CN114903910A - 芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备炎症性肠病治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了芹菜素‑7‑O‑β‑D‑葡萄糖苷在制备炎症性肠病治疗药物中的应用,特别是在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用,还提供一种用于炎症性肠病治疗的药物组合物,其所述药物组合物中包含芹菜素‑7‑O‑β‑D‑葡萄糖苷。本发明中,通过设计体内结肠炎模型,首次提出并证实了AG能够修复肠道屏障,调节炎症反应,改善肠道菌群,从而发挥抗结肠炎作用。因而,本发明提供了将AG作为溃疡性结肠炎有效治疗药物的应用,为开发和扩大AG的药物应用提供了基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,具体而言,涉及芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备炎症性肠病治疗药物中的应用,特别是在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用。
背景技术
炎症性肠病是一种慢性、反复发作的胃肠道炎症性疾病,是一个发病率不断上升的全球性健康问题。溃疡性结肠炎和克罗恩病是炎症性肠病的两种主要表型。尽管它们有许多相似之处,但也有关键的区别:克罗恩病可以发生在口腔到肛门的任何地方,而UC仅限于结肠。
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)多发于30-40岁年龄段,治疗难度高、极易复发,病程可长达几十年甚至伴随终生,是世界卫生组织公认的难治性疾病。此外,由于长期慢性的炎症刺激,溃疡性结肠炎相关性结肠癌的发病风险也逐渐升高,病程长达30年的溃疡性结肠炎患者结肠癌变几率高达30%。UC疾病的临床特征表现为腹泻、腹痛、血便,这些症状将进一步加重患者的痛苦,影响患者的生存质量。
溃疡性结肠炎的病因尚未被完全阐明,可能涉及多种因素。遗传易感性、环境、肠道菌群和异常免疫反应之间复杂的相互作用被广泛认为是UC发病的基础。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)被认为是肠道炎症不可或缺的调节因子,PPARγ的激活可以减少促炎细胞因子和活性氧的产生。MAPK是主要的炎症通路之一,在调节细胞因子分泌方面起着关键作用。此外,肠道屏障维持着胃肠道。紧密连接(tight junction,TJ)蛋白结构异常是UC患者肠屏障破坏的重要因素。肠道菌群功能失调导致肠道黏膜屏障功能下降,细菌易位增加,肠道致病菌通过改变结肠TJ蛋白破坏屏障结构。虽然我们对UC的发病机制有了一定的了解,但其发病率不断上升,仍缺乏有效的治疗方法。目前,磺胺嗪、糖皮质激素和免疫抑制剂仍是UC的主要治疗药物。然而,它们只能提供暂时的缓解,长期或高剂量可能会引起严重的副作用(例如,肾损伤、头痛、肝毒性和胃肠道影响)。因此,迫切需要确定治疗UC的安全、有效和可用的药物。
芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)是从银杏叶中提取的一种黄酮类化合物。黄酮类化合物具有多种药理学活性,如抗氧化、抗感染、神经保护、抗肿瘤、降低炎症反应的发生。虽然有研究表明,槲皮素、牡荆素等黄酮类化合物具有一定的抗结肠炎作用。芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷具有抗炎活性,然而,对于芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷的药用研究,特别是其在溃疡性结肠炎等炎症性肠病中的作用,还没有相关的研究报道。
发明内容
有鉴于在芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷药用领域的研究空白,特提出本发明。本发明的第一目的在于提供一种AG在制备炎症性肠病治疗药物中的应用。本发明的第二目的在于提供一种用于炎症性肠病治疗的药物组合物。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备炎症性肠病治疗药物中的应用。
特别是,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用。
特别是,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备抑制由溃疡性结肠炎所导致炎症反应药物中的应用;
以及/或者,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备修复由溃疡性结肠炎所导致屏障损伤药物中的应用;
以及/或者,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备改善由溃疡性结肠炎所导致肠道菌群紊乱药物中的应用。
特别是,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备抑制由溃疡性结肠炎所引发的MAPK表达药物中的应用;
以及/或者,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备抑制由溃疡性结肠炎所引发的紧密连接蛋白缺失药物中的应用。
本发明还公开了一种用于炎症性肠病治疗的药物组合物,所述药物组合物中包含芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷。
进一步优选,所述药物组合物还包含药物学上可接受的辅料。
进一步优选,所述药物组合物为口服剂或注射剂。
进一步优选,所述口服剂为片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊、悬浮剂、溶液剂、糖浆中的任意一种。
