗涤。将滤液在真空下浓缩以给出黑色油状物，其通过硅胶过滤并且然后将残余物在60℃下悬浮于EtOAc(500mL)中1h。将混合物冷却至25℃并沉淀出固体。将固体过滤并在真空下浓缩以给出呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，1H)，8.15(s，1H)，7.83(d，2H)，7.24(d，2H)，2.56(s，3H)，2.36(s，3H)，1.41(s，12H)；UPLC-MS-7：Rt＝1.27min；MS m/z[M+H]+：447.1/449.2。
中间体D3：5，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003697937950002521
步骤1：1，2-二氯-4-甲基-5-硝基苯
通过与中间体D1的合成中步骤1相似的方法，通过用1，2-二氯-4-甲基苯代替2-氯-1，4-二甲基苯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.43(s，1H)，2.56(s，3H)。
步骤2：3-溴-1，2-二氯-4-甲基-5-硝基苯
通过与中间体D1的合成中步骤2相似的方法，通过用1，2-二氯-4-甲基-5-硝基苯代替1-氯-2，5-二甲基-4-硝基苯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，2.62(s，3H)。
步骤3：3-溴-4，5-二氯-2-甲基苯胺
向3-溴-1，2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(步骤2，3.45kg，12.1mol)在MeOH(27.0L)中的溶液中添加SnCl2·2H2O(8.20kg，36.3mol)并将反应混合物在65℃下搅拌10h。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1(Rf(起始材料)＝0.49，Rf(产物)＝0.22)显示起始材料被完全消耗并形成新的主要斑点。在0℃-10℃下用20.0％(w/w)水性NaOH溶液(10.0L)将混合物的pH调节至pH＝8并将混合物用EtOAc(5.00L x 8)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00L x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗残余物与石油醚(2.00L)在25℃下一起研磨12h以给出呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)，3.61-3.89(m，2H)，2.30(s，3H)。
步骤4：3-溴-4，5-二氯-2-甲基苯重氮三氟(羟基)硼酸盐
向搅拌30min的3-溴-4，5-二氯-2-甲基苯胺(步骤3，1.70kg，6.67mol)在HCl(6M，17.4L，105mmol)中的冰冷的溶液中逐滴添加NaNO2(506g，7.34mol)在H2O(1.20L)中冰冷的溶液，同时保持0℃的温度。将所得的混合物搅拌1h。逐滴添加HBF4(9.22kg，42.0mol，6.54L，40.0％纯度)并将反应混合物在0℃下搅拌30min。TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)显示起始材料(Rf＝0.39)被完全消耗，并形成新的斑点(Rf＝0.00)。所得的沉淀物通过真空过滤，用冷水(2.00L)和MTBE(2.00L)洗涤并且然后在真空下干燥以获得淡黄色固体的重氮盐。将粗产物与MTBE(1000mL)在25℃下一起研磨30min以给出呈黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5：4-溴-5，6-二氯-1H-吲唑
通过与中间体D1的合成中步骤5相似的方法，通过用3-溴-4，5-二氯-2-甲基苯重氮三氟(羟基)硼酸盐代替3-溴-4-氯-2，5-二甲基苯重氮四氟硼酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，1H)；UPLC-MS-9：Rt＝1.18min；MS m/z[M+H]-：262.9/264.9/266.8/268.8。
步骤6：4-溴-5，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
通过与中间体D1的合成中步骤6相似的方法，通过用4-溴-5，6-二氯-1H-吲唑代替4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，5.91-5.88(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)；UPLC-MS-9：Rt＝1.55min；MS m/z[M+H]+：349.1/351.0/353.0。
步骤7：5，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
通过与中间体D1的合成中步骤7相似的方法，步骤7通过用4-溴-5，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑代替4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，5.90-5.87(m，1H)，3.89-3.71(m，2H)，2.41-2.28(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.38(s，12H)；UPLC-MS-9：Rt＝1.53min；MS m/z[M+H]+：395.3/397.3/399.3。
中间体D4：5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003697937950002541
步骤1：4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向4-溴-5-氯-1H-吲唑(250g，1.08mol，1.00当量)在DCM(2.50L)中的溶液中添加p-TSA(9.30g，54.0mmol，0.05当量)随后添加DHP(273g，3.24mol，296mL，3.00当量)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(1L)，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将粗产物在石油醚(500mL)中研磨，并通过过滤收集以给出标题产物。UPLC-MS-1：Rt＝1.28min；MS m/z[M+H]+；315/317/319。
步骤2：5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
将4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(步骤1)(320g，1.01mol，1.00当量)、B2Pin2(283g，1.12mol，1.10当量)和KOAc(299g，3.04mol，3.00当量)在二噁烷(1.39L)中的溶液用N2脱气。然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24.8g，30.4mmol，0.03当量)并将反应混合物在110℃下搅拌18h。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(10L)洗涤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在石油醚中从0至50％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.35min；MS m/z[M+H]+：363/365。
中间体D5：5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
Figure BDA0003697937950002551
步骤1：4-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
