CN114681657B - 具有预防疤痕生成功能的可降解抗氧化胶黏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医用材料技术领域，具体涉及具有预防疤痕生成功能的可降解抗氧化胶黏剂及其制备方法和应用。本发明的可降解抗氧化胶黏剂的原料包括水溶性预聚物、植物多酚；其中，所述水溶性预聚物的原料包括：多元酸和/或多元酸盐，聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇‑聚丙烯‑聚乙二醇共聚物(PEG‑PPG‑PEG)，含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸，金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺；所述植物多酚包括单宁酸、花青素、原花青素、鞣花酸、表没食子儿茶素没食子酸酯中的至少一种。本发明将植物多酚作为“分子交联剂”制备的胶黏剂具有很好的体内、体外抗氧化性能，可用于伤口愈合，以及预防疤痕的生成。

Description

具有预防疤痕生成功能的可降解抗氧化胶黏剂及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及具有预防疤痕生成功能的可降解抗氧化胶黏剂及其制备方法和应用。
背景技术
随着医疗技术的不断发展，胶黏剂在生物医学领域起到了越来越重要的作用，比如在临床实践中，它可以用作伤口密封剂和止血剂来代替传统的外科缝合线。尽管许多传统的聚合物基粘合剂已经能够展现出优异的粘合力，但由于刚性网络的形成不利于与软组织的接触，通常只能以膜状或块状的形式外敷在较浅的伤口，往往不能满足医疗需求。此外，在湿态条件下实现对生物组织的强粘附性一直是科研界面临的难题。生物衍生的纤维蛋白胶(fibrin glue)是目前应用最广泛的组织胶黏剂之一，能够模拟凝血级联反应的最后阶段，但其对生物组织的黏附强度较低，限制了其应用。聚乙二醇(PEG)基和多糖类(Actamax)生物医用胶黏剂同样存在对生物组织黏附强度低的问题，且降解过快。因此，迫切需要开发一类使用方便、能通过温和的化学/物理反应固化并强力黏附到组织上的医用胶黏剂。
近年来，仿生医用胶黏剂因其能在水下或潮湿环境中强力黏附在各种表面，得到了研究者的广泛关注。受海洋生物贻贝(mussel)启发，人们开发了一系列含多巴或其衍生物多巴胺等的贻贝启发的胶黏剂，用于软组织伤口黏合和硬组织修复。贻贝启发的胶黏剂能在NaIO4、AgNO3等氧化剂的作用下发生交联，并与生物组织表面的氨基、巯基、羟基或羧基等发生化学反应形成共价键，化学锚定生物组织从而提供较强界面黏接力。但多数贻贝/单宁启发的胶黏剂需要利用含儿茶酚(catechol)或没食子酸(gallol)基团在碱性条件下或氧化剂存在下的偶联反应使胶黏剂交联，交联过程会消耗一定量的catechol或gallol基团，削弱了其通过与生物组织发生化学反应产生强力黏附的能力。如果能通过其他物理、化学反应使胶黏剂交联，则能使catechol或gallol基团更多地用于生物组织黏附。生物相容性良好且有促成骨活性的氧化镁(MgO)颗粒也被发现能交联可注射柠檬酸基贻贝启发的生物胶黏剂(iCMBA)。将柠檬酸、PEG-PPG-PEG和多巴胺混合反应得到的预聚物溶于乙醇水混合溶液中，加入MgO和氧化物高碘酸钠进行交联，得到一种贻贝启发的胶黏剂。由于PEG-PPG-PEG和中间制备的预聚物不溶于水，交联反应需要在有机溶剂中进行，使得最终的胶黏剂含有有机溶剂，无法注射到体内；该制备方法需要使用高碘酸钠之类的强氧化剂，具有一定的危险性。
现有的医用胶黏剂即使能够应用于伤口粘合或组织修复，但大多仅也仅能促进伤口的愈合，并不能预防疤痕的生成，伤口愈合过程中常伴随着瘢痕的出现。因此，迫切需要一类使用方便、有效促进伤口愈合，且能够预防疤痕生成的胶黏剂。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出可降解抗氧化胶黏剂，具有很好的体内、体外抗氧化性能，可用于伤口愈合，以及预防疤痕的生成。
本发明还提出一种可降解抗氧化胶黏剂的制备方法和应用。