进一步优选,所述注射剂为冻干粉剂、溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂中的任意一种。
进一步优选,所述辅料为填料、增量剂、粘合剂、保湿剂、溶液阻滞剂、吸收剂、润滑剂、惰性稀释剂、增溶剂、乳化剂、湿润剂、助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、冻干赋型剂、大分子类冻干赋型剂、分散剂、润湿剂、助悬剂中的一种或多种。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
1)本发明中,通过设计体内溃疡性结肠炎模型,首次提出并证实了芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)能够修复肠道屏障,调节炎症反应,改善肠道菌群,从而发挥抗结肠炎作用。因而,本发明提供了将芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)作为溃疡性结肠炎有效治疗药物的应用,为开发和扩大芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)的药物应用提供了基础。
2)目前溃疡性结肠炎的发病机制尚不明确,本发明发现炎症反应,肠道屏障和肠道菌群与溃疡性结肠炎的发生密切相关,本发明重点研究炎症反应,肠道屏障和肠道菌群在溃疡性结肠炎中的意义,在以RAW264.7细胞为模型的基础上,分析NO的表达量,并采用不同浓度的芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)作用于结肠炎动物模型上,研究其抗肠炎作用与其浓度之间的依赖性关系,为结肠炎的治疗筛选有效的药物浓度,并为抗结肠炎的药物寻找与制备提供新的研究思路。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的体重的影响。
图2为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的DAI评分的影响。
图3为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠长度的影响。
图4为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的脾脏指数的影响。
图5为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠组织损伤的影响。
图6为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的iNOS和COX-2的影响;
图7为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的PPARγ的影响;
图8为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的MAPK通路的影响。
图9为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的claudin-3蛋白的影响;
图10为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的ZO-1蛋白的影响;
图11为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的occludin蛋白的影响。
图12为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道菌群的影响(UPGMA);
图13为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道菌群的影响(PCoA);
图14为芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷对DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道菌群的影响(NMDS)。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例中,以芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)为药效物质,进行炎症性肠病,特别是溃疡性结肠炎的应用性实验,并通过实验证明AG具有抗结肠炎的潜在药用价值。
具体的,本实施例中,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷的结构为:
本实施例通过以下实验证明芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)对溃疡性结肠炎(下简称UC)具有较好的作用,能够有效缓解UC的多种病理学变化。
在体内利用葡聚糖硫酸钠(下简称DSS)诱导小鼠设计产生溃疡性结肠炎。通过小鼠体重、结肠长度、DAI评分、脾脏指数、病理学损伤相关参数测定,研究发现AG预处理显著缓解了结肠炎小鼠中DSS诱导的结肠炎症和组织损伤。通过western blot技术检测COX-2,iNOS,MAPK,PPARγ的表达量。此外,通过免疫组化和TJ蛋白mRNA水平评价肠屏障功能。通过16S rRNA基因测序分析AG对DSS所引起的肠道菌群的影响最终研究发现AG通过降低炎症反应,恢复肠道屏障以及改善肠道菌群发挥抗肠炎作用。
其中,所用芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(AG)为从银杏叶中提取分离获得,结构通过核磁共振技术给予确认,与市售CAS编号为:578-74-5的商品和核磁结果相符。
以下各组实验中,所有的数据均采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。数据以平均值±标准差(x±s)表示。采用单因素方差分析与t检验分析是实验组与对照组、实验组与实验组之间的差异。当p<0.05时,认为差异具有显著性。
