CN114887029B - 一种药物组合物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物、制备方法及其应用，属于生物医药技术领域，所述药物组合物，以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽20～40份、海参肽3～10份、18β‑甘草次酸纳米晶0.3～1.5份、壳聚糖1～3份以及碳酸氢钠0.5～1.5份；本发明的药物组合物能够降低饮酒小鼠的醉酒率和死亡率，延长醉酒小鼠的醉酒潜伏期，缩短睡眠维持时间；有效提高小鼠脑记忆获得能力和记忆保持能力；并能提高小鼠脑组织中的SOD和GSH活性，进而提高脑抗氧化水平，同时抑制小鼠脑组织中IL‑1β的高表达，进而缓解脑的炎症反应，表现出显著的脑保护作用。

Description

一种药物组合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种药物组合物、制备方法及其应用。
背景技术
酒文化源远流长，古为民生、祭祀，今为交际媒介、迎宾会友。俗话说：小酌怡情，大饮伤身，长期和过度饮酒都会对我们的身体带来很大危害。近年来，因饮酒产生的疾病、损伤、事故屡见不鲜。
长期过量饮酒会对人的工作能力水平及整体健康水平造成影响，尤其是对中枢神经系统造成各种影响，例如造成酗酒者记忆力减退、认知障碍及情绪的障碍，而且长期饮酒会提高酗酒者患阿兹海默症的几率。同时，解剖学还发现长期饮酒对饮酒者的大脑结构有着一定的影响，长期酗酒者脑沟加宽加深、脑回体积减小和大脑功能发生改变。乙醇是一种亲神经性毒物，极易通过血脑屏障，进入脑组织后对神经胶质细胞有直接毒害作用。乙醇通过干扰神经递质细胞的递质合成、释放和回摄，造成细胞和突触功能障碍，导致细胞膜脂质流动性改变，从而影响细胞稳定性和功能完整性。一次大量或长期饮酒均可出现神经系统不可逆性损伤，引起急性和慢性酒精中毒性疾病。由于现在对于慢性酒精中毒所导致的脑损伤缺乏有效的治疗，因此现在至关重要的是预防酒精中毒对于脑组织的损伤。所以研究和开发对于酒精性脑损伤有保护作用的天然保健食品是目前医学和食品科学领域共同关注的热点。
现有公开的关于防治酒精性脑损伤的发明并不多，如中国专利CN202110201025.8公开了一种组合物在防治酒精性脑损伤中的应用，该组合物由海藻多酚、海藻酸钠、鲍鱼肽和亚精胺组成，具有稳定性好，抗氧化性强，防治酒精性脑损伤效果好的优点；中国专利CN202010354374.9公开了一种具有缓解酒精性脑损伤功效的保健白酒及其制备方法，该保健白酒由白酒、苦荞提取液、大蒜多糖、葛根提取物、山药提取物、枸杞子提取物、菊花提取物、牛磺酸和柠檬酸组成，具有一定的辅助缓解酒精性造成的脑损伤，兼有辅助减小肝损伤等功效。中国专利CN201510956371.1公开了一种缓解酒精性肝、脑和心损伤的袋泡茶组合物，该组合物由茭白提取物、蓝莓提取物、辅料、营养补充剂组成，具有一定抗氧化、提高免疫力、护肝的功效。这些产品多数通过抗氧化途径来防治酒精性脑损伤，但疗效不明显，不能完全确保有效成分在体内的抗氧化活性，且酒精性脑损伤还与脑内炎症反应有关，目前鲜见能缓解脑内严重炎症反应的产品。
发明内容
本发明旨在克服现有醒酒护脑产品的解酒效率低、对脑的防治效果较弱及价格昂贵的缺陷和不足，提供一种具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的组合物、制备方法及其应用。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种药物组合物，以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽20～40份、海参肽3～10份、18β-甘草次酸纳米晶0.3～1.5份、壳聚糖1～3份以及碳酸氢钠0.5～1.5份。
进一步地，所述药物组合物以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽25～35份、海参肽5～8份、18β-甘草次酸纳米晶0.5～1份、壳聚糖1.5～2.5份、碳酸氢钠0.7～1.2份。
更进一步地，所述药物组合物以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽30份、海参肽7份、18β-甘草次酸纳米晶0.75份、壳聚糖2份、碳酸氢钠1份。以该重量份制备得到的组合物的醒酒及抗酒精性脑损伤功效最好。
进一步地，所述鳕鱼皮多肽的分子量<3KDa，所述海参肽的分子量<3KDa。
本发明提供所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶分散在壳聚糖溶液中，再加入碳酸氢钠溶液即可。
进一步地，所述壳聚糖溶液为壳聚糖冰醋酸溶液；
所述碳酸氢钠溶液为碳酸氢钠水溶液。
进一步地，所述壳聚糖溶液的质量浓度为0.3％～1％；
所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为0.5％～1.5％。
进一步地，所述制备方法具体包括以下步骤：
将壳聚糖溶于冰醋酸中，得到壳聚糖冰醋酸溶液；
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶溶于所述壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；
将碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液；
将B液加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述药物组合物。
本发明还提供所述药物组合物在制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤产品中的应用。
本发明还提供所述药物组合物在制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤药物中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明将鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶、壳聚糖、碳酸氢钠合理配伍后，得到的药物组合物能够降低饮酒小鼠的醉酒率和死亡率，延长醉酒小鼠的醉酒潜伏期，缩短睡眠维持时间；有效提高小鼠脑记忆获得能力和记忆保持能力；并能提高小鼠脑组织中的SOD和GSH活性，进而提高脑抗氧化水平，同时抑制小鼠脑组织中IL-1β的高表达，进而缓解脑的炎症反应，表现出显著的脑保护作用。该组合物中的各个组分联合作用，能够协同发挥快速醒酒及抗酒精性脑损伤的功效，在制备醒酒护脑药物、食品或保健品中具有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是本发明制备的醒酒及抗酒精性脑损伤的药物组合物对小鼠脑组织中SOD活力的影响。
图2是本发明制备的醒酒及抗酒精性脑损伤的药物组合物对小鼠脑组织中GSH活力的影响。
图3是本发明制备的醒酒及抗酒精性脑损伤的药物组合物对小鼠脑组织中IL-1β含量的影响。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其它陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其它实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明的药物组合物，以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽20～40份、海参肽3～10份、18β-甘草次酸纳米晶0.3～1.5份、壳聚糖1～3份以及碳酸氢钠0.5～1.5份。
优选地，本发明药物组合物以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽25～35份、海参肽5～8份、18β-甘草次酸纳米晶0.5～1份、壳聚糖1.5～2.5份、碳酸氢钠0.7～1.2份。以该重量份范围内制备得到的组合物的醒酒及抗酒精性脑损伤功效进一步显著增强。
更优选地，本发明药物组合物以重量份数计，包括以下组分：鳕鱼皮多肽30份、海参肽7份、18β-甘草次酸纳米晶0.75份、壳聚糖2份、碳酸氢钠1份。以该重量份制备得到的组合物的醒酒及抗酒精性脑损伤功效最好。
鳕鱼皮多肽是从鳕鱼皮中提取的活性肽，其提取工艺简单，价格低廉，且相对分子质量小，氨基酸种类齐全、易吸收，具有良好的抗氧化活性。
海参肽是由海参酶解制成，具有良好的抗疲劳、抗肿瘤、抗氧化、保护记忆、维持血糖等作用。
本发明鳕鱼皮多肽和海参肽的酶解方法可按本领域的常规方法酶解进行，并非本发明重点，在此不做赘述。
18β-甘草次酸是甘草中化合物甘草甜素水解后脱去两分子葡萄醛酸得到的产物，具有抗炎、抗感染、对肝组织产生保护等作用；18β-甘草次酸利用高速分散机高压均质可制得18β-甘草次酸纳米晶，纳米级的18β-甘草次酸纳米晶能较好的通过血脑屏障，能快速到达脑受损部位。本发明18β-甘草次酸纳米晶的平均尺寸为552nm。
壳聚糖具有良好的生物相容性、安全性、生物降解性等，并且来源广泛、价格低廉，已广泛应用于医药、食品、化工等多个领域。且壳聚糖分子中含有大量的氨基和羟基，易形成分子内和分子间氢键；同时，壳聚糖分子中还可以通过物理交联或化学交联的方式形成凝胶。本发明使用的壳聚糖的分子量为500KDa。
本发明将生物活性肽(鳕鱼皮多肽、海参肽)和纳米级18β-甘草次酸纳米晶分散在壳聚糖溶液中，并加入碳酸氢钠复配而成药物组合物；其中，平均粒径为552nm的18β-甘草次酸纳米晶不仅能增加18β-甘草次酸的渗透性能，还能提高18β-甘草次酸的溶解度和溶出度，壳聚糖和碳酸氢钠能够在37℃环境下物理交联形成结构稳定的水凝胶体系，在胃肠道粘膜表面形成一层保护膜；该保护膜既能够在一定程度上降低胃肠道粘膜对乙醇的吸收，还能够增加生物活性肽和18β-甘草次酸纳米晶与胃肠道粘膜的接触时间，以促进人体对生物活性肽和18β-甘草次酸纳米晶的吸收，而更好地发挥醒酒及抗酒精性脑损伤功效。
进一步地，所述鳕鱼皮多肽的分子量<3KDa，所述海参肽的分子量<3KDa。当鳕鱼皮多肽和海参肽的分子量过大(>3KDa)时，其不容易被人体吸收。
本发明提供所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶分散在壳聚糖溶液中，再加入碳酸氢钠溶液即可。
进一步地，所述壳聚糖溶液为壳聚糖冰醋酸溶液；
所述碳酸氢钠溶液为碳酸氢钠水溶液。
进一步地，所述壳聚糖溶液的质量浓度为0.3％～1％；
所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为0.5％～1.5％。
