CN103948611B - 低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于海洋药物领域，具体涉及一种低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用。将低聚古罗糖醛酸盐用于制备预防或治疗帕金森症的药物或制品中，低聚古罗糖醛酸盐是以褐藻胶为原料，经化学降解法或物理降解法得不同分子量低聚古罗糖醛酸；低聚古罗糖醛酸经中和制备得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，其分子骨架为L-古罗糖醛酸（G）通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性寡糖化合物。本发明首次通过实验证明了低聚古罗糖醛酸盐在防治或者改善帕金森氏症中的应用；并且经试验证明对神经细胞没有任何毒副作用，适于长期服用，在帕金森症防治方面具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明属于海洋药物领域，具体涉及一种低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症（Parkin）药物或制品中的应用。
背景技术
随着现代人们生活质量的提高，人类社会老龄化的加剧，环境因素的改变，帕金森患病率呈现逐年上升趋势，给病人、家属、社会造成了严重的精神和经济负担。帕金森的主要病理特征为黑质多巴胺能神经元慢性变性坏死，和胞浆内路易小体的形成。目前，用于治疗帕金森的临床药物大致分为抗胆碱药物和影响多巴胺能药物两大类，这些药物大多只能延缓病情发展，并不能彻底治愈帕金森疾病，且其中部分药物容易产生耐药性或具有极大副作用。因此，寻找有效的治疗帕金森疾病的药物是当今医药领域面临的重要挑战之一。
虽然帕金森症的病理机制尚不清楚，但无论是遗传因素或者是环境因素导致的帕金森症和线粒体氧化损伤均有直接关系，并最终均表现为中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元大量死亡导致振颤性麻痹，严重影响患者的生活质量。近年来，随着分子生物学和生物技术的发展，科学家发现线粒体功能降低是帕金森症发生的重要特征，如：在帕金森症患者黑质纹状体，电子传递链复合物I的活性有明显下降；一些抑制电子传递链复合物I活性的药物，如：杀虫剂1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)和除草剂鱼藤酮（Rotenone）等，能够抑制线粒体复合物I的活性成为帕金森症发病的环境诱因。线粒体不仅是自由基的来源，而且自身最容易受自由基损伤，线粒体功能损伤在帕金森症发病过程中起关键作用。因此，改善线粒体功能、消除机体氧化损伤、抑制或延缓功能蛋白的沉积是预防和治疗帕金森症的关键方法和措施之一。
低聚古罗糖醛酸是一种由海洋褐藻中提取分离获得的胞间多糖，是由L-古罗糖醛酸（L-Guluronicacid,G）通过α-1，4-糖苷键连接组成的线型化合物。目前，国内外有文献报道低聚古罗糖醛酸具有抗氧化、免疫调节、调节粘膜蛋白功能等多种生物学活性，但尚未见有将其应用于保护线粒体损伤抗帕金森氏症方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，低聚古罗糖醛酸盐可用于保护神经细胞、预防和治疗帕金森症的药物或制品中。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案：
一种低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，低聚古罗糖醛酸盐是以褐藻胶为原料，经化学降解法或物理降解法得不同分子量低聚古罗糖醛酸；低聚古罗糖醛酸经中和制备得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，其分子骨架为L-古罗糖醛酸（G）通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性寡糖化合物，重均分子量范围为0.3kD～15kD；其中，低聚古罗糖醛酸或其盐的分子结构通式如下：
式中，R=H或Li，Na，K，Ca，Mg，n≤60。
所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，该低聚古罗糖醛酸盐用于制备防治帕金森症药物或制品中。