根据本发明的第一个方面，提出了可降解抗氧化胶黏剂，所述可降解抗氧化胶黏剂的原料包括水溶性预聚物、植物多酚；其中，所述水溶性预聚物的原料包括：多元酸和/或多元酸盐，聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物(PEG-PPG-PEG)，含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸，金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺；所述植物多酚包括单宁酸、花青素、原花青素、鞣花酸、表没食子儿茶素没食子酸酯中的至少一种。
根据本发明的第一方面，至少具有如下的有益效果：
通过实验发现，多元酸和/或多元酸盐、PEG和/或PEG-PPG-PEG、含儿茶酚(catechol)或没食子酸(gallol)基团的醇、胺或酸反应生成的非水溶性预聚物中含有较多羧基，这些羧基与亲水性物质或水溶性物质(金属碳酸盐、金属碳酸氢盐和/或三级胺)结合，能够促使非水溶性预聚物转变成水溶性预聚物；在后续交联过程中无需再加入有机溶剂，胶黏剂可注射到人体内，应用范围更广。
天然植物多酚含有酚羟基(邻苯二酚基或邻苯三酚基)和没食子酰基官能团，可以与各种表面相互作用并产生强附着力。此外，植物多酚中的酚羟基作为氢键供体具有较强的氢键形成能力，从而产生牢固的附着力，同时邻位上的酚羟基可氧化成醌类结构消耗环境中的氧和活性自由基，使本发明制备的胶黏剂具有良好的体外、体内抗氧化性。因此，将植物多酚作为“分子交联剂”与水溶性预聚物中的聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物(PEG-PPG-PEG)等形成分子间氢键、亲疏水作用和π-π堆叠等非共价键相互作用力，交联得到胶黏剂，制备简便，反应条件温和，可用于伤口愈合和预防疤痕的生成。
优选地，所述植物多酚与水溶性预聚物中的儿茶酚基团或没食子酸基团的摩尔比为1：1～20。
优选地，所述水溶性预聚物原料中的多元酸和/或多元酸盐、PEG和/或PEG-PPG-PEG、儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸的摩尔比为2～6：2～5：1，更优选4～5：3～4：1，如4：3.3：1左右。
优选地，所述多元酸和/或多元酸盐为含羟基或不含羟基的多元酸和/或多元酸盐；所述多元酸包括柠檬酸、苹果酸、丁二酸、异柠檬酸、酒石酸、α-酮戊二酸中的至少一种；所述多元酸盐包括含有一个或多个羧基离子化的柠檬酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、异柠檬酸盐、酒石酸盐、α-酮戊二酸盐中的任意一种。
优选地，所述PEG、PEG-PPG-PEG的分子量独立地为1000～20000Da，更优选1000～5000Da，如1100、1900、2000、2800、2900、4000Da。
优选地，所述含儿茶酚或没食子酸基团的醇、胺或酸包括L-多巴(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)、多巴胺、多巴胺盐酸盐、3,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯基丙酸、没食子酸、咖啡酸中的至少一种。
优选地，所述金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌中的至少一种。
优选地，所述金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
优选地，所述三级胺包括三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺中的至少一种。
优选地，所述水溶性预聚物包括如下质量份的原料：
多元酸和/或多元酸盐5～40份；
PEG和/或PEG-PPG-PEG 10～60份；
含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸1～20份；
金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺10～30份。
优选地，所述水溶性预聚物包括如下质量份的原料：
多元酸和/或多元酸盐5～20份；
PEG和/或PEG-PPG-PEG 30～60份；
含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸1～10份；
金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺10～20份。