进一步地，所述药物组合物的制备方法具体包括以下步骤：
将壳聚糖溶于冰醋酸中，得到壳聚糖冰醋酸溶液；
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶溶于所述壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；
将碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液；
将B液加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述药物组合物。
本发明的药物组合物可以用于制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤产品。
本发明的药物组合物还可以用于制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤药物。
实施例1
一种具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的药物组合物，以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)30份、海参肽(分子量为1.4KDa)7份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)0.75份、壳聚糖(分子量500KDa)2份、碳酸氢钠1份。
制备方法为：按照所述重量份取壳聚糖溶于浓度为0.5％的冰醋酸溶液中，得到质量浓度为2％的壳聚糖-冰醋酸溶液，再按照所述重量取鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶溶于壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；按照所述重量份取碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液(浓度为1％)，然后将B液缓慢加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得药物组合物，4℃环境下保存。
实施例2
一种具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的药物组合物，以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)40份、海参肽(分子量为1KDa)3份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)0.3份、壳聚糖(分子量为500KDa)1份、碳酸氢钠0.5份。
制备方法为：按照所述重量份取壳聚糖溶于浓度为0.3％的冰醋酸溶液中，得到质量浓度为1％的壳聚糖-冰醋酸溶液，再按照所述重量取鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶溶于壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；按照所述重量份取碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液(浓度为0.5％)，然后将B液缓慢加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述组合物，4℃环境下保存。
实施例3
一种具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的药物组合物，以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)20份、海参肽(分子量为1KDa)10份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)1.5份、壳聚糖(分子量为500KDa)3份、碳酸氢钠1.5份。
所述具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的组合物的制备方法为：按照所述重量份取壳聚糖溶于浓度为1％的冰醋酸溶液中，得到质量浓度为3％的壳聚糖-冰醋酸溶液，再按照所述重量取鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶溶于壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；按照所述重量份取碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液(浓度为1.5％)，然后将B液缓慢加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述组合物，4℃环境下保存。
实施例4
一种具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的药物组合物，以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)25份、海参肽(分子量为1KDa)8份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)0.5份、壳聚糖(分子量为500KDa)2.5份、碳酸氢钠1.2份。