所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，该低聚古罗糖醛酸盐可有效的抑制MPP+造成的线粒体膜电位的降低，显著提高线粒体复合物Ⅰ的表达，上调DJ-1和PINK1的表达，明显抑制细胞内ROS的产生，提高GSH和ATP水平，拮抗MPP+引起的线粒体功能障碍，从而起到保护神经细胞，抗帕金森症作用。
所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，该低聚古罗糖醛酸盐用于制备预防、治疗和改善帕金森症药物或制品；或者，用于饮食补充剂或硫辛酸、左旋多巴、卡比多巴或溴隐亭相关临床西药和包含低聚古罗糖醛酸盐的褐藻胶及褐藻胶寡糖之一的复配制剂或以低聚古罗糖醛酸为母核的相关衍生应用制剂。
所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，褐藻胶为褐藻酸（海藻酸）或褐藻酸钠。
所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，化学降解法主要是酸降解或Fenton降解法，物理降解法主要是微波降解法。
所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，低聚古罗糖醛酸盐采用下述制备工艺：将褐藻胶配成5～12wt%水溶液，采用0.5～2wt%稀盐酸加热到80～90℃后搅拌降解4～5小时，冷却后用5～20wt%的碳酸钠水溶液中和，再用3～6wt%稀盐酸调节pH到3～4，离心收集沉淀，用1～3mol/LNaOH溶解，加入3倍体积95wt%乙醇后收集沉淀，经无水乙醇脱水后干燥，得到聚古罗糖醛酸钠盐，Mw=10～15kD；将聚古罗糖醛酸钠盐用纯水配置成不同浓度的5～30wt%水溶液，采用Fenton法降解，得不同分子量低聚古罗糖醛酸；低聚古罗糖醛酸经氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁中和后，双层滤纸过滤，超滤分级浓缩，冷冻干燥，得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
本发明的设计思想是：
本发明采用经典MPP+诱导SK-N-MC神经母细胞建立帕金森症氏疾病细胞模型，探索低聚古罗糖醛酸盐对帕金森症的防治作用。研究证明，低聚古罗糖醛酸盐能够抑制由MPP+造成的线粒体膜电位的降低，显著提高线粒体复合物Ⅰ的表达，上调DJ-1和PINK1的表达，明显抑制细胞内ROS的产生，提高GSH和ATP水平，拮抗MPP+引起的线粒体功能障碍，从而实现保护神经细胞，抗帕金森症的作用。
本发明的优点及有益效果是：
1、本发明采用经典帕金森症细胞模型，发现低聚古罗糖醛酸盐在细胞和分子水平对帕金森氏症神经细胞损伤具有显著保护作用。
2、本发明产品来源于海洋天然多糖，具有资源丰富、易于产业化，安全有效等诸多优点，在防治帕金森症疾病方面具有广阔的开发应用前景。
3、本发明低聚古罗糖醛酸盐对帕金森症神经细胞损伤具有显著保护作用，即用于预防或治疗帕金森氏疾病。
附图说明
图1为低分子量古罗糖醛酸对MPP+诱导SK-N-MC细胞线粒体复合物酶Ⅰ、DJ-1和PINK-1蛋白表达的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1：低聚古罗糖醛酸盐(LPG)的制备
将褐藻胶（本实施例为褐藻酸钠）配成10wt%水溶液，采用1wt%稀盐酸加热到80～90℃后搅拌降解4～5小时，冷却后用10wt%的碳酸钠水溶液中和，再用5wt%稀盐酸调节pH到3.65左右，离心收集沉淀，用2mol/LNaOH溶解，加入3倍体积95wt%乙醇后收集沉淀，经无水乙醇脱水后干燥，得到聚古罗糖醛酸钠盐（Mw=11.2kD）。将聚古罗糖醛酸钠盐用纯水配置成不同浓度的10wt%水溶液，采用Fenton法降解，所得不同分子量低聚古罗糖醛酸。低聚古罗糖醛酸经氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁中和后，双层滤纸过滤，超滤分级浓缩，冷冻干燥，得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
所制得的低聚古罗糖醛酸或其盐的结构式如下：
式中R=H或Li，Na，K，Ca，Mg等药用盐，其重均分子量范围为0.3kD～15kD（优选为1kD～10kD），n≤60（优选为1～30）。
本实施例中，用TosohTSKGel3000PWXL柱色谱(内径7.8mm*柱长300mm)和右旋糖酐标准品（中国药品生物制品检定所）作为标准，测得低聚古罗糖醛酸钠盐的重均分子量分别为1.5kD，3.2kD，6.7kD，8.6kD，11.2kD。
