CN1149221C - 一种超纯牛磺熊去氧胆酸钠的禽胆制取法 - Google Patents
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Abstract
一种超纯牛磺熊去氧胆酸钠的禽胆制取法，它将禽胆作原料，放入溶剂中进行氧化反应后得到粗制氧化物，经过精制，将精制氧化物放在溶剂中溶解，并使其还原后得精制牛磺熊去氧胆酸钠，再经过牛磺熊去氧胆酸的生产中线，而直接通过氧化反应和还原反应二个过程从禽胆汁中制取牛磺熊去氧胆酸钠。
Description
技术领域
一种制造牛磺熊去氧胆酸钠的方法，尤其是禽胆经生物合成制取牛磺熊去氧胆酸钠的方法。
背景技术
牛磺熊去氧胆酸钠(Taurourso Deoxy Cholic Acid Sodium Salt，简称TUDCANa)化学名称为：3α，7β一二羟基胆烷酰-N-牛磺酸钠，分子量为522。其主体结构式如下(图中主体结构式下方是它的化学分子式)：
化学分子式为C26H44O6NSNa
从分子结构上看，TUDCANa是熊去氧胆酸(Urso Deoxy CholicAcid)的羧基与牛磺酸钠的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸钠。
公知，熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸均可制药治病，但由于牛磺熊去氧胆酸的表面张力仅为1.5，而熊去氧胆酸的表面张力为70。这种表面张力的不同，使得药物在人体内被吸收的程度也不同，故牛磺熊去氧胆酸的药效大大高于熊去氧胆酸。但由于生物熊胆稀少，故获取牛磺熊去氧胆酸大都是采用熊去氧胆酸与牛磺酸相缩合的方法来制取，然后转化成钠盐；此种方法必须使用高纯度的熊去氧胆酸和牛磺酸，但高纯度熊去氧胆酸国内外都用禽胆来制取，工艺十分复杂，所以藉此来生成牛磺熊去氧胆酸很难实现大工业生产和满足市场所需。
为了对目前制取熊去氧胆酸工艺情况的了解，我们将熊去氧胆酸(UDCA)生产工艺路线列在附图1中。
发明内容
本发明的目的是：推出一种不同于熊去氧胆酸的生产路线，而直接从禽胆中提取牛磺熊去氧胆酸钠的方法。
本发明的目的是这样实现的：将禽胆剪切后取胆汁作原料，加水稀释，并用稀硫酸调PH至一定值，在酸性条件下用氧化剂进行氧化反应后得到粗制氧化物，经过氧化物的精制工艺得精制氧化物，将精制氧化物放在溶剂中溶解，并放入还原剂使其还原后得粗制牛磺熊去氧胆酸钠，再经过牛磺熊去氧胆酸钠的精制工艺得到牛磺熊去氧胆酸钠，这样就不经过熊去氧胆酸的生产路线，直接通过氧化反应和还原反应两个过程从禽胆汁中提取牛磺熊去氧胆酸钠。本方法的工艺路线表达在附图2中。
为进一步了解本方法在化学反应中分子结构的变化情况，其反应机理列下：
牛磺鶏去氧胆酸
3a羟基，7β羰基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸钠
牛磺熊去氧胆酸钠
具体实施方式
下面我们用鸡胆作实施例，对本发明的牛磺熊去氧胆酸钠生产工艺作进一步说明。
(1)备料
用新鲜鸡胆120公斤，剪碎取胆汁得78公斤，加水稀释，用稀硫酸调PH＝3
(2)氧化反应
在50℃-60℃温度下，用重铬酸钠氧化，在2-5小时内完成，然后用稀硫酸，调反应液PH＝1-2，放置8小时以上，使之生成沉淀物。将上层液用离心分离法或倾倒法除去，沉淀物用5％-6％浓度的氢氧化钠溶液中和，在水浴中蒸发浓缩，得粗制氧化物1900克左右。
(3)氧化物的精制
将氧化物研磨成粉，用5倍量的20％浓度的甲醇溶液浸提1小时，过滤得滤液，滤饼再用5倍量的20％浓度的甲醇浸提1小时，过滤得滤液，两次滤液合并进行蒸馏回收甲醇，母液用稀硫酸(20％左右浓度)调PH＝1-2，使氧化物沉淀，过滤得沉淀物，用5％-10％浓度的氢氧化钠溶液中和，然后干燥，粉碎，冷却后加入15倍量丙酮搅拌30分钟，过滤得滤饼，此滤饼再用15倍量丙酮搅拌30分钟，然后过滤、干燥得1200克精制氧化物。
(4)还原反应