在惰性气氛下，向4-溴-5-甲基-1H-吲唑(5g，23.7mmol)在THF(50mL)中的冰冷的溶液中添加NaH(1.90g，47.4mmol)，随后添加甲苯-4-磺酰氯(4.97g，26.1mmol)并将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物在0℃下用水小心淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物与Et2O一起研磨，并过滤白色沉淀，用冷Et2O洗涤并在真空下干燥以给出呈白色固体的标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.34min；MS m/z[M+H]+：365/367。
步骤2：5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
在惰性气氛下，向4-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(步骤1)(7.94g，21.7mmol)在1，4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加BISPIN(11.04g，43.5mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.89g，1.09mmol)和KOAc(6.40g，65.2mmol)。将反应混合物脱气然后在100℃下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗残余物与Et2O一起研磨，过滤白色沉淀，用冷Et2O洗涤并在真空下干燥。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在c-己烷中从0至40％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.48min；MS m/z[M+H]+：413。
中间体D6：叔丁基3-氨基-5-氯-6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸酯
Figure BDA0003697937950002561
步骤1：4-溴-5-氯-6-甲基-2-硝基-2H-吲唑
在0℃下，向发烟硝酸(3.64mL，81mmol)在乙酸酐(100mL)中的溶液中添加4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(中间体D1，步骤5，5g，20.4mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物倒入冰/水的混合物中并将沉淀滤出，用水洗涤并在减压下干燥以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，7.78(s，1H)；UPLC-MS-5：Rt＝1.36min；MSm/z[M-H]-：288.0/290.0。
步骤2：4-溴-5-氯-6-甲基-3-硝基-1H-吲唑
将4-溴-5-氯-6-甲基-2-硝基-2H-吲唑(步骤1，5.55g，17.4mmol)在甲苯(100mL)中的溶液温热至120℃并搅拌1h。将反应混合物冷却至RT并将固体滤出，用甲苯洗涤并在减压下干燥以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，1H)，7.79(s，1H)，2.57(s，3H)；UPLC-MS-5：Rt＝1.13min；MS m/z[M-H]-：288.0/290.0。
步骤3：4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-3-胺
向4-溴-5-氯-6-甲基-3-硝基-1H-吲唑(步骤2，4.19g，14.3mmol)在EtOH(160mL)和盐酸(10.55N，27.1mL，286mmol)中的悬浮液中添加氯化锡(II)(13.5g，71.4mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将白色残余物用DCM(150mL)和水(200mL)稀释，冷却至0℃，并用固体NaOH碱化至pH 9。将浑浊混合物用DCM(3x500mL)萃取，将有机相干燥(相分离器)并在减压下浓缩以给出呈浅粉色棉絮状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，7.26(s，1H)，5.19(s，2H)，2.44(s，3H)；UPLC-MS-5：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+：260.1/262.0。
步骤4：叔丁基3-氨基-4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯
向4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-3-胺(步骤3，3.25g，12.5mmol)、三乙胺(3.48mL，24.95mmol)和DMAP(0.38g，3.12mmol)在DCM(70mL)中的悬浮液中添加Boc-酸酐(3.13g，14.35mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2.33，并且形成沉淀物。过滤反应混合物以给出作为主要产物的叔丁基3-氨基-4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，6.10(s，2H)，2.52(s，3H)，1.59(s，9H)；UPLC-MS-5：Rt＝1.30min；MSm/z[M+H]+：360.0/362.0。将滤液在减压下浓缩，将残余物溶解于EtOAc，用饱和水性NaHCO3和盐水洗涤，将有机相用相分离器干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化以给出叔丁基3-氨基-4-溴-5-氯-6-甲基-2H-吲唑-2-甲酸酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(s，1H)，7.03(s，2H)，2.36(s，3H)，1.60(s，9H)；UPLC-MS-5：Rt＝1.31min；MS m/z[M+H]+：360.1/362.1。
步骤5：叔丁基3-氨基-5-氯-6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸酯
在密封管中，将叔丁基3-氨基-4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯(步骤4，1.00g，2.77mmol)、双-(频哪醇)-二硼(2.82g，11.1mmol)、PdCl2(dppf)(0.20g，0.28mmol)和乙酸钾(0.68g，6.93mmol)在1，4-二噁烷(24mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。添加更多的双-(频哪醇)-二硼(2.82g，11.1mmol)和PdCl2(dppf)(0.20g，0.28mmol)并将反应混合物搅拌另外的13.5h。过滤反应混合物，将滤液在减压下浓缩并将粗残余物通过正相色谱法(洗脱液：在30min之内c-己烷/EtOAc 100/0至40/60)纯化以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，2H)，6.35(s，1H)，2.45(s，3H)，1.59(s，9H)，1.40(s，12H)；UPLC-MS-5：Rt＝1.43min；MS m/z[M+H]+：408.3/410.3。
生物学测定和生物学数据
根据本发明化合物的活性可以通过以下体外方法进行评估。
在N-末端生物素化的人KRasG12C 1-169的纯化
