CN114886868A - 一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊及其制备方法，本发明通过乙酸丙酯和京尼平的双交联反应，制备得到的包油型微胶囊囊壁材料一方面具有一定机械强度和足够稳定性，能够保证在模拟胃液中不分解，另一方面能够实现在肠液中快速分解释放囊芯物质，使囊芯物质能够快速有效被吸收而发生作用。

Description

一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及微胶囊制备技术领域，尤其涉及一种改性的包油型微胶囊及其制 备方法。
背景技术
水凝胶是一种利用天然或合成高分子材料通过物理或化学的手段交联而成 的聚合物材料，结构是三维网络。水凝胶的网络结构中含有大量—NH2、—COOH、 —OH、—CONH2、—CONH—或—SO3H等亲水基团，能够有效地吸收并保存大量 水或者生物流体。水凝胶材料通常拥有优越的柔韧性和生物相容性，可以真实的 模拟生物组织。
制备凝胶材料常使用具有亲水性官能团(—OH、—COOH和—NH2等)的水 溶性高分子，因为它们之间发生的酰胺反应、异氰酸酯与—OH/NH2反应、席夫 碱反应等官能团互补反应，会在聚合物链之间建立共价键，该方法可称为化学互 补基团交联。Zu等选择戊二醛作为缩合剂，利用壳聚糖的氨基与聚乙烯醇的羟 基能够与缩合剂两段的醛基发生互补化学反应的原理，交联形成了共混型水凝胶。 该凝胶具有良好的机械与热学性能。此外，还可以通过缩合反应、加成反应、高 能辐射或酶交联等多种方式制备化学交联水凝胶。
在制备药物的应用上，水凝胶材料对药物的缓释有极大的贡献。使用特殊制 成的水凝胶材料当做药物载体，注入人体之后，药物释放完全的时间可长达几十 天。该方法有望实现在人体内的特定位置上持续释放药物。但其缺点也非常明显， 缓释时间过长，对于某些需要快速释放的药物不适合。
现有技术中制备微胶囊所采用的囊壁材料的性能决定了微胶囊的具体应用 方式，如何控制特定囊壁材料的微胶囊在人体的特定部位进行分解成为本领域技 术人员亟待解决的技术问题，比如，如何在保证材料安全可靠的情况下，控制微 胶囊的囊壁材料在胃中不分解，而选择性地在小肠中快速分解，如何选择到合适 的原材料来制备这种特定要求的囊壁材料是本领域的技术难题。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足，而提出一种乙酸丙酯的包油 型微胶囊及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊，包含壁 材和油性囊芯物质，其特征在于，所述壁材为乙酸丙酯京尼平与明胶海藻酸钠交 联后形成的聚合物，所述聚合物的化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003301111060000021
式(I)中:R1至R6选自十八种不同氨基酸甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天门 冬氨酸、谷氨酸氨基、脯氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸、亮氨 酸、苏氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酸、赖氨酸的残 基中的一种。
优选地，所述式(I)中：
R6选自十八种不同氨基酸甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸 氨基、脯氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸、亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、 缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酸、赖氨酸的残基中的一种；
R1、R5为丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的残基；