优选地，所述水溶性预聚物的原料还包括含侧链羧基或羧酸盐的二醇单体。二醇单体参与生成非水溶预聚物的反应，二醇单体的加入增加了非水溶预聚物中的羧基或羧基盐基团，羧基的引入增加了非水溶性预聚物与亲水性物质或水溶性物质的结合位点，生成水溶性预聚物，羧基盐的引入可以增加水溶性预聚物的水溶性。二醇单体可以以等摩尔量部分取代PEG和/或PEG-PPG-PEG的形式加入水溶性预聚物中。
优选地，所述侧链羧基或羧酸盐的二醇单体包括2,2-双(羟甲基)丙酸、2,2-双(羟甲基)丁酸。
优选地，所述水溶性预聚物包括如下质量份的原料：
多元酸和/或多元酸盐5～40份；
PEG和/或PEG-PPG-PEG 10～60份；
含侧链羧基或羧酸盐的二醇单体0～10份；
含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸1～20份；
金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺10～30份。
优选地，所述水性预聚物的原料还包括催化剂。
优选地，所述催化剂包括异辛酸亚锡、硫酸中的至少一种。
本发明的第二方面，提出可降解抗氧化胶黏剂的制备方法，包括如下步骤：将所述水溶性预聚物、植物多酚混合，反应得到所述可降解抗氧化胶黏剂。
优选地，所述可降解抗氧化胶黏剂的制备方法，包括如下步骤：将所述水溶性预聚物溶液与植物多酚溶液混合，反应得到所述可降解抗氧化胶黏剂。
优选地，所述水溶性预聚物溶液由水溶性预聚物溶于溶剂得到；所述植物多酚溶液由植物多酚溶于溶剂得到；所述溶剂分别独立地包括水、PBS缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液、二羟基乙甘胺酸(Bicine)缓冲液中的至少一种。
优选地，所述水溶性预聚物溶液与所述植物多酚溶液的体积比为1～3：1，如2：1左右。
优选地，所述植物多酚溶液中植物多酚的质量百分比为1～20wt％，更优选5～15wt％。
优选地，所述植物多酚溶液的pH为2～7，更优选3～6。
优选地，所述水溶性预聚物溶液中水溶性预聚物的质量百分比为30～40％，更优选30～35％，如33％左右。
优选地，所述水溶性预聚物的制备方法，包括如下步骤：
S1，将所述多元酸和/或多元酸盐，PEG和/或PEG-PPG-PEG，含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸混合，反应生成非水性预聚物；
S2，将所述非水溶预聚物溶于有机溶剂，加入金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺反应，得到水溶性预聚物。
优选地，所述步骤S1中生成非水性预聚物的反应温度为110～150℃，更优选110～140℃；所述反应时间为24～240h。
优选地，所述步骤S1具体为：将多元酸和/或多元酸盐，PEG和/或PEG-PPG-PEG，含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸加热混合；降低温度，反应得到非水性预聚物。所述加热混合的温度为150～180℃，更优选160～170℃。
优选地，对所述步骤S2中的有机溶剂不做限定，可选用甲醇、乙醇、异丙醇或其他常见溶剂。
优选地，所述步骤S2中还包括分离提纯、干燥处理等步骤，具体为：将步骤S2中得到的混合物透析、过滤、干燥得到水溶性预聚物。
所述透析处理中使用的透析袋的截留分子量为1000～2000Da，可根据PEG和/或PEG-PPG-PEG的分子量的不同做调整。所述透析处理在水中进行，每24～28h更换一次水，透析3～7天，直至透析液中不再有黄褐色聚合物。
本发明的第三方面，提出上述可降解抗氧化胶黏剂在制备伤口愈合材料中的应用。
优选地，所述伤口愈合材料可与近红外光协同作用，促进光热杀菌和光热愈合效果。
本发明的第四方面，提出上述可降解抗氧化胶黏剂在制备骨修复材料中的应用。
相对于现有技术，本发明至少具有如下的有益效果：
(1)通过在非水溶性预聚物中加入金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐，通过金属离子与非水溶性预聚物中的羧基发生可逆交联，成功地制备得到可溶于水的水溶性预聚物，避免了后期胶黏剂固化过程中需要加入有机溶剂，胶黏剂的使用范围更广。
(2)金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐与羧基反应生成羧酸盐和二氧化碳，因此不会在水溶性预聚物中引入其他离子。