在编码生物素-[乙酰基-CoA-羧化酶]连接酶BirA(NCBI参考序列：NP_418404.1，氨基酸1-321，全长)的质粒存在下，人KRASG12C(UniProtKB：P01116)氨基酸M1-K169在大肠杆菌BL21(DE3)中在补充有25μg/ml卡那霉素、34μg/ml氯霉素、135μM生物素和1mM异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷的Luria-Bertani(LB)培养基中在18℃下过夜从质粒pCZ239(SEQ IDNO：1)表达。通过离心收集细胞，并在-80℃冷冻直至进一步处理。将细胞融化并重悬浮于缓冲液A(20mM Tris-HCl pH 8、500mM NaCl、5mM咪唑、2mM TCEP、10％甘油)中，所述缓冲液补充有1片蛋白酶抑制剂/50ml缓冲液(完全不含EDTA，罗氏公司(Roche))和15μlTurbonuclease(90％纯度，50KUN，≥200,000单位/mL，西格玛公司(Sigma))，并在4℃孵育20分钟。经由4次通过约20000psi的Avestin Emulsiflex将细胞裂解，并通过离心除去不溶性碎片，并通过0.45μm Durapore膜(密理博公司(Millipore))过滤。使用HisTrap HP 5mL柱(GE)使用缓冲液A进行固定的金属亲和色谱，并用线性梯度洗脱超过10个柱体积的缓冲液A(经200mM咪唑取代)。通过Novex NuPage 4％-12％PAGE分析洗脱的蛋白质级分。在4℃下针对缓冲液A透析18h期间，可通过HRV3C蛋白酶切割(内部生产，也可商购获得的HRV3C蛋白酶)除去亲和标签，并通过反相IMAC纯化在HisTrap HP 5mL柱上捕获。将流过的蛋白质经受预先用SEC缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，5mM MgCl2，1μM GDP)预平衡的HiLoad 16/60 Superdex 200制备级尺寸排阻柱上的最终精制步骤。通过PAGE(NovexNuPage 4％-12％BisTris)分析确定阳性级分。通过RP(反相)LC-MS确定正确的质量，并表明蛋白质已完全生物素化。
质粒pCZ239的SEQ ID No：1-DNA序列，编码序列加下划线
Figure BDA0003697937950002591
Figure BDA0003697937950002601
Figure BDA0003697937950002611
N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基) 苯基)丙烯酰胺(化合物A)的制备
：
Figure BDA0003697937950002621
步骤1：3-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在RT下，向2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.63g，12.3mmol)在乙腈(50mL)中的溶液添加NBS(2.19g，12.33mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应物通过添加10％硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭。然后将溶液用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用水(3x)、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。UPLC-MS-1：Rt＝0.88min；MS m/z[M+H]+；211/213。
步骤2：3-溴-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在惰性气氛下，向3-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(步骤1，溶液2.4g，11.37mmol)在干DMSO(20mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.40g，12.5mmol)和1，2-二氟-4-硝基苯(1.81g，11.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应物通过添加水淬灭。然后将溶液用EtOAc(3x)萃取。将有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在庚烷中0至30％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.24min；MS m/z[M+H]+；350.0/352.1。
步骤3：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
在惰性气氛下，向3-溴-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(步骤2，1.00g，2.86mmol)在1，4-二噁烷(10mL)/水(2.8mL)中的溶液中添加5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(中间体D5)(1.41g，3.43mmol)随后添加K3PO4(1.21g，5.71mmol)并且然后添加Pd-XPhos-G3(0.24g，0.29mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应物通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭。然后将溶液用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中0至50％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.38min；MS m/z[M+H]+；556.2。
步骤4：4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑
在RT下，向4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(步骤3，1.34g，2.41mmol)在1，4-二噁烷(12mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(6.03mL，12.1mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。将反应物通过添加水淬灭。然后将溶液用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在庚烷中0至100％)纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝1.11min；MS m/z[M+H]+；402.2。
步骤5：3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺
向4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吲唑(步骤4，780mg，1.94mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加锡粉(807mg，6.80mmol)和浓HCl(0.59mL，19.43mmol)。将溶液在70℃下搅拌4h。将反应通过添加氢氧化钠和水淬灭。然后将溶液用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝0.93min；MS m/z[M+H]+；372.4。
步骤6：3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺
将3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺作为在IPA(30mg/mL)中的异构体的混合物(454mg)通过SFC(柱：Lux IC 5μm；250x21.2mm；流动相：CO2/IPA 55/45；流速：50mL/min；柱温：40℃；背压：105巴)分离以给出作为第一洗脱的异构体的3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺(手性分析型SFC；柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x4.6mm；流动相：CO2/[IPA+1％异丙胺]：50/50；流速：3mL/min；柱温：40℃；背压：120巴)：Rt＝2.99min和作为第二洗脱的异构体的3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺(手性分析型SFC；柱：Chiralpak AD-H 5μm；250x4.6mm；流动相：CO2/[IPA+1％异丙胺]：50/50；流速：3mL/min；柱温：40℃；背压：120巴)：Rt＝5.79min。UPLC-MS-1：Rt＝0.92min；MSm/z[M+H]+；372.2。
步骤7：N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
在0℃下，向3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺(步骤6，第二洗脱峰，19mg，0.05mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.03mL，0.15mmol)和丙烯酰氯(4.57μl，0.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h。将MeOH添加至混合物并蒸发至干燥。将反应物通过添加NaHCO3饱和溶液淬灭。然后将溶液用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc在正庚烷中0至100％)纯化以给出标题化合物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.12-13.03(m，1H)，10.63(s，1H)，8.21-8.16(m，1H)，8.03-7.96(m，1H)，7.79-7.45(m，5H)，7.43-7.37(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，6.54-6.45(m，1H)，6.40-6.32(m，1H)，5.90-5.83(m，1H)，2.29-2.22(m，3H)，2.09(s，3H)；UPLC-MS-1：Rt＝0.98min；MS m/z[M+H]+；426.4。
[丙烯酰胺-2，3-3H2]-N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物B)的制备：
Figure BDA0003697937950002651
步骤1：N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙炔酰胺
向3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯胺(化合物A，步骤6第二洗脱峰)(50mg，0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的冰冷的溶液中添加DIPEA(0.09mL，0.54mmol)、丙酸(9.43mg，0.14mmol)和丙基膦酸酐(在DMF中50％，0.16mL，0.27mmol)的混合物。将反应混合物在RT下在氮气下搅拌15min。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物通过非手性SFC(柱：Princeton PPU 5μm；250x30mm；流动相：CO2/MeOH：梯度用在CO2中的24％-29％MeOH经9.8分钟；流速：30mL/min；柱温：36℃；背压：120巴)纯化并通过非手性SFC(柱：Princeton PPU 5μm；250x30mm；流动相：CO2/MeOH：梯度用在CO2中的20％-26％MeOH经9.8分钟；流速：30mL/min；柱温：36℃；背压：120巴)再次纯化以给出标题化合物。UPLC-MS-1：Rt＝0.97min；MS m/z[M+H]+；424.4。
步骤2：[丙烯酰胺-2，3-3H2]-N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
将N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙炔酰胺(步骤1)(3.20mg，7.56μmol)、Lindlar催化剂(6.57mg)、喹啉(11.8μL，12.90mg，99.6μmol)悬浮于DMF(0.60mL)中。将悬浮液在高真空歧管中脱气三次，并在氚气(355GBq，初始压力508mbar)气氛下在室温下搅拌80min(最终压力为505mbar，未观察到更多氚气消耗)。在真空中除去溶剂，并通过添加甲醇(0.70mL)、搅拌溶液并在真空下再次除去溶剂来交换不稳定的氚。将该过程重复两次。最后，将干燥良好的固体用5mL乙醇萃取，并将悬浮液通过0.2μm尼龙膜过滤，获得透明无色溶液。通过HPLC(带有UV检测器的沃特世Sunfire HPLC；柱：C185μm；250x4.6mm；流动相：A：水/B：乙腈，0min 10％B，10min 95％B，14.5min95％B，15min 10％B；流速：1mL/min；柱温：30℃)将放射化学纯度确定为86％。粗产物的纯化通过反相HPLC(沃特世Sunfire；柱：C18 5μm；250x10mm；检测UV 254nM；流动相：A：水/B：MeOH，等度62％B；流速：4.7mL/min；柱温：25℃)进行。目标化合物在19.1min洗脱。将合并的HPLC级分在40℃的旋转蒸发仪上部分还原。然后，将产物用Phenomenex StrataX柱(33μm聚合物反相，100mg，3mL；8B-S100-EB)萃取，并用5mL乙醇洗脱。萃取的产物含有标题化合物，其活性为2.61GBq，放射化学纯度＞99％。确定的摩尔活性为2.12TBq/mmol。
KRASG12C的共价修饰的体外生化定量
闪烁迫近分析法(SPA)用于确定化合物的效力。
该测定法测量了测试化合物与放射性标记的共价探针竞争结合并共价修饰KRASG12C的能力。
有待被测量的信号通过共价放射性配体[[丙烯酰胺-2，3-3H2]-N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物B)(2.12TBq/mmol)及其非标记的类似物[N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物A)的同位素稀释与KRasG12C(M1-K169，在N-末端上生物素化的)结合产生，所述KRasG12C经由生物素-链霉亲和素偶联结合至SPA珠。(参见下面的化合物A和化合物B的合成)。在如下所述与KRASG12C:GDP孵育之前，将待测化合物的系列稀释液与固定浓度的放射性标记的共价探针混合。KRASG12C可以与放射性标记的共价探针(化合物B)结合，导致光从磁珠发出，或者与共价测试化合物结合，从而防止信号产生。
使用384孔板(781207/Greiner)进行测定，其中一个柱指定为高信号(无抑制)对照，并且包含DMSO，不含测试化合物，另一个柱指定为低信号对照(最大抑制)，并且不含蛋白质。将待测化合物的系列稀释液添加到测定板中(产生重复的11点剂量响应，其中半对数化合物稀释为50μM至0.5nM，或对于最具效力化合物为5μM至0.05nM)。制备了标记的(化合物B)探针和未标记的共价(化合物A)探针的1/20同位素稀释液，并将其添加到板上的所有孔中。通过向化合物中添加KRasG12C(M1-K169，在N-末端生物素化)来开始反应，并在连续搅拌下孵育2小时，以使KRasG12C用探针或测试化合物完全修饰。测定体积为40μL的最终浓度为10nM KRasG12C、25nM放射性配体和475nM未标记的配体。测定缓冲液含有20mM Tris-HCl pH 7.5(英杰公司(Invitrogen))、150mM NaCl(西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich))、0.1mM MgCl2(西格玛奥德里奇公司)、和0.01％Tween-20(西格玛奥德里奇公司)。添加链霉亲和素包被的YSi珠(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))的50μL的400μg/mL悬浮液后，在连续搅拌下将板再孵育30min，然后在闪烁计数器(Topcount NXT 384(普克公司(Packard)))上读数。