R2、R4为天门冬氨酸或谷氨酸氨基的残基；
R3为赖氨酸或者精氨酸的残基。
本发明还提供一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，具体包括如下 步骤：
a.将海藻酸钠溶解于水中，得到3％海藻酸钠水溶液；
b.将明胶溶于水中,得到3％的明胶水溶液；
c.将脂肪酸蔗糖酯和大豆磷脂溶于油性囊芯物质中，得到油性混合溶液；
d.将步骤c的油性混合溶液加入到步骤b的明胶水溶液中，充分乳化；
e.在步骤d乳化后的体系中加入海藻酸钠溶液，水浴加热并搅拌均匀；
f.关闭加热冷却至室温，向步骤e的反应体系加入氯化钙溶液，室温下反 应完全；
g.调节体系pH值至8-9，向体系中加入京尼平水溶液，室温下反应完全；
h.在碱性条件下，加热并向反应体系中加入乙酸丙酯，反应完全后得到乙 酸丙酯改性的包油型微胶囊。
优选地，所述步骤a中，明胶溶液浓度选择3.0％。
优选地，所述步骤b中，海藻酸钠溶液浓度选择3.0％。
优选地，明胶与海藻酸钠的质量比为1:1。
优选地，所述步骤d中，乳化温度为35-50℃，乳化时间为40-80min，搅 拌速率为600-800rpm。
优选地，所述步骤e和步骤f之间还包括：
控制步骤e的水浴温度为35-50℃，调节步骤e的反应体系的pH值至3-4， 搅拌速率调节为800-900rpm，继续搅拌60min；关闭加热，使体系温度降至室 温，再使用氨水溶液调节体系PH至6-7，搅拌均匀。
优选地，所述步骤f中，加入的氯化钙溶液浓度为0.02mol/L，反应时间为 60min。
优选地，所述步骤g中还包括加入0.5％京尼平水溶液后先25-30℃反应3 小时，然后升温至35-50℃反应10-12小时。
优选地，所述步骤h中向反应体系中加入乙酸丙酯后，还包括在反应开始后 向反应体系中加入醋酸作为催化剂，反应完全后得到乙酸丙酯改性的包油型微胶 囊。
优选地，所述步骤c中的囊芯油性囊芯物质为玉米油、大豆油、橄榄油、鱼 油、等动植物油、油性香精和油溶性益生菌中的一种或几种。
优选地，按照重量份数计，各组分的配比为：2.0-3.5％明胶溶液50-80份， 2.0-3.5％海藻酸钠溶液50-80份，油性囊芯物质20-30份，脂肪酸蔗糖酯0.2-0.4 份，大豆磷脂0.1-0.3份，氯化钙6-10份，0.5％京尼平水溶液8-12份，乙酸丙 酯为4-6份。
再优选地，按照重量份数计，各组分的配比为：3.0％明胶溶液选择66份， 3.0％海藻酸钠溶液选择66份，油性囊芯物质25份，脂肪酸蔗糖酯0.3份，大 豆磷脂0.2份，氯化钙溶液选择8份，0.5％京尼平水溶液10份，乙酸丙酯为5 份。
与现有技术相比，本发明的有益效果是:本发明通过乙酸丙酯和京尼平的改 性反应，制备得到的包油型微胶囊囊壁材料一方面具有一定机械强度和足够稳定 性，能够保证在模拟胃液中不分解，另一方面能够实现在肠液中快速分解释放囊 芯物质，使囊芯物质能够快速有效被吸收而发生作用。
附图说明
图1为实施例1微胶囊TG和DTG曲线图；
图2为实施例1制备的微胶囊在模拟胃液中透过率与时间的关系图。
图3为实施例1制备的微胶囊在模拟肠液中透过率与时间的关系图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清 楚、完整地说明。
实施例1乙酸乙酯改性的包油型微胶囊的制备
本实施例对乙酸乙酯改性的包油型微胶囊的详细制备方法说明如下：
a.称取一定质量的海藻酸钠2.00g于烧杯，加入66mL去离子水，室温下搅拌溶 解；
b.称取一定质量的明胶2.00g于三口烧瓶，加入66mL去离子水，于45℃的水 浴温度下溶解，得到3.0％明胶溶液；
c.取一定体积的油性囊芯物质25.00g，加入脂肪酸蔗糖酯0.30g和大豆磷脂0.20g，得到油性混合溶液；
d.将上述油性混合溶液加入到明胶溶液中进行乳化，乳化温度45℃，搅拌速度600rpm，乳化时间60min；
e.向步骤d的体系中加入海藻酸钠溶液，随着体系中海藻酸钠溶液增多，粘度增大，提高搅拌速度至800rpm；加完海藻酸钠溶液后，45℃水浴温度下搅拌60 min；