(3)将水溶性预聚物与植物多酚溶液混合后，可常温交联得到胶黏剂，交联固化条件温和，使用简单、便捷。
(4)利用金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐引入钙、镁、锌等活性金属离子，能够赋予胶黏剂一定的生物活性，能通过对胶黏剂植入部位微环境的改变促进伤口愈合。
(5)在一定温度下固化交联的胶黏剂具有良好的应力-应变性能，良好的弹性和较高的断裂伸长率(1500-5000％)，可在PBS溶液或体液中降解，且降解产物生物相容性好，可用于伤口愈合并通过初期促进血管生成、后期抑制血管生成等生物功能有效预防疤痕生成。
(6)植物多酚的酚羟基结构(邻苯二酚或邻苯三酚)中的邻位酚羟基可氧化成醌类结构，消耗环境中的氧，同时对活性自由基具有很强的捕捉能力，本发明制备的胶黏剂具有良好的体外和体内抗氧化性能。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1制备水溶性预聚物的合成示意图；
图2为本发明实施例1制备的可降解抗氧化水凝胶的交联反应示意图；
图3为本发明实施例1制备的可降解抗氧化胶黏剂的拉伸性能；
图4为本发明实施例1制备的可降解抗氧化胶黏剂的体外和体内抗氧化性能；
图5为本发明实施例1固化后的可降解抗氧化胶黏剂在处理全层皮肤切除创面后创面随时间延长而收缩的情况；
图6为实施例1固化后的可降解抗氧化胶黏剂在处理全层皮肤切除创面后第7天和14天的CD31免疫组化染色情况；
图7为实施例1固化后的可降解抗氧化胶黏剂在处理全层皮肤切除创面后创面疤痕形成的相关指标测定；
图4-7中，*p<0.05，**p<0.01。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明将多元酸和/或多元酸盐、PEG或PEG-PPG-PEG、含儿茶酚(catechol)或没食子酸(gallol)基团的醇、胺或酸混合(可视情况加入含侧链羧基或羧酸盐的二醇单体)，反应生成非水溶性预聚物；再加入金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐得到水溶性预聚物。最后将水溶性预聚物与植物多酚溶液混合，制得可降解多酚基胶黏剂。其中水溶性预聚物的合成示意图如图1所示。
实施例1
本实施例提供一种可降解抗氧化胶黏剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)取11.528g柠檬酸、55g PEG-PPG-PEG(EPE，分子量1100Da)、2.844g多巴胺盐酸盐，置于配有适当大小的磁力搅拌子的单口圆底玻璃烧瓶中，在160℃油浴下使柠檬酸和多巴胺盐酸盐溶解于EPE中，得到均匀的反应混合物(可加入少量去离子水帮助溶解，还可加入0～0.5g异辛酸亚锡或硫酸作为催化剂)；然后将油浴温度降到140℃，使反应混合物在真空条件下持续搅拌(转速600rpm)反应，在聚合过程中根据聚合物黏度逐步降低转速，直至反应体系黏度增大到搅拌子在60rpm下难以转动；停止加热，得到非水溶性预聚物。
(2)向非水溶性预聚物的中加入150mL无水乙醇，溶解非水溶性预聚物。然后在室温下加入20g碳酸钙粉末(过量)，在高速搅拌(转速1200rpm)下反应过夜。
(3)然后将混合物在去离子水中透析(本实施例中透析袋截留分子量为1000Da，可根据反应物中EPE的分子量不同调整透析袋的截留分子量)，每24h更换一次去离子水，透析3天，直至透析液中不再有黄褐色聚合物。过滤除去过量的碳酸钙，将聚合物水溶液冷冻真空干燥一周左右得到纯化的水溶性预聚物(标记为iC-EPE-Ca2+)。
(4)取3.33g iC-EPE-Ca2+，加入6.67g去离子水，震荡1h溶解，得到33wt％的iC-EPE-Ca2+的水溶液作为组分A；以去离子水作为溶剂，分别配制5wt％，10wt％、15wt％的单宁酸(TA)溶液，作为组分B；将组分A与组分B按体积比2：1混合即可得到胶黏剂，分别命名为iC-EPE-Ca2+/TA5％、iC-EPE-Ca2+/TA10％和iC-EPE-Ca2+/TA15％。
实施例2
本实施例提供一种可降解抗氧化胶黏剂，与实施例1的区别在于：将实施例1中的20g碳酸钙替换成20g碳酸镁，组分B为5wt％的单宁酸溶液，其他原料和制备方法与实施例1相同，得到的水溶性预聚物为iC-EPE-Mg2+/TA5％。
实施例3