C57BL/6J小鼠(雄性,20 2g,6周龄)适应性培养1周后,将所有小鼠随机分为5个实验组(每组8只),喂食鼠粮和饮水。实验分为对照组(C)、DSS组(M)、阳性组(P,5-ASA,50mg/kg)、低剂量AG组(L,AG,25mg/kg)和高剂量AG组(H,AG,50mg/kg),P、L和H分别给予5-氨基水杨酸和不同浓度AG预给药3d。然后在饮用水中加入3%(w/v)DSS诱导结肠炎。用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)悬浮液灌胃小鼠。每天记录食物摄取量、饮水量和体重。实验结束时,用4%水合氯醛麻醉实验动物。取脾脏和结肠称重。部分结肠(肛门向上1-2cm)浸4%聚甲醛作组织病理学检查。其余用液氮速冻保存于-80℃,取盲肠内容物进行16S rRNA分析。所有动物实验均由南京医科大学附属淮安第一人民医院机构动物关爱与使用委员会批准(批准文号:DW-P-2021-013-01)。
实验1AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的体重的影响
体重变化通常被认为是体内全身毒性的一个指标。如图1所示,AG治疗前3天对小鼠体重没有影响,说明体重为50mg/kg的AG对正常小鼠无毒副作用。从第4天开始,在饮用水中加入DSS同时灌胃AG,直到实验最后一天。与对照组相比,给小鼠注射AG可减轻DSS引起的体重减轻。
实验2AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的DAI评分的影响
DAI是评价结肠炎严重程度的重要参数,包括体重变化、粪便特征和粪便潜血。连续给药可引起模型小鼠粪便特征及粪便血运情况的改变。如图2所示,DAI评分在DSS存在的情况下显著升高,这与以往的研究一致。与预期一样,与DSS组相比,AG摄入降低了实验性结肠炎DAI评分。
实验3AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠长度的影响
结肠长度是反映肠道炎症严重程度的间接指标。结肠缩短是结肠炎的另一个典型症状,随着结肠炎症的改善,结肠缩短会恢复。我们发现正常的结肠长度约8厘米,该模型显著缩短只有4.5厘米,而AG约6厘米或更多,这表明AG治疗恢复造成的结肠缩短DSS剂量依赖性的方式和改善结肠炎症(图3)。
实验4AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的脾脏指数的影响
脾脏是最重要的淋巴器官,当体内感染或炎症时,脾脏会增大。因此,我们探索了AG处理后的脾脏指数(脾脏重量/体重(g)),并观察到在AG的作用下,DSS诱导的脾脏指数升高恢复(图4)。DSS通过脾脏内多种免疫细胞的分化和增殖,增加脾脏重量,刺激细胞免疫而AG抑制结肠炎症,保护免疫器官。AG具有抗炎活性,这些结果表明,AG可减轻DSS引起的结肠炎。
实验5AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠组织损伤的影响
苏木精和伊红(H&E)染色检测核和胞浆内含物。即结肠远端组织置于4%多聚甲醛中固定,然后石蜡包埋。切成5μm切片后,用H&E染色进行组织病理学检查。
通过组织学分析评价小鼠结肠组织损伤。如图5所示,正常组结肠形态正常,无炎症,粘膜层、粘膜下层、肌肉层完整。此外,粘膜层有排列整齐的隐窝和丰富的杯状细胞。而DSS组损伤严重,表现为肠黏膜损伤、杯状细胞衰竭、上皮细胞丢失、隐窝破坏、粘膜下层炎性细胞浸润、肌层水肿增厚,为结肠炎发展的典型症状,而AG预处理明显减轻了DSS引起的病理损伤。
实验6AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的炎症反应的影响
Western blot法检测AG的抗炎作用机制。COX-2和iNOS是参与炎症反应的两个信号通路,分别诱导PGE2和NO的产生,从而加剧细胞炎症损伤。从图6-图8的结果中,我们证实,在DSS处理下,COX-2和iNOS蛋白表达上调,而AG处理下,COX-2和iNOS蛋白表达明显下调。MAPK是调节炎症的重要信号分子。一旦激活,大量的促炎介质和细胞因子被诱导,被证实与UC的发育有关。如图所示,MAPK信号通路在DSS处理后显著激活。而在AG给药的结肠炎小鼠中,p38、ERK和JNK的磷酸化水平被显著抑制,提示MAPK通路可能与AG对抗dss诱导的结肠炎有关。PPARγ是核受体超家族的成员,参与许多炎症相关疾病,包括结肠炎。PPARγ作为炎症的负调控因子,过表达能够缓解实验性结肠炎,并反过来增加易感性。DSS抑制小鼠结肠组织PPARγ的表达;而在AG处理后,其变化显著。
实验7AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的紧密连接蛋白的影响
肠道屏障完整性的破坏是结肠炎的主要病理特征结肠屏障功能障碍增加结肠通透性,导致上皮细胞暴露于腔内细菌和毒素,这也被认为是加速结肠炎的关键决定因素。上皮屏障由TJ蛋白维持和调节,主要由occludin,zonula occludins(ZO)和claudin家族蛋白组成。我们通过qPCR检测occludin、claudin-3和ZO-1蛋白的表达。如图9-图11所示,与正常小鼠相比,DSS干预小鼠的TJ蛋白明显缺失。灌胃AG可显著恢复occludin、claudin-3和ZO-1蛋白的丢失(图9-图11)。
实验8AG对DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道菌群的影响
肠道菌群组成采用16S rRNA测序分析。Beta多样性是指生态系统之间物种多样性的差异,侧重于比较群落之间的细菌群落结构。在本研究中,我们使用非加权对组矩阵算法(UPGMA)树、主坐标分析(PCoA)和非度量多维尺度(NMDS)比较组间差异。总的来说,三组之间的差异是明显的。如图12-图14所示,DSS组与对照组肠道菌群的群落结构存在显著差异,但AG处理小鼠与对照组更接近。我们还在OUT水平上利用Bray距离得到了PCoA和NMDS三维图,结果与UPGMA树一致,并且NMDS的应力值为0.042,说明图结果更接近样本的真实情况。