此时，优选采用醋酸调节体系pH至3-4，搅拌30min；在体系pH调节为 3-4的介质中，明胶的等电点为5，由于低于明胶的等电点，-NH3 +的含量大于-COO-， 因此明胶分子量上带有大量的正电荷，海藻酸钠分子链上则带有大量负电荷的羧 基，带正电的明胶与带负电的海藻酸钠发生静电吸引，微胶囊囊壁上形成聚电解 质膜，使微胶囊稳定性提高；
明胶与海藻酸钠的反应式如下所示：
Figure BDA0003301111060000052
f.关闭加热，使体系温度降至室温，体系粘度增大，约60min；温度降至室温， 使明胶因温度降低为发生凝胶反应，从而使微胶囊囊壁强度增大，稳定性提高；
此时再使用5％氨水溶液调节体系PH至6-7，继续搅拌30min；向体系缓慢 滴加0.02mol/L CaCl2溶液，室温反应60min；氯化钙与海藻酸钠上的Na+发生置 换反应，钙离子通过与海藻酸钠上的羟基、氨基以及糖苷键产生配位作用，形成 具有蛋壳结构的海藻酸钙，海藻酸钠与氯化钙反应式如下所示：
Figure BDA0003301111060000053
使用5％氨水溶液调节体系pH至8-9，搅拌30min；使明胶上的部分质子化 氨基转为游离氨基，便于下一步与交联剂反应；
g.向体系中缓慢滴加一定体积(10mL)的0.5％京尼平水溶液，在室温下反应3 h，然后升温至40℃反应60min，然后升温至50℃再反应10h，得到包油型 微胶囊；其交联机理为水溶液中的-OH–亲核攻击京尼平，使含氧六元环生成一 个醛基和一个烯醇结构，由于烯醇结构不稳定，转化为醛基，最终京尼平形成含 双醛结构化合物，开环后的京尼平分子上的醛基可以与另一分子京尼平五元环上 的羟基反应，发生分子间聚合，聚合后的京尼平与明胶上的氨基进行Schiff碱反 应，形成长链京尼平交联桥的网状结构聚合物；具体反应式如下所示：
Figure BDA0003301111060000071
h.在碱性条件下，温度50℃，向反应体系中加入适量乙酸丙酯(5mL)，反应20 min，再向反应体系中加入醋酸作为催化剂，水解生成的丙醇则与明胶中游离羧 基反应，得到乙酸丙酯改性的包油型微胶囊；乙酸丙酯改性的微胶囊囊壁材料结 构式如式(I)所示：
Figure BDA0003301111060000081
i.将上述微胶囊转移至广口瓶中，密封保存。
实施例2热重分析(TG)
明胶、海藻酸钠、实施例1制备的微胶囊各称取6mg样品，采用TG热分析 仪进行分析，以升温速率为10℃/min将温度从室温升温至600℃，气体氛围 为氮气。得到明胶、海藻酸钠和实施例1微胶囊的热分解温度表如表1所示，得 到实施例1微胶囊TG和DTG曲线图如图1所示。
表1明胶、海藻酸钠和实施例1微胶囊的热分解温度
Figure BDA0003301111060000084
由表1可知经过的实施例1微胶囊的热稳定性低于明胶，但高于海藻酸钠， 其原因为氯化钙与海藻酸钠反应生成海藻酸钙，而海藻酸钙在较低温度会分解形 成CaCO3，CaCO3会进一步氧化形成CaO和Ca(OH)2，因此在比明胶低的温度开 始分解。
图1中曲线1为TG曲线，曲线2为DTG曲线。由图1可见，实施例1微胶 囊的热分解存在三个阶段，第一阶段出现在75-100℃左右，在该阶段中，随着 温度逐渐升高，实施例1微胶囊中残存的水分逐渐蒸发，造成该阶段的失重。第 二阶段出现在240-260℃附近，在这个阶段内随着温度的升高实施例1微胶囊发 生显著的失重，是微胶囊囊壁材料热降解过程的主要过程，由DTG曲线发现在 该阶段内出现分峰，其原因为海藻酸盐裂解为较稳定的中间产物，并伴随着部分 糖苷键的断裂，相邻羟基以水分子的形式脱去以及明胶上肽键的断裂。第三个失 重阶段发生在300-360℃之间，该阶段为中间产物继续分解，脱羧放出二氧化碳 并部分炭化。
实施例3耐模拟胃酸试验
模拟胃液的配制：盐酸16.4mL，胃蛋白酶10g，加去离子水搅匀后定容至 1000mL，pH＝1.2。