本实施例提供一种可降解抗氧化胶黏剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)取11.528g柠檬酸、55g PEG-PPG-PEG(EPE，分子量1100Da)、2.844g多巴胺盐酸盐，置于配有适当大小的磁力搅拌子的单口圆底玻璃烧瓶中，在160℃油浴下使柠檬酸和多巴胺盐酸盐溶解于EPE中，得到均匀的反应混合物(可加入少量去离子水帮助溶解，还可加入0～0.5g异辛酸亚锡或硫酸作为催化剂)；然后将油浴温度降到140℃，使反应混合物在真空条件下持续搅拌(转速600rpm)反应，在聚合过程中根据聚合物黏度逐步降低转速，直至反应体系黏度增大到搅拌子在60rpm下难以转动；停止加热，得到非水溶性预聚物。
(2)向非水溶性预聚物的中加入150mL无水乙醇，溶解非水溶性预聚物。然后在室温下加入20g碳酸锌粉末(过量)，在高速搅拌(转速1200rpm)下反应过夜。
(3)然后将混合物在去离子水中透析(本实施例中透析袋截留分子量为1000Da，可根据反应物中EPE的分子量不同调整透析袋的截留分子量)，每24h更换一次去离子水，透析3天，直至透析液中不再有黄褐色聚合物。过滤除去过量的碳酸锌，将聚合物水溶液冷冻真空干燥一周左右得到纯化的水溶性预聚物(标记为iC-EPE-Zn2+)。
(4)取3.33g iC-EPE-Zn2+，加入6.67g去离子水，震荡1h溶解，得到33wt％的iC-EPE-Zn2+的水溶液作为组分A；以去离子水作为溶剂，配制5wt％的原花青素溶液，作为组分B；将组分A与组分B按体积比2：1混合即可得到胶黏剂，命名为iC-EPE-Zn2+/OPC5％。
实施例4
本实施例提供一种可降解抗氧化胶黏剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)取8.045g苹果酸、38.5g PEG-PPG-PEG(EPE，分子量1100Da)、2.012g 2,2-双(羟甲基)丙酸(DMAP)、2.552g没食子酸，置于配有适当大小的磁力搅拌子的单口圆底玻璃烧瓶中，在160℃油浴下使苹果酸、2,2-双(羟甲基)丙酸和没食子酸溶解于EPE中，得到均匀的反应混合物(可加入少量去离子水帮助溶解，还可加入0～0.5g异辛酸亚锡或硫酸作为催化剂)；然后将油浴温度降到140℃，使反应混合物在真空条件下持续搅拌(转速600rpm)反应，在聚合过程中根据聚合物黏度逐步降低转速，直至反应体系黏度增大到搅拌子在60rpm下难以转动；停止加热，得到非水溶性预聚物。
(2)向非水溶性预聚物中加入150mL无水乙醇，溶解聚合物。室温下，加入20g碳酸钙粉末(过量)，在高速搅拌下反应过夜。
(3)然后将混合物在去离子水中透析(本实施例中透析袋截留分子量为1000Da)，每24h更换一次去离子水，透析3天，直至透析液中不再有黄褐色聚合物。过滤除去过量的碳酸钙，将聚合物水溶液冷冻真空干燥一周左右得到纯化的水溶性预聚物(标记为iC-EPE-Ca2+)。
(4)取3.33g iC-EPE-Ca2+，加入6.67g去离子水，震荡1.5h溶解，得到33wt％的iC-EPE-Ca2+的水溶液作为组分A；以去离子水作为溶剂，配制5wt％的花青素溶液，作为组分B；将组分A与组分B按体积比2：1混合即可得到胶黏剂，命名为iC-EPE-Ca2+/AC5％。
实施例5
本实施例提供一种可降解抗氧化胶黏剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)取11.528g柠檬酸、55g PEG-PPG-PEG(EPE，分子量1100Da)、2.844g多巴胺盐酸盐，置于配有适当大小的磁力搅拌子的单口圆底玻璃烧瓶中，在160℃油浴下使柠檬酸和多巴胺盐酸盐溶解于EPE中，得到均匀的反应混合物(可加入少量去离子水帮助溶解)，加入0-0.5g异辛酸亚锡或硫酸作为催化剂；然后将油浴温度降到140℃，使反应混合物在真空条件下持续搅拌(转速600rpm)反应，在聚合过程中根据聚合物黏度逐步降低转速，直至反应体系黏度增大到搅拌子在60rpm下难以转动；停止加热，得到非水溶性预聚物。
(2)向非水溶性预聚物的中加入150mL无水乙醇，溶解非水溶性预聚物。然后在室温下加入10g三乙胺(过量)，在高速搅拌(转速1200rpm)下反应过夜。
(3)然后将混合物在去离子水中透析(本实施例中透析袋截留分子量为1000Da，可根据反应物中EPE的分子量不同调整透析袋的截留分子量)，每24h更换一次去离子水，透析3天，直至透析液中不再有黄褐色聚合物。将聚合物水溶液冷冻真空干燥一周左右得到纯化的水溶性预聚物(标记为iC-EPE-TEA+)(TEA为三乙胺的简称)。