使用测定数据分析软件(例如标准的诺华公司内部Helios软件应用程序，诺华生物医学研究所，未出版)，使用Formenko等人，Robust Regression for high-throughputscreening[高通量筛选的稳健回归]，Computer Methods and Programs in Biomedicine[生物医学中的计算机方法和程序]，2006，82，31-37所述的方法进行评估。在将孔的活性值标准化为％抑制(％抑制＝[(高对照-样品)/(高对照-低对照)]x100)后，根据Formenko等人.，2006从每个平板上的重复确定进行IC50拟合。
也可以使用可商购的软件进行评估，所述软件旨在使用4参数拟合(例如GraphPadPrism，XL拟合)得出IC50值。
在该测定中滴定未标记形式的探针，化合物A得到IC50为0.5μM。表2绘示了实例1至94的IC50值
注意：原则上，以这种方式生成的终点IC50值可用于推导共价结合剂的二阶速率常数，与Miyahisa等人2015，Rapid Determination of the Specificity Constant ofIrreversible Inhibitors(kinact/KI)by Means of an Endpoint Competition Assay[通过终点竞争测定法快速确定不可逆抑制剂的特异性常数(激酶/KI)]，Angew.Chem，Int，Ed.Engl[应用化学国际版]，2015年11月16日；54(47)：14099-14102，)描述的方法一致。
此后，可以使用等式(kinact/KI)抑制剂＝(kinact/KI)探针x[探针]/IC50使用0.5uM作为[探针]导出速率常数。对于非标记配体[N-(3-氟-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物A)，由该探针对KRasG12C进行修饰的二级速率常数“(kinact/KI)探针”已在内部使用基于MS测定(评估一系列化合物浓度和时间点的修饰％)确定为5,000M-1*s-1。
表2：绘示了体外KRASG12C活性
Figure BDA0003697937950002681
Figure BDA0003697937950002691
Figure BDA0003697937950002701
Figure BDA0003697937950002711
Figure BDA0003697937950002721
Figure IDA0003697944020000011
Figure IDA0003697944020000021
Figure IDA0003697944020000031
Figure IDA0003697944020000041
Figure IDA0003697944020000051

Claims (52)

1.一种具有式(I)的化合物，
Figure FDA0003697937940000011
其中
A选自由以下组成的组：
(a)C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代；
(b)5-7元不饱和杂环基，其含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1-C4-烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代；
(d)5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)；
(e)8-10元杂芳基环，其含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0-3个氮原子、0-2个氧原子、0-1个硫原子和0-1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代；并且
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
其中A通过A上sp2杂化的碳原子与具有式(I)的化合物的其余部分附接；
其中
B选自由B1和B2组成的组，
其中B1是C6-10芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个RBa取代；
B2是6-13元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
C选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、氟-C1-C3烷基、氰基、-CH2-CN、-CH(CN)-CH3、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3和卤代；
L选自由以下组成的组：
Figure FDA0003697937940000031
其中n是1、2或3，
RL选自氢、甲基、乙基、-CH2-CN和-CH2-OH，其中
G*代表与G的附接点；
G选自由以下组成的组：
Figure FDA0003697937940000032
其中
R2选自氢、C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3-烷基、和氟；
R3是氢；
R4选自氢、甲基、-CH2F、-CH2-OCH3和-CH2-N(CH3)2；
R5选自氢和甲基；
R6是氢；
R7选自氢和甲基；
其中RA2独立地选自由以下组成的组：NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10；
其中RA3独立地选自由以下组成的组：氧代、NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(CH2)p-NR9R10；
其中RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、NR9R10、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、(N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、-(CO)-C1-C4-烷基、和R9R10N-C1-C4-烷基-氧基-(CO)-C1-C4-烷基；
其中
p是1或2或3；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环任选地进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
每个RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、NH2、C1-C4-烷基和卤代；
每个RBb独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、环丙基、氟-C1-C3-烷基、氰基、卤代、NH2和C1-C3-烷氧基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组
(a)C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代；
(b)5-7元不饱和杂环基，其含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1-C4-烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1-C4-烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其是未经取代的或被1、2或3个RA2取代；
(d)5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)；