以实施例1制备的微胶囊在胃液中的溶解情况。称取0.05g实施例1制备的 微胶囊于烧杯中，加入30mL模拟胃液，于37℃的水浴条件的条件下进行模拟 实验，每30min取样一次，每次取1.2mL溶液，加入2.5mL去离子水得到待测 溶液。由于实施例1制备的微胶囊在波长为600nm处存在京尼平与明胶上的氨 基反应形成的交联键的特征吸收峰，通过测定其在波长600nm处的透过率，可 分析微胶囊在模拟胃液中的溶解情况。得到实施例1制备的微胶囊在模拟胃液中 透过率与时间的关系图如图2所示。
由图2可见，在模拟胃液中，溶液在波长600nm处的透过率随时间延长下 降，并在时间为280min后，透过率变化基本平稳，其透过率为93％左右。微胶 囊的囊壁材料经过模拟胃液处理390min后，透过率变化5％左右，说明微胶囊 的囊壁材料在模拟胃液中的稳定性较好，具有较好的抵抗胃酸侵蚀的能力，可较 好保护囊芯物质，使囊芯物质达到肠液中仍有较高的活性。
实施例4耐模拟肠液试验
模拟肠液的制备：称取磷酸二氢钾6.8g，加去离子水500mL溶解，用0.4％ 的氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，另取胰蛋白酶10g加去离子水适量使其溶 解，将两液混合后，加去离子水定容至1000mL。
以实施例1制备的微胶囊在模拟肠液中的溶解情况。称取0.05g实施例1制 备的微胶囊于烧杯中，加入30mL模拟肠液，于37℃水浴条件下进行模拟实验， 每3min取样一次，每次取1.2mL溶液，加入2.5mL去离子水得到待测溶液。 通过测定其在波长600nm处的透过率，可分析微胶囊在模拟肠液的溶解情况。 得到实施例1制备的微胶囊在模拟肠液中透过率与时间的关系图如图3所示。
由下图3可见，当实施例1制备的微胶囊加入模拟肠液中后，溶液的透过率 随着时间的延长呈快速下降趋势，说明实施例1制备的微胶囊的囊壁材料经模拟 肠液处理迅速溶解，当时间达到9min后，透过率变化趋于平稳，透过率在83％ 左右，并且烧杯中观察到实施例1制备的微胶囊的囊壁材料已溶解完全，形成均 一深蓝色溶液，说明实施例1制备的微胶囊的囊壁材料溶解完全。由此说明，实 施例1制备的微胶囊的囊壁材料在肠液中会发生溶解破裂，稳定性较差，有利于 囊芯物质的释放。
实施例4微胶囊合成过程显微镜观察
附图4为以京尼平为交联剂，明胶和海藻酸钠为交联剂制备微胶囊过程的 显微镜图片，明胶/海藻酸钠微胶囊合成过程主要有以下几个过程：乳化，冷却 至室温，调节pH至碱性，加入京尼平交联剂，加入海藻酸钠复凝聚，加入氯化 钙交联剂，升温至50℃反应。由下图可见，随着乳化时间延长，微胶囊粒径分 布变载，粒径减小，稳定性增加，当乳化时间达到60min时为最佳，如图4(f) 所示。
乳化结束后，降温使明胶凝胶包覆油性囊芯物质，使用氢氧化钠调节pH至 8-9，其目的是使明胶上质子化氨基变成游离氨基，有利于京尼平与氨基交联反 应，使明胶形成三维网络结构，增强囊壁强度，如图4(i)所示。之后加入海藻 酸钠溶液，反应体系的粘度增加，调节反应体系pH至5，使明胶上残余氨基质 子化带正电，从而海藻酸钠上的羧酸与带正电的明胶发生静电相互作用而复凝聚， 由显微镜观察可见，微胶囊粒径较小，稳定性提高，如图4(h)所示。之后加 入氯化钙溶液与海藻酸钠反应形成海藻酸钙，达到增强囊壁作用的目的，制备得 到的微胶囊如图4(o)所示。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限 于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明 的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之 内。

Claims (10)

1.一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊，包含壁材和油性囊芯物质，其特征在于，所述壁材为乙酸丙酯/京尼平与明胶/海藻酸钠交联后形成的聚合物，所述聚合物的化学结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003301111050000011