(4)取3.33g iC-EPE-TEA+，加入6.67g去离子水，震荡1h溶解，得到33wt％的iC-EPE-Ca2+的水溶液作为组分A；以去离子水作为溶剂，配制5wt％的单宁酸溶液，作为组分B；将组分A与组分B按体积比2：1混合即可得到胶黏剂，命名为iC-EPE-TEA+/TA5％。
对比例1
本对比例提供一种可降解抗氧化胶黏剂，与实施例1的区别在于：将组分B替换成8wt％的高碘酸钠溶液，其他原料和制备方法与实施例1相同，得到的水溶性预聚物为iC-EPE-Ca2+/PI。
试验例
本试验例测试了实施例制备的可降解抗氧化胶黏剂的性能。其中：
拉伸性能的测试方法为：通过万能试验机进行测试分析和表征。将胶黏剂做成长度10cm左右，宽1cm左右，并用螺旋测微器测出其厚度。测试时，将其放入夹具，输入样品的长度、宽度和厚度，设定拉伸载荷和拉伸速率。每个样品平行测试三次，测试结果如图3所示。
抗氧化效果的测试方法为：通过1,1-二苯基-2-苦基肼(DPPH)抗氧化测定方法进行测定分析。具体原理为DPPH自由基含有单电子，在517nm左右处有一较强的吸收峰，其醇溶液呈紫色或深紫色。当抗氧化物质或抗氧化剂存在时，能够与DPPH自由基中的单电子配对，从而使517nm处的吸光度值降低，溶液颜色变浅。由于溶液颜色深浅变化与其接受电子数量成定量关系，因此可以通过比色法(紫外分光光度计等)进行测定；测试结果如图4所示。
愈合效果的测试方法为：在特定的时间点(第3d、7d、14d和21d)观察创面的愈合情况，并拍照记录伤口面积，使用Image J软件对伤口愈合面积进行评价。并通过以下公式计算伤口愈合率：
Wound closure ratio(％)＝(A0-At)×100％/A0
其中，A0和At分别为伤口的初始面积和时间t时伤口的面积；测试结果如图5所示。
疤痕预防效果的测试方法为：通过免疫组化分析CD31，CD34和MMP9学相关指标的表达并进行统计；测试结果如图6、7所示。
(1)固化性能：
本发明实施例1制备的可降抗氧化胶黏剂的固化性能如图2所示。图2最左侧小图的试管内的深棕色液体为固化前的胶黏剂，常温(20℃)下胶黏剂交联固化得到深棕色的固体(中间小图)，升温至37℃，固化后的胶黏剂的颜色变浅(最右侧小图)。本发明实施例1制备的胶黏剂在室温下可交联固化，固化条件温和、简单，使用方便。
(2)骨修复效果：
用大鼠或兔子构建大段骨缺损模型，在室温下向实施例2制备的胶黏剂中混合一定量的羟基磷灰石(HA)，填充到骨缺损部位。胶黏剂体系中镁离子能促进骨修复，单宁酸则能提供一定的抗菌活性。
构建大鼠感染创面模型，将实施例3制备的胶黏剂用于创面愈合。由于胶黏剂体系中Zn2+锌离子具有抗菌和免疫调节活性，原花青素具有优异的抗氧化性，可有效促进创面愈合。
(3)力学性能：
以实施例1为例，测试了未固化的iC-EPE-Ca2+、以及固化后的iC-EPE-Ca2+/TA5％、iC-EPE-Ca2+/TA10％、iC-EPE-Ca2+/TA15％的力学强度，测试结果如图3所示。由图3A可知，相较于未固化的iC-EPE-Ca2+，固化后的iC-EPE-Ca2+/TA10％、iC-EPE-Ca2+/TA15％的拉伸强度、断裂伸长率均明显增大；虽然iC-EPE-Ca2+/TA5％的拉伸强度稍有下降，但断裂伸长率却明显增大，可达2700％以上。而且，随着TA加入量的增加，拉伸强度增加，断裂伸长率减少；拉伸强度＞500kPa，断裂伸长率＞1500％。图3B为iC-EPE-Ca2+/TA15％的拉伸示意图，样条原始长度为3cm左右，可手动拉伸至18cm以上，具有良好的力学性能。
(4)伤口愈合、疤痕预防效果：
构建大鼠感染创面模型，将交联后的胶黏剂均匀涂抹于创面，研究可降解抗氧化胶黏剂的体内外抗氧化效果。其中，本发明实施例1制备的可降解抗氧化胶黏剂的体内外抗氧化实验结果如图4所示，由如图4A和图4B可知，在519nm是DPPH自由基的紫外吸收特征峰，单宁酸(TA)的加入，特征峰面积明显变小，且随TA增加，峰面积减少，自由基清除率增大；图4C～E分别是材料作用于创面之后超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化酶(GPx)的表达，表明胶黏剂具有很好的抗氧化性能。