(e)含有1、2或3个氮原子的8-10元杂芳基环，其中每个氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代，其中所述杂芳基环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代；
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；以及
(f)8-10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1-3个氮原子或1-2个氧原子或1个硫原子或1个S(＝O)2基团，其中所述杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基-(CO)-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基取代，并且其中所述C1-C4-烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10的取代基取代；并且
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟-C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，其中所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
B选自由B1和B2组成的组；
B1是C6-10芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个RBa取代并且每个RBa独立地选自由以下组成的组：羟基、C1-C4-烷基和卤代；
B2是6-10元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
每个RBb独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基(优选甲基)、氟-C1-C3-烷基、氰基、卤代、NH2和C1-C3-烷氧基，
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
其中RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、-NR9R10、R9R10N-C1-C4-烷基-氧基、-(CO)-C1-C4-烷基；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4-烷氧基-羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，其中所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
B2是6-10元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个RBb取代；
Hetpy是4-、5-、6-或7-元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、和氟-C1-C4-烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R10取代；
或Hetpy是5-或6-元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R10、卤代、C1-C4-烷基、氰基、OH、和C1-C4-烷氧基；
RA4独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、-NR9R10和R9R10N-C1-C4-烷基-氧基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G是
Figure FDA0003697937940000091
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是
Figure FDA0003697937940000092
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中RL是氢，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中C选自C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基、CH2-CN、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003697937940000101
其中B是未经取代的或被1、2或3个卤代、或甲基基团取代，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是
Figure FDA0003697937940000102
其中X是N或C-RB5；
其中RB1独立地选自氢和C1-C4-烷基；
RB2独立地选自氢、卤代、C1-C4-烷基、环丙基和NH2；
RB3独立地选自氢、卤代、环丙基和C1-C4-烷基；
RB4独立地选自氢、卤代和C1-C4-烷基，或RB3和RB4与它们所附接的原子一起形成与含X的芳香族环稠合的4-6元环；
RB5独立选自氢、卤代和C1-C4-烷基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中RB2独立地选自由以下组成的组：氢、NH2、和CH3，或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中RB4独立地选自氢、卤代和C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中RB1独立地选自氢和甲基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中RB1是氢，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的化合物，其中RB3和RB4各自独立地选自卤代和C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的化合物，其中RB3是卤代且RB4是C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，其中RB3是氯且RB4是甲基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
18.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，其中RB3是氯且RB4是氯，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求10至18中任一项所述的化合物，其中X是CH或N，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的化合物，其中X是CH，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
21.一种具有式(Ia)的化合物
Figure FDA0003697937940000121
其中A、B和C是如前述权利要求中任一项所定义的，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
22.根据前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是C5-C7-环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟和C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
23.根据前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是
Figure FDA0003697937940000131