式(I)中:R1至R6选自十八种不同氨基酸甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸氨基、脯氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸、亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酸、赖氨酸的残基中的一种。
2.根据权利要求1所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊，其特征在于：所述式(I)中：
R6选自十八种不同氨基酸甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸氨基、脯氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸、亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酸、赖氨酸的残基中的一种；
R1、R5为丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的残基；
R2、R4为天门冬氨酸或谷氨酸氨基的残基；
R3为赖氨酸或者精氨酸的残基。
3.一种乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，具体包括如下步骤：
a.将海藻酸钠溶解于水中，得到海藻酸钠水溶液；
b.将明胶溶于水中,得到的明胶水溶液；
c.将脂肪酸蔗糖酯和大豆磷脂溶于油性囊芯物质中，得到油性混合溶液；
d.将步骤c的油性混合溶液加入到步骤b的明胶水溶液中，充分乳化；
e.在步骤d乳化后的体系中加入海藻酸钠溶液，水浴加热并搅拌均匀；
f.关闭加热冷却至室温，向步骤e的反应体系加入氯化钙溶液，25-30℃下反应完全；
g.调节体系pH值至8-9，向体系中加入京尼平水溶液，室温下反应完全；
h.在碱性条件下，加热并向反应体系中加入乙酸丙酯，反应完全后得到乙酸丙酯改性的包油型微胶囊。
4.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，油性囊芯物质为玉米油、橄榄油、大豆油、鱼油、油性香精中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，乳化温度为35-50℃，乳化时间为40-80min，搅拌速率为600-800rpm。
6.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤e和步骤f之间还包括：控制步骤e的水浴温度为35-50℃，调节步骤e的反应体系的pH值至3-4，搅拌速率调节为800-900rpm，继续搅拌30-60min；关闭加热，使体系温度降至室温，再使用氨水溶液调节体系pH至6-7，搅拌均匀。
7.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤f中，加入的氯化钙溶液浓度为0.015-0.040mol/L，反应时间为60min，优选氯化钙浓溶液度选择0.02mol/L。
8.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤g中还包括加入0.5％京尼平水溶液后先25-30℃反应3小时，然后升温至35-50℃反应10-12小时。
9.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤h中向反应体系中加入乙酸丙酯后，还包括在反应开始后向反应体系中加入醋酸作为催化剂，温度为50℃，反应完全后得到乙酸丙酯改性的包油型微胶囊。
10.根据权利要求3所述乙酸丙酯改性的包油型微胶囊的制备方法，其特征在于，按照重量份数计，各组分的配比为：2.0-3.5％明胶溶液50-80份，2.0-3.5％海藻酸钠溶液50-80份，油性囊芯物质20-30份，脂肪酸蔗糖酯0.2-0.4份，大豆磷脂0.1-0.3份，氯化钙6-10份，0.5％京尼平水溶液8-12份，乙酸丙酯为4-6份。
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