相较于实施例1，对比例1使用氧化剂(高碘酸钠)交联柠檬酸基预聚物(iC-EPE-Ca2+/PI)几乎没有抗氧化性能；而实施例1使用TA交联柠檬酸基预聚物(iC-EPE-Ca2+/TA)的抗氧化性能明显优于对比例1，同时也明显优于柠檬酸基预聚物本身(iC-EPE-Ca2+)的抗氧化性能，且随着TA含量增加，iC-EPE-Ca2+/TA的抗氧化性也明显提高。
由图5中A、B、C可知，随着时间的延长，使用15wt％的TA溶液交联柠檬酸基预聚物(iC-EPE-Ca2+/TA15％)、15wt％TA溶液交联柠檬酸基预聚物加上近红外光照(iC-EPE-Ca2+/TA15％+NIR)的伤口愈合速率明显高于对照组，其中使用iC-EPE-Ca2+/TA15％+NIR的伤口21d内基本完全愈合，且几乎不含疤痕。由图5D可知，创面在愈合过程中聚合物逐渐降解，释放出的钙离子促进凝血，单宁酸则能提供一定的抗菌活性，并且具有良好的光热杀菌和光热促愈合效果。
由图6A和图6B所示的免疫组化结果可知，在7d时，使用iC-EPE-Ca2+/TA15％、iC-EPE-Ca2+/TA15％+NIR的CD31表达升高，明显高于对照组；14d时，CD31的表达下降，低于对照组，胶黏剂具有阶段性调节血管生成的功能，初期促进血管的生成，后期抑制血管生成。另外，由图7可知，胶黏剂在处理全层皮肤切除创面后，无瘢痕相关指标CD34和MMP9均增加，表明实施例1制备的可降解抗氧化胶黏剂能够促进伤口愈合，且预防疤痕的生成。
本发明的实施例2～5的测试结果与实施例1达到相同或类似的水平，此处不再赘述。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (8)

1.可降解抗氧化胶黏剂，其特征在于：所述可降解抗氧化胶黏剂的原料包括水溶性预聚物、植物多酚；其中，所述水溶性预聚物的原料包括：多元酸和/或多元酸盐，聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物，含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸，金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺；所述植物多酚包括单宁酸、花青素、原花青素、鞣花酸、表没食子儿茶素没食子酸酯中的至少一种；
所述植物多酚与水溶性预聚物中的儿茶酚基团或没食子酸基团的摩尔比为1：1～20；
所述水溶性预聚物原料中的多元酸和/或多元酸盐，聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物，儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸的摩尔比为2～6：2～5：1。
2.根据权利要求1所述的可降解抗氧化胶黏剂，其特征在于：所述含儿茶酚或没食子酸基团的醇、胺或酸包括L-多巴、多巴胺、多巴胺盐酸盐、3,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯基丙酸、没食子酸、咖啡酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的可降解抗氧化胶黏剂，其特征在于：所述金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的可降解抗氧化胶黏剂，其特征在于：所述水溶性预聚物包括如下质量份的原料：
多元酸和/或多元酸盐5～40份；
聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇共聚物10～60份；
含儿茶酚基团或没食子酸基团的醇、胺或酸1～20份；
金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐和/或三级胺10～30份。
5.根据权利要求1所述的可降解抗氧化胶黏剂，其特征在于：所述水溶性预聚物的原料还包括含侧链羧基或羧酸盐的二醇单体。
6.权利要求1-5任一项所述的可降解抗氧化胶黏剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将所述水溶性预聚物、植物多酚混合，反应得到所述可降解抗氧化胶黏剂。
7.权利要求1-5任一项所述的可降解抗氧化胶黏剂在制备伤口愈合材料中的应用。
8.权利要求1-5任一项所述的可降解抗氧化胶黏剂在制备骨修复材料中的应用。
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