其中W是O或C(Rw)2，每个Rw独立地选自氢和氟，Rc是氢或C1-C4-烷基且A任选地进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟和C1-C4-烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是未经取代的或被1、2或3个RA2取代的苯基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是5-6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被RA3取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1-C4-烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基、-(CH2)p-Hetpy、和-(CH2)p-N(R9)(R10)，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是吡啶-1-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：NH2、氰基、卤代、OH、羟基-C1-C4-烷基、-COOH、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷基-羰基-氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NR9R10、NR9R10、Hetpy和-(CH2)p-Hetpy，
其中
p是1或2；；
R9选自氢和C1-C4-烷基，
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，
Hetpy是NR9a R10a；
R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元饱和或不饱和杂环，其包含独立地选自O、N(吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉-1-基)和S的一个或两个杂原子，或其N-氧化物、或其S-氧化物(SO)或S-二氧化物，并且其中所述杂环在所述杂环上任选地在一个碳原子上被氧代取代，并且其中所述杂环进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基、卤代、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
或R9a和R10a与氮一起形成4-或5-或6-元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子，并且其中所述杂芳基环任选地被一个氨基基团取代，
其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)或(Ia)的化合物，其中A是被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：NH2、氰基、卤代、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基-氧基、-C(＝O)-NR9R10、NR9R10，
Figure FDA0003697937940000141
其中p是0、1或2；
R22是氢或C1-C4-烷基或氨基；
R9选自氢和C1-C4-烷基，
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是
Figure FDA0003697937940000151
其中R23是氢、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基，其中A是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、CH3、CH2F、CHF2和CF3；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是嘧啶-5-基，其是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷氧基和CH3，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组
Figure FDA0003697937940000161
其中R24是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、-NR9R10C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-C3-4-环烷基或-(CH2)1-2-C3-4-环烷基；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢和C1-C4-烷基，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
31.根据前述权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003697937940000171
Figure FDA0003697937940000181
Figure FDA0003697937940000191
其中
y是0、1或2；
x是0、1或2；
z是0、1或2；
RO选自由以下组成的组：氢、NR9R10、R9R10N-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基和C1-C4-烷基；
RM是氢、卤代或C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被OH、C1-C4-烷氧基或NR9R10取代；
RN是氢或C1-C4-烷基、或卤代或氟-C1-C4-烷基；
Rq独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基和NR9R10；
Rp是C1-C4-烷基；
每个Rp1独立地选自氢和C1-C4-烷基；
Rv独立地选自卤素、C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
Rae选自由以下组成的组：氢和C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
RAe选自由以下组成的组：氢、-(CO)-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，其中所述C1-C4烷基在每种情况下任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
其中
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003697937940000211
其中z是0、1或2；
Rv独立地选自卤素、C1-C4-烷基和氟-C1-C4-烷基；
R是氢或C1-C4-烷基、或卤代或氟-C1-C4-烷基；
RO选自由以下组成的组：氢、NR9R10、N(R9)(R10)-C1-C4-烷基-氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、羟基-C1-C4-烷基-氧基和C1-C4-烷基；
Rae选自由以下组成的组：氢和C1-C4-烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
R9选自氢和C1-C4-烷基；
R10选自氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基；