实施例2：本发明采用MPP+诱导SK-N-MC神经母细胞建立帕金森氏症疾病模型。该模型具有类似帕金森症临床病理的特征：线粒体复合物Ｉ的活性明显降低，ATP能量缺乏，线粒体功能障碍。
本实施例采用实施例1所得的低聚古罗糖醛酸钠盐。SK-N-MC细胞贴壁约80%时，用0.25wt%的胰蛋白酶消化传代。将生长良好处于对数期的SK-N-MC细胞制成细胞悬液，然后按5×104/mL种于96孔细胞培养板中，于37℃、5%CO2细胞培养箱中培养24h，吸走旧的培养基，分别设定空白对照组、模型组、阳性对照组（LA）、样品保护组（LPG），其中阳性对照组LA浓度为50μM，样品保护组分别加入200μL含样品的新鲜培养基，使药物终浓度为50μM，空白对照组和模型组分别加入含等体积超纯水的培养基，继续培养24h后，采用JC-1检测细胞线粒体膜电位(mitochondrialmembranepotential，MMP)ΔΨm变化，线粒体膜电位ΔΨm=A525-590/A490-530，结果如表1所示。
表1低分子量古罗糖醛酸对MPP+诱导SK-N-MC细胞线粒体膜电位的影响
| 组别 | 剂量（μmol/L） | JC-1 |
| 正常组 | -- | 1.00±0.07 |
| 模型组 | -- | 0.47±0.02## |
| 阳性药组 | 50 | 0.83±0.03* |
| LPG(1.5kD) | 50 | 0.87±0.03* |
| LPG(3.2kD) | 50 | 0.81±0.04** |
| LPG(6.7kD) | 50 | 0.72±0.05* |
| LPG(8.6kD) | 50 | 0.66±0.04* |
| LPG(11.2kD) | 50 | 0.62±0.04* |
##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，与模型组相比；多于三次的实验结果用于统计检验，X±SD。
测试结果表明，低聚古罗糖醛酸盐能明显抑制MPP+引起的线粒体膜电位降低。
实施例3：
本实施例采用实施例1所得的低聚古罗糖醛酸钠盐。将生长良好处于对数期的SK-N-MC细胞制成细胞悬液，然后按5×104/mL种于96孔细胞培养板中，于37℃、5%CO2细胞培养箱中培养24h，吸走旧的培养基，分别设定空白对照组、模型组、阳性对照组（LA）、样品保护组（LPG），其中阳性对照组LA浓度为50μM，样品保护组分别加入200μL含样品的新鲜培养基，使药物终浓度为50μM，空白对照组和模型组分别加入含等体积超纯水的培养基，继续培养24h后，将原来吸掉的培养基，用500μLPBS洗涤细胞一次，采用DCFH-DA荧光探针检测细胞内ROS水平。DCFH-DA本身是一种非荧光物质，进入活细胞后，经脱乙酰基作用生成不能透过细胞膜的DCFH，在ROS氧化作用下，生成荧光物质DCF，通过检测荧光强度，即可间接测定细胞中ROS水平，结果如表2所示。
表2低分子量古罗糖醛酸对MPP+诱导SK-N-MC细胞活性氧ROS的影响
| 组别 | 剂量（μmol/L） | ROS |
| 正常组 | -- | 1.00±0.07 |
| 模型组 | -- | 2.03±0.11## |
| 阳性药组 | 50 | 1.21±0.10* |
| LPG(1.5kD) | 50 | 1.10±0.13** |
| LPG(3.2kD) | 50 | 1.15±0.24** |
| LPG(6.7kD) | 50 | 1.33±0.15* |
| LPG(8.6kD) | 50 | 1.47±0.11* |
| LPG(11.2kD) | 50 | 1.58±0.13* |
##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，与模型组相比；多于三次的实验结果用于统计检验，X±SD。
己有研究表明MPP+可以导致SK-N-MC细胞的氧化应激水平增高，产生大量ROS，从而发挥细胞毒性作用。本实验测试结果表明，低聚古罗糖醛酸盐能明显抑制MPP+引起的活性氧ROS的积累。
实施例4：
本实施例采用实施例1所得的低聚古罗糖醛酸钠盐。将对数生长期的SK-N-MC细胞2×105个/孔接种于12孔培养板内，培养24h后，将含LPG的培养基分别加入培养板中，使样品终浓度分别为50μM，阳性药LA浓度为50μM，在37℃，5%CO2细胞培养箱中孵育24h，每孔加入含MPP+的完全培养基，使MPP+终浓度达到500μM，继续培养24h，离心收集细胞，用PBS洗涤2次，将上清吸弃干净，称重，每个样品根据细胞质量，加入一定量的去蛋白试剂，充分混匀。将混合物在37℃温水浴和液氮中反复冻融3次，使细胞充分变性裂解，冰浴放置5～10min后，4℃，12000rpm离心10min，取上清液液用于GSH测定，结果如表3所示。