制备方法为：按照所述重量份取壳聚糖溶于0.7％的冰醋酸溶液中，得到质量浓度为2.5％的壳聚糖-冰醋酸溶液，再按照所述重量取鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶溶于壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；按照所述重量份取碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液(浓度为1.2％)，然后将B液缓慢加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述组合物，4℃环境下保存。
实施例5
一种具有醒酒及抗酒精性脑损伤功效的药物组合物，以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)35份、海参肽(分子量为1KDa)5份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)1份、壳聚糖(分子量为500KDa)1.5份、碳酸氢钠0.7份。
制备方法为：按照所述重量份取壳聚糖溶于0.4％的冰醋酸溶液中，得到质量浓度为1.5％的壳聚糖-冰醋酸溶液，再按照所述重量取鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶溶于壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；按照所述重量份取碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液(浓度为0.7％)，然后将B液缓慢加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述组合物，4℃环境下保存。
对比例1
本对比例组合物以重量份计，由以下组分构成：海参肽(分子量为1KDa)7份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)0.75份、壳聚糖(分子量为500KDa)2份、碳酸氢钠1份，制备方法同实施例1，即本对比例和实施例1相比，除了不加入鳕鱼皮多肽外，其它原料份数和制备方法同实施例1。
对比例2
本对比例组合物以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)30份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)0.75份、壳聚糖(分子量为100KDa)2份、碳酸氢钠1份，制备方法同实施例1，即本对比例和实施例1相比，除了不加入海参肽外，其它原料份数和制备方法同实施例1。
对比例3
本对比例组合物以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)30份、海参肽(分子量为1KDa)7份、壳聚糖(分子量为500KDa)2份、碳酸氢钠1份，制备方法同实施例1，即本对比例和实施例1相比，除了不加入18β-甘草次酸纳米晶外，其它原料份数和制备方法同实施例1。
对比例4
一种组合物，以重量份计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽(分子量为1KDa)30份、海参肽(分子量为1KDa)7份、18β-甘草次酸纳米晶(平均粒径为552nm)0.75份。制备方法为：按照所述重量份取鳕鱼皮多肽、海参肽、18β-甘草次酸纳米晶溶于蒸馏水中，搅拌均匀后，在冰浴中冷却15分钟，即得，4℃环境下保存。
应用例1醒酒性能测试实验
1、实验方法
实验试剂：红星二锅头白酒(56°，北京红星酿酒厂)、蒸馏水；
实验动物：SPF级健康成年雄性昆明小鼠，雄性，30g±2g；
实验动物随机分为以下几组：空白对照组(Control组)、模型对照组(Model组)、组合物配方组(实施例1～5组、对比例1～4组)，每组12只小鼠；
小鼠适应性饲养一周后，对小鼠禁食12h(不禁水)，然后按照13mL/kg的剂量分别给各组小鼠灌胃56°红星二锅头白酒，空白对照组给予等体积的蒸馏水；给酒5min后，组合物配方组按照10mL/kg灌胃给予小鼠相对应的组合物，空白组和模型组分别给予等体积的蒸馏水，以小鼠翻正反射消失作为醉酒指标，各组小鼠观察截止时间24h，记录小鼠醉酒只数、死亡只数、翻正反射消失的时间及恢复时间，计算出醉酒率、死亡率、醉酒潜伏期(醉酒潜伏期＝翻正反射消失时间-给酒时间)、睡眠维持时间(睡眠维持时间＝翻正反射恢复时间-翻正反射消失时间)，比较各受试物的醒酒效果。
2、实验结果
如表1可以看出，Model组小鼠的平均醉酒潜伏期、睡眠维持时间,分别为54min、439min，醉酒率为100％，24小时内的死亡率为16.67％；与Model组相比，各组小鼠的醉酒率均显著降低，小鼠的平均醉酒潜伏期均显著延长(P<0.05)、睡眠维持时间均显著缩短(P<0.05)；而给予小鼠本发明对比例1～4制备得到的组合物后，各组小鼠的死亡率、醉酒率以及平均醉酒潜伏期、睡眠维持时间有所改善；但对比例1～4的解酒效果均显著低于实施例1～5，可见本发明制备得到的具有醒酒及抗酒精性脑损伤的组合物中缺少任何一种组分后，以及任何一种组分的重量份过高或过低后，其醒酒效果均会降低。