其中Hetb是4-或5-或6-元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Hetb是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基、氰基、氟、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟-C1-C4-烷基，并且其中所述杂环Hetb进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Hetb中时，所述氮原子进一步任选地被C1-C4-烷基取代，所述C1-C4-烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1-C4-烷氧基的取代基取代；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1至21、或权利要求31或权利要求32中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003697937940000221
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的具有式(I)或具有式(Ia)的化合物，其中
RN是氢或C1-C4-烷基；
RO是氢或NR9R10；
Rv独立地选自氟、氯和C1-C4-烷基(例如甲基)；
z是0或1；
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、C1-C4-烷基、-(CH2)2-Hetb、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-烷基和-(CH2)2-二C1-C4-烷基氨基，或其中RAe选自由以下组成的组：氢、氟-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；
Hetb是4-、5-或6-元杂环，其包含1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子，其中所述杂环是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氟，并且其中当氮原子存在于所述杂环中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、甲基、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)-C(CH3)2-OH、-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-(CH2)2-N(CH3)2和-(CH2)2-Hetb；
其中所述Hetb是4-、5-或6-元杂环，其包含1个氮原子和1个氧原子、或1-2个氮原子，其中所述杂环是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基C1-C4-烷氧基和氟，并且其中当氮原子存在于所述杂环中时，所述氮原子任选地进一步被C1-C4-烷基取代，
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、甲基、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)-C(CH3)2-OH、-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-(CH2)2-N(CH3)2、和-(CH2)2-Hetb，其中Hetb选自由以下组成的组：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基和吗啉-1-基，并且其中所述杂环任选地进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：甲基、羟基-甲基、甲氧基和氟，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
38.根据权利要求31至36中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中Rae选自由以下组成的组：氢、氟-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、-(CH2)2-Hetb、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-C1-C4-烷基和-(CH2)2-二C1-C4-烷基氨基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。
39.一种具有式(Ib*)的化合物，
Figure FDA0003697937940000241
其中A、C、RB2、RB3和RB4是如前述权利要求中任一项所定义的，其中A是未经取代的或如前述权利要求中任一项所定义的被取代的，或其药学上可接受的盐。
40.一种具有式(Ic*)的化合物，
Figure FDA0003697937940000251
其中C、RA2、RB2、RB3和RB4是如前述权利要求中任一项所定义的，其中a是0、1、2或3，或其药学上可接受的盐。
41.一种具有式(Id*)的化合物，
Figure FDA0003697937940000252
其中C、RB2、RN、RB3和RB4是如前述权利要求中任一项所定义的，其中----线表示单键或双键；
且Rae是如上所定义的。
42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，选自任一实例的化合物。
43.一种化合物，其选自：
a(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
a(R)1-(6-(4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
44.一种化合物，其选自：
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-IH-吲唑-4-基)-3-(1-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(6-{(4M)-4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，
1-{6-[(4M)-4-(3-氨基-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
45.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物的结晶形式。
46.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其结晶形式、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其结晶形式、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，用于在治疗癌症或实体瘤中使用。
48.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其结晶形式、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
49.一种具有式(2a)的化合物，
Figure FDA0003697937940000281
其中A、B和C是如前述权利要求中任一项所定义的且R25是氢或氮保护基团，或其盐。
50.一种具有式(2b*)的化合物，
Figure FDA0003697937940000282
其中A、C、RB2、RB3和RB4是如前述权利要求中任一项所定义的，R25是氢或氮保护基团，其中A是未经取代的或如前述权利要求中任一项所定义的被取代的，或其盐。
51.一种具有式(2c*)的化合物，
Figure FDA0003697937940000283
其中C、RA2、RB2、RB3和RB4是如前述权利要求中任一项所定义的，R25是氢或氮保护基团，其中a是0、1、2或3，或其药学上可接受的盐。
52.一种具有式(2d*)的化合物，
Figure FDA0003697937940000291
其中C、Rae、RB2、RN、RB3和RB4是如前述权利要求中任一项所定义的，R25是氢或氮保护基团，其中----线表示单键或双键，或其盐。
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