表3低分子量古罗糖醛酸对MPP+诱导SK-N-MC细胞GSH的影响
| 组别 | 剂量（μmol/L） | GSH |
| 正常组 | -- | 1.00±0.07 |
| 模型组 | -- | 0.43±0.02## |
| 阳性药组 | 50 | 0.79±0.09** |
| LPG(1.5kD) | 50 | 0.85±0.10** |
| LPG(3.2kD) | 50 | 0.83±0.14** |
| LPG(6.7kD) | 50 | 0.71±0.11* |
| LPG(8.6kD) | 50 | 0.62±0.07* |
| LPG(11.2kD) | 50 | 0.58±0.06* |
##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，与模型组相比；多于三次的实验结果用于统计检验，X±SD。
GSH是机体中一类重要的含巯基抗氧化剂，可以在一定范围内调节体内的氧化与抗氧化平衡。诸多研究证明，帕金森疾病患者脑组织中GSH水平显著下降，特别是在发病初期，GSH水平的降低更为显著。本实验中测试结果表明，低聚古罗糖醛酸盐能抑制MPP+引起的GSH的降低，效果显著。
实施例5：
本实施例采用实施例1所得的低聚古罗糖醛酸钠盐。将对数生长期的SK-N-MC细胞2×105个/孔接种于12孔培养板内，培养24h后，将含LPG的培养基分别加入培养板中，使样品终浓度分别为50μM，阳性药LA浓度为50μM，在37℃，5%CO2细胞培养箱中孵育24h，每孔加入含MPP+的完全培养基，使MPP+终浓度达到500μM。继续培养12h。吸弃细胞培养基，用PBS清洗一次，将细胞置于冰上，加入200μL细胞裂解液，使用移液器进行反复吹打，使细胞充分裂解。将细胞裂解液在4℃，12000g条件下离心5～10分钟，取上清液，用于ATP的测定，结果如表4所示。
表4低分子量古罗糖醛酸对MPP+诱导SK-N-MC细胞ATP的影响
| 组别 | 剂量（μmol/L） | GSH |
| 正常组 | -- | 1.00±0.07 |
| 模型组 | -- | 0.37±0.01## |
| 阳性药组 | 50 | 0.72±0.13** |
| LPG(1.5kD) | 50 | 0.78±0.15** |
| LPG(3.2kD) | 50 | 0.73±0.12** |
| LPG(6.7kD) | 50 | 0.66±0.09* |
| LPG(8.6kD) | 50 | 0.61±0.09* |
| LPG(11.2kD) | 50 | 0.53±0.04* |
##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，与模型组相比；多于三次的实验结果用于统计检验，X±SD。
ATP是机体最重要的能量分子。当细胞凋、坏死，或处于某些毒性状态下时，细胞内ATP水平会降低。脑组织对能量变化非常敏感，ATP水平的下降表明线粒体的功能受损或下降。线粒体被誉为细胞的“能量工厂”，通过细胞呼吸氧化磷酸化作用合成ATP，供给细胞所需90%以上的能量。MPP+是一种线粒体复合物酶I的抑制剂，其可导致线粒体功能缺失，从而减少ATP的生成。本实验结果表明，经MPP+作用12h后，细胞内ATP含量显著降低，为正常细胞的37%，预先加入LPG组，细胞内ATP含量显著上升，效果显著。
实施例6：
本实施例采用实施例1所得的低聚古罗糖醛酸钠盐。将SK-N-MC细胞以4×105个/孔的密度接种于六孔板中。培养24h后，吸弃培养基，分别加入2mL含M5(50、100、200μg/mL)和G5(50、100、200μg/mL)的MEM培养基。于37℃，5%CO2细胞培养箱中孵育24h。每孔加入含MPP+培养基500μL，使MPP+终浓度为600μmol/mL，继续培养24h。细胞用预冷的PBS洗两次，每孔加入100μl裂解液，冰上裂解30min左右。用细胞刮刮下粘稠的细胞裂解物，置于1.5mlEP管，12000rpm，4℃离心25min，取上清置于1.5mlEP管中，100℃加热煮沸10min，用WesternBlot法检测线粒体复合物酶Ⅰ、DJ-1和PINK-1的表达情况，以β-actin蛋白作为内参。
图1低分子量古罗糖醛酸对MPP+诱导SK-N-MC细胞线粒体复合物酶Ⅰ、DJ-1和PINK-1蛋白表达的影响。实验重复三次，使用QuantityOne软件对条带进行灰度积分，并以对照组相应的条带作为参照，结果以两者之积分吸光度的比值表示。##P<0.01，与正常对照组相比；*P<0.05，与模型组相比。