表1
Figure BDA0003653948710000091
应用例2抗酒精性脑损伤性能测试实验
1、实验方法
实验试剂：红星二锅头白酒(56°，北京红星酿酒厂)、PBS缓冲溶液、蒸馏水；
实验动物：SPF级健康成年雄性昆明小鼠，雄性，30g±2g；
实验动物随机分为以下几组：空白对照组(Control组)、模型对照组(Model组)、组合物配方组(实施例1～5组、对比例1～4组)，每组12只小鼠；
(1)小鼠慢性酒精性脑损伤模型的建立
适应性饲养一周后，除空白组小鼠每日灌胃蒸馏水以外，其它组别的小鼠每日分别按照梯度浓度灌胃小鼠相对应体积56°红星二锅头白酒，第一周灌酒量为2mL/kg·BW，为了造成持续性酒精伤害，之后根据每周小鼠的死亡情况等适当增加灌酒量(每个星期增加1mL/kg·BW，即第二周灌酒量为3mL/kg·BW，第3周为4mL/kg·BW，加至6mL/kg·BW时停止，但如果小鼠死亡数或者状态不好，则不增加)。在灌酒60mim后，组合物配方组分别按照10mL/kg灌胃给予相对应的药物(即第1组小鼠灌胃实施例1的组合物，第2组灌实施例2的组合物，以此类推)，空白组和模型组则按照10mL/kg灌胃给予蒸馏水，连续灌胃10周。在实验过程中，每周进行一次小鼠称重，根据体重变化调整药物和白酒的灌胃剂量。
(2)慢性酒精性脑损伤小鼠跳台实验
先将小鼠放置跳台测试箱的铜栅上3mim，使其适应环境，随后立即打开开关，以36V交流电通入铜栅，使小鼠受到电击。小鼠的正常反应是躲避电击跳上平台，但大多数小鼠可能会再次或多次跳下平台，受到电击又会迅速跳上平台，如此训练5min。24h后进行重复试验，将小鼠放在跳台上，记录第1次跳下的时间(潜伏期)、受电击的动物数和3min内的错误次数，未跳下台的潜伏期以3min计算,错误次数以0次计算。以此反映小鼠记忆的保持情况，评估其学习和记忆等认知功能。
(3)慢性酒精性脑损伤Morris水迷宫实验
Morris水迷宫实验包括适应性训练、定位航行实验以及空间探索实验，共持续7天。
第1天进行适应性训练，将小鼠放入无平台的水池中2min，以适应在水中的环境。
第2-6天为定位航行实验，每只小鼠每天训练3次，分别从四个平台所在的4个象限，头朝壁，放入水中，计时60s，若60s内小鼠找到平台并且成功在平台上停留5-10s，此时所需时间则为逃避潜伏期。若时间到达60s时，小鼠仍未找到平台，即停止实验，并引导其爬上平台，于平台上停留10s，同时将其潜伏期记录为60s。两次训练的时间间隔为5min。连续训练5天，每天小鼠游泳逃避潜伏期成绩即为训练当天3次逃避潜伏期时间平均值。依次记录5天的成绩进行后续统计分析。
第7天进行空间探索实验，实验开始前，将水迷宫的平台取下，小鼠由目标象限即平台所在的对面放入水中，计时60s，记录小鼠整个过程运动路径、在目标象限游泳时间和游泳距离以及首次找到平台时间和穿越远平台所在位置的次数。分析小鼠在目标象限游泳时间占整个游泳时间百分比以及目标象限游泳距离占整个游泳距离百分比等多项指标，评估小鼠的空间学习记忆能力。
实验结束第二天禁食不禁水24h后进行样本采集；小鼠解剖后，取出脑组织，用预冷的生理盐水洗去表面的血水，用滤纸吸干后快速称重，按重量(g)：生理盐水体积(mL)＝1：9的比例，加入相应体积的PBS缓冲溶液(4℃)，放入冷冻研磨仪中研磨成10％组织液，离心(4℃，2500转/分，10分钟)，取上层清液，得脑组织匀浆液，并置-21℃冰箱冷藏备用。
4.实验结果
(1)跳台试验结果分析
如表2所示，与空白组比较，模型组跳台测验潜伏期极显著(P<0.01)缩短，测验错误次数显著增加(P<0.05)，说明小鼠慢性酒精性脑损伤模型造模成功。与模型组相比，实施例1～5和对比例3能在不同程度上延长小鼠的潜伏期(P<0.05或P<0.01)，实施例1、实施例2和实施例5小鼠的试验错误次数也明显减少，具有显著差异性(P<0.05)。结果表明，持续过量饮酒会使小鼠脑记忆获得功能和脑记忆保持功能受损，本发明制备的防治酒精性脑损伤的药物组合物能在一定程度上缓解小鼠因酒精而导致的脑损伤以及提高其脑的反应能力，对酒精导致的小鼠脑损伤具有显著的改善作用。
表2小鼠跳台试验结果
Figure BDA0003653948710000111
Figure BDA0003653948710000121
注：与空白组比较，#p<0.05；模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
(2)水迷宫实验结果分析
Morris实验是用于评价鼠类陈述性记忆功能的公认方法，其包括定位航行和空间搜索两部分，定位航行试验的逃逸潜伏期结果代表脑记忆获得能力，空间搜索试验的目标象限停留时间和穿越平台次数结果则代表脑记忆保持能力。从表2可以看出，在为期5d的定位航行试验中，各组小鼠的逃逸潜伏期均逐渐缩短，其中模型组小鼠的逃逸潜伏期缩短较缓慢。与空白组相比，模型组小鼠的逃逸潜伏期显著延长(P<0.05)，说明长期饮酒会降低小鼠的脑记忆获得能力；与模型组相比，实施例1～5与对比例1～4均能在不同程度上缩短小鼠的逃逸潜伏期，其中实施例1～5组小鼠的逃逸潜伏期显著缩短，具有显著差异性(P<0.05)；由表3可以看出，在空间搜索试验中，模型组小鼠的目标象限停留时间以及进出平台次数均显著低于空白组，说明长期饮酒还会降低小鼠脑记忆保持能力；与模型组相比，实施例1～5组小鼠的目标象限停留时间显著延长，进出平台次数显著增加，均具有显著差异性(P<0.05)；其中实施例1的效果最佳。结果表明，本发明能有效提高小鼠脑记忆获得能力和记忆保持能力，对长期摄入酒精诱导的脑损伤具有较好的改善作用。