在精制氧化物中加入20倍量正丁醇，加热、搅拌使之溶解。在118-120℃下用1800克金属钠作还原剂，在1.5小时内分批加入，继续反应30分钟，充分冷却反应液，用60％浓度乙醇分批加入到反应液中，使剩余反应的金属钠小粒全部反应掉，再加入蒸馏水，停放，待反应液出现分层时将水层除去，反复进行至水层碱浓度为15％左右，在分离的丁醇层里，加入2倍水量，用稀硫酸中和，然后用真空蒸馏出正丁醇，过滤水层，除去滤饼，滤液在水浴上蒸发浓缩后得粗制牛磺熊去氧胆酸钠。
(5)牛磺熊去氧胆酸钠的精制
把干燥后的粗制牛磺熊去氧胆酸溶于98％浓度的甲醇溶液中，过滤，滤液蒸馏回收甲醇，剩渣在120℃下干燥2小时。在干燥粉末中加入30倍量丙酮，回流加热40分钟，用减压过滤分去丙酮，其结晶用少量丙酮洗，然后在120℃下干燥1小时，再用10倍量甲醇，加热溶解、过滤，除去杂质。在滤液中回收甲醇，当滤液变成浓稠状时，进行冷却，加乙醚搅混，在冷处放置，待分离出白黄色沉淀物，用乙醚洗沉淀物，在105℃下真空干燥2小时，得1公斤牛磺熊去氧胆酸钠。
综上所述，本发明和常用工艺相比不仅工艺简单，而且它的氧化工艺是在稀硫酸中进行，氧化物的精制不用盐酸和溶剂汽油，故对设备的防腐要求不高。而制造UDCA工艺中氧化是在冰乙酸中进行，不仅对设备的防腐要求高，而且对于溶剂和回收成本也高。另外，本发明的优点还在于得率高，以鸡胆为原料时本法的得率为胆汁重量的1.3％；而在普通工艺中制取UDCA的得率则为胆汁重量的0.76％。
注：本文所述的牛磺熊去氧胆酸和熊去氧胆酸的表面张力及药理效果，参考朝鲜“科学百科出版社”1985年版《胆汁酸》一文，P55-P57。以及“中国医科大学学报”1993年24(3)145-、149《牛磺熊去氧胆酸结构及性质的研究》。
Claims (1)
1、一种牛磺熊去氧胆酸钠的禽胆制取方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)备料
用新鲜鸡胆，剪碎取胆汁，加水稀释，用稀硫酸调PH＝3；
(2)氧化反应
在50℃-60℃温度下，用重铬酸钠氧化，在2-5小时内完成，然后用稀硫酸，调反应液PH＝1-2，放置8小时以上，使之生成沉淀物，将上层液用离心分离法或倾倒法除去，沉淀物用5％-6％浓度的氢氧化钠溶液中和，在水浴中蒸发浓缩，得粗制氧化物；
(3)氧化物的精制
将氧化物研磨成粉，用5倍量的20％浓度的甲醇溶液浸提1小时，过滤得滤液，滤饼再用5倍量的20％浓度的甲醇浸提1小时，过滤得滤液，两次滤液合并进行蒸馏回收甲醇，母液用浓度为20％的稀硫酸调PH＝1-2，使氧化物沉淀，过滤得沉淀物，用5％-10％浓度的氢氧化钠溶液中和，然后干燥，粉碎，冷却后加入15倍量丙酮搅拌30分钟，过滤得滤饼，此滤饼再用15倍量丙酮搅拌30分钟，然后过滤、干燥得精制氧化物；
(4)还原反应
在精制氧化物中加入20倍量正丁醇，加热、搅拌使之溶解，在118-120℃下用相当于精制氧化物1.5倍量的金属钠作还原剂，在1.5小时内分批加入，继续反应30分钟，充分冷却反应液，用60％浓度乙醇分批加入到反应液中，使剩余反应的金属钠小粒全部反应掉，再加入蒸馏水，停放，待反应液出现分层时将水层除去，反复进行至水层碱浓度为15％，在分离的丁醇层里，加入2倍水量，用稀硫酸中和，然后用真空蒸馏出正丁醇，过滤水层，除去滤饼，滤液在水浴上蒸发浓缩后得粗制牛磺熊去氧胆酸钠；
(5)牛磺熊去氧胆酸钠的精制
把干燥后的粗制牛磺熊去氧粗酸钠溶于98％浓度的甲醇溶液中，过滤，滤液蒸馏回收甲醇，剩渣在120℃下干燥2小时；在干燥粉末中加入30倍量丙酮，回流加热40分钟，用减压过滤分去丙酮，其结晶用少量丙酮洗，然后在120℃下干燥1小时，再用10倍量甲醇，加热溶解、过滤，除去杂质；在滤液中回收甲醇，当滤液变成浓稠状时，进行冷却，加乙醚搅混，在冷处放置，待分离出白黄色沉淀物，用乙醚洗沉淀物，在105℃下真空干燥2小时，得牛磺熊去氧胆酸钠。
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