研究发现，PD病人黑质线粒体呼吸链中复合物I活性降低约为30%～40%，线粒体复合物I缺损可以引起神经细胞凋亡；DJ-1分布广泛，具有多种生物学功能，研究表明DJ-1功能异常与帕金森症的发生密切相关：DJ-1可发挥分子伴侣功能，与α-synuclein结合，抑制α-synuclein聚集。此外，DJ-1与线粒体复合物I结合，维持复合物I的活性。近年来，研究表明DJ-1功能缺失会引发线粒体自噬，加剧线粒体功能障碍，最终导致细胞凋亡；PINK1是一种线粒体激酶，研究表明，PINK1的缺失会导致多巴胺能神经元线粒体数量的减少，使促凋亡因子从线粒体转移至细胞质中，诱导细胞凋亡。实验结果显示，MPP+处理细胞24h后，ComplexI、DJ-1和PINK-1蛋白水平显著下降，而低分子量古罗糖醛酸能够显著上调ComplexI、DJ-1和PINK-1的表达，提示低分子量古罗糖醛酸可拮抗MPP+诱导的线粒体损伤。
实施例结果表明，本发明将低聚古罗糖醛酸盐用于制备预防或治疗帕金森症的药物或制品中。低聚古罗糖醛酸盐是以褐藻胶为原料，经化学降解法或物理降解法得不同分子量低聚古罗糖醛酸；低聚古罗糖醛酸经中和制备得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，其分子骨架为L-古罗糖醛酸（G）通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性寡糖化合物。本发明首次通过实验证明了低聚古罗糖醛酸盐在防治或者改善帕金森氏症中的应用；并且经试验证明对神经细胞没有任何毒副作用，适于长期服用；本发明所述低分子古罗糖醛酸来源于海洋天然产物，具有资源丰富、易于产业化、安全性高，结构独特、口服吸收好的优点，在帕金森症防治方面具有广阔的市场应用前景。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，其特征在于，低聚古罗糖醛酸盐是以褐藻胶为原料，制备不同分子量低聚古罗糖醛酸；低聚古罗糖醛酸经中和制备得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，其分子骨架为L-古罗糖醛酸(G)通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性寡糖化合物，重均分子量范围为0.3kD～15kD；其中，低聚古罗糖醛酸或其盐的分子结构通式如下：
式中，R＝H或Li，Na，K，Ca，Mg，n≤60；
低聚古罗糖醛酸盐采用下述制备工艺：将褐藻胶配成5～12wt％水溶液，采用0.5～2wt％稀盐酸加热到80～90℃后搅拌降解4～5小时，冷却后用5～20wt％的碳酸钠水溶液中和，再用3～6wt％稀盐酸调节pH到3～4，离心收集沉淀，用1～3mol/LNaOH溶解，加入3倍体积95wt％乙醇后收集沉淀，经无水乙醇脱水后干燥，得到聚古罗糖醛酸钠盐，Mw＝10～15kD；将聚古罗糖醛酸钠盐用纯水配置成不同浓度的5～30wt％水溶液，采用Fenton法降解，得不同分子量低聚古罗糖醛酸；低聚古罗糖醛酸经氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁中和后，双层滤纸过滤，超滤分级浓缩，冷冻干燥，得到不同分子量的低聚古罗糖醛酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
2.按照权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，其特征在于，该低聚古罗糖醛酸盐用于制备防治帕金森症药物或制品中。
3.按照权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，其特征在于，该低聚古罗糖醛酸盐可有效的抑制MPP+造成的线粒体膜电位的降低，显著提高线粒体复合物Ⅰ的表达，上调DJ-1和PINK1的表达，明显抑制细胞内ROS的产生，提高GSH和ATP水平，拮抗MPP+引起的线粒体功能障碍，从而起到保护神经细胞，抗帕金森症作用。
4.按照权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，其特征在于，该低聚古罗糖醛酸盐用于制备预防、治疗和改善帕金森症药物或制品；或者，用于饮食补充剂或硫辛酸、左旋多巴、卡比多巴或溴隐亭相关临床西药和包含低聚古罗糖醛酸盐的褐藻胶及褐藻胶寡糖之一的复配制剂或以低聚古罗糖醛酸为母核的相关衍生应用制剂。
5.按照权利要求1所述的低聚古罗糖醛酸盐在制备防治帕金森症药物或制品中的应用，其特征在于，褐藻胶为褐藻酸或褐藻酸钠。
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