表3小鼠Morris定位航行试验结果
Figure BDA0003653948710000122
Figure BDA0003653948710000123
Figure BDA0003653948710000131
注：与空白组比较，#p<0.05，##p<0.01；模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
表4小鼠Morris空间探索试验结果
Figure BDA0003653948710000132
Figure BDA0003653948710000133
注：与空白组比较，#p<0.05，##p<0.01；模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
(3)SOD和GSH结果分析
SOD是生物体内存在的一种抗氧化金属酶，能够催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢，在机体氧化与抗氧化平衡中起到至关重要的作用。GSH是一种低分子清除剂，能稳定含巯基的酶和防止血红蛋白及其它辅因子受氧化损伤，GSH的量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。发明制备的醒酒及抗酒精性脑损伤的组合物对小鼠脑组织中SOD活力的影响见图1，对小鼠脑组织中GSH活力的影响见图2，由图1和图2可知，与空白组相比，模型组小鼠的SOD和GSH活力水平极显著降低(P<0.01)，说明长期饮酒会降低小鼠脑组织中的SOD和GSH活力水平，使其无法清除过多的自由基，进而引发脑严重的氧化应激反应，导致脑损伤。与模型组相比，实施例1～5能显提高小鼠的SOD和GSH水平(P<0.05)，其中以实施例1尤以为甚，具有极显著差异(P<0.01)。说明本发明能有效提高小鼠的脑抗氧化水平。
(4)IL-1β结果分析
白细胞介素-1β(IL-1β)是一种重要的炎症媒介，机体内含量提高易加重炎症反应，严重的炎症反应会是脑细胞凋亡和坏死，进而导致脑损伤。本发明制备的醒酒及抗酒精性脑损伤的组合物对小鼠脑组织中IL-1β含量的影响见图3，由图3可以看出，与空白组相比，模型组小鼠的IL-1β含量显著增加，说明长期饮酒会加重小鼠脑的炎症反应。与模型组相比，实施例1～5能显减少小鼠脑组织中IL-1β的含量(P<0.05)，其中，实施例1对降低小鼠脑组织中IL-1β含量效果最佳。说明本发明能通过有效抑制小鼠脑组织中IL-1β的高表达以缓解炎症反应，进而对脑起保护作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种用于制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤产品的药物组合物，其特征在于，以重量份数计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽20～40份、海参肽3～10份、18β-甘草次酸纳米晶0.3～1.5份、壳聚糖1～3份以及碳酸氢钠0.5～1.5份；
所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶分散在壳聚糖溶液中，再加入碳酸氢钠溶液即可；
所述鳕鱼皮多肽的分子量<3KDa，所述海参肽的分子量<3KDa。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，以重量份数计，由以下组分构成：鳕鱼皮多肽25～35份、海参肽5～8份、18β-甘草次酸纳米晶0.5～1份、壳聚糖1.5～2.5份、碳酸氢钠0.7～1.2份。
3.一种权利要求1～2任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶分散在壳聚糖溶液中，再加入碳酸氢钠溶液即可。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述壳聚糖溶液为壳聚糖冰醋酸溶液；
所述碳酸氢钠溶液为碳酸氢钠水溶液。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述壳聚糖溶液的质量浓度为0.3％～1％；
所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为0.5％～1.5％。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
将壳聚糖溶于冰醋酸中，得到壳聚糖冰醋酸溶液；
将鳕鱼皮多肽、海参肽和18β-甘草次酸纳米晶溶于所述壳聚糖-冰醋酸溶液中，在冰浴中冷却15分钟，得A液；
将碳酸氢钠溶于蒸馏水，得B液；
将B液加入到冰浴中的A液中，搅拌均匀后，即得所述药物组合物。
7.权利要求1～2任一项所述药物组合物在制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤产品中的应用。
8.权利要求1～2任一项所述药物组合物在制备醒酒和/或抗酒精性脑损伤药物中的应用。
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