由如上实验1-实验8的实验结果可知,AG能够恢复DSS所引起的肠道屏障损伤,炎症反应,以及肠道菌群紊乱,更加能够证实AG对于DSS所诱导小鼠产生的结肠炎模型具有显著的抗肠炎作用。
本实施例中,经小鼠诱导模型实验发现,AG具有抗结肠炎的功效。AG可以通过降低由溃疡性结肠炎所导致炎症反应,以及恢复由溃疡性结肠炎所导致的屏障损伤,和改善由溃疡性结肠炎所导致肠道菌群紊乱等作用,起到结肠炎治疗的药用作用。
实验研究还发现,AG还具有抑制由溃疡性结肠炎所引发的MAPK表达,以及上调由溃疡性结肠炎所引发的紧密连接蛋白表达降低的效果,这有望成为溃疡性结肠炎治疗的新的切入点。
实施例2
基于实施例1得出的AG在溃疡性结肠炎治疗中的药用作用,本实施例还提供一种炎症性肠病治疗用药物组合物,特别是溃疡性结肠炎治疗用药物组合物。
具体的,本实施例所提供的药物组合物除包含AG作为功能物质外,还包括药学上可接受的辅料。为了达到复合治疗效果,本发明药物组合物还可以包括除AG外的第二药物功能组分。
在本发明的一些实施方式中,为了便于药物组合物的施用,还可以将包含AG的药物组合物制备成不同的药用剂型,特别是口服剂和注射剂;
在本发明优选的一些实施方式中,所述口服剂包括:片剂,颗粒剂,滴丸,软胶囊,悬浮剂,溶液剂,以及糖浆中的至少一种;
其中,对于片剂、颗粒级、滴丸,以及软胶囊等固体口服制剂,其除了包含AG作为药效物质外,还可以包含至少一种惰性的可药用辅料,所述辅料包括:a)填料或增量剂,比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶,c)保湿剂,比如甘油,d)崩解剂,比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,比如石蜡,f)吸收加速剂,比如季铵化合物,g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,比如高岭土和膨润土,和i)润滑剂,比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,及其混合物;
对于悬浮剂,溶液剂以及糖浆剂等液体口服制剂,其除了包含越南人参皂苷R4作为药效物质外,还可以包含至少一种本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,及其混合物;以及湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等辅料。
在本发明优选的一些实施方式中,所述注射剂包括:冻干粉剂,溶液型注射剂,混悬型注射剂,以及乳剂型注射剂中的至少一种;
其中,对于冻干粉剂,其除了包含AG作为药效物质外,还至少含有一种常用的冻干赋型剂,例如:葡萄糖、乳糖等糖类,甘露醇、山梨醇等多元醇类,甘氨酸、谷氨酸等氨基酸类,氯化钠、氯化钾、氯化钙等无机盐类,以及明胶等大分子类冻干赋型剂。
其中,对于溶液型注射剂,混悬型注射剂,以及乳剂型注射剂等液体注射剂,其除了包含AG作为药效物质外,还至少含有一种分散剂或润湿剂和助悬剂等辅料。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明,然而应意识到,在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此,这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备炎症性肠病治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备抑制由溃疡性结肠炎所导致炎症反应药物中的应用;
以及/或者,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备修复由溃疡性结肠炎所导致屏障损伤药物中的应用;
以及/或者,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备改善由溃疡性结肠炎所导致肠道菌群紊乱药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备抑制由溃疡性结肠炎所引发的MAPK表达药物中的应用;
以及/或者,芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷在制备抑制由溃疡性结肠炎所引发的紧密连接蛋白缺失药物中的应用。
5.一种用于炎症性肠病治疗的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中包含芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含药物学上可接受的辅料。
7.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服剂或注射剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述口服剂为片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊、悬浮剂、溶液剂、糖浆中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述注射剂为冻干粉剂、溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂中的任意一种。
10.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述辅料为填料、增量剂、粘合剂、保湿剂、溶液阻滞剂、吸收剂、润滑剂、惰性稀释剂、增溶剂、乳化剂、湿润剂、助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、冻干赋型剂、大分子类冻干赋型剂、分散剂、润湿剂、助悬剂中的一种或多种。
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