CN114831950B - 硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法 - Google Patents

硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法。所述硝酸甘油包覆物由硝酸甘油和正十八醇制备得到，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：6‑10。所述硝酸甘油舌下片由包括所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的原料制备而成。本发明的硝酸甘油舌下片不仅使产品稳定性大幅提升，而且解决了硝酸甘油舌下片在贮存过程中易挥发的问题，同时解决了工业化生产过程中易爆等安全性问题，并且其各方面性质符合药典的要求，经加速稳定性试验研究，其含量、形状、溶出度、有关物质均符合标准，同时，崩解时限不大于35s。

Description

硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法
技术领域
本发明涉及制剂技术领域，特别是涉及一种硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法。
背景技术
硝酸甘油，化学名为1,2,3-羟基硝酸酯，为浅黄色、不透明、无臭、味甜的油状液体，沸点为145℃。硝酸甘油在乙醇、三氯甲烷和丙酮中溶解，在丙酮、乙酸、冰醋酸、乙酸乙酯中混溶，在水中略溶。硝酸甘油有挥发性，能吸收空气中的水分子成塑胶状。受到撞击和高热时易爆炸，产生大量氮气和二氧化碳等气体，一般配制成10％乙醇溶液，以便运输或贮存。硝酸甘油在光照下也不稳定，容易发生降解。据文献报道，在一定温度下，随着加热时间的延长，硝酸甘油的含量显著降低，降解产物会增加，主要的降解产物为1,2二硝酸甘油酯和1,3二硝酸甘油酯。
硝酸甘油是外周循环和冠状动脉的强效血管扩张剂，是硝酸酯类的代表药。硝酸甘油在体内吸收后，产生二氧化氮自由基，激活鸟苷酸环化酶，增加平滑肌和其他组织中的环磷鸟苷，使调节平滑肌收缩状态的肌球蛋白轻链去磷酸化，从而导致血管扩张，改善缺血区的血流供应。硝酸甘油自1846年Sahreron首次合成以来，得到了广泛的应用，是临床常见的抗心肌缺血和治疗心力衰竭的药物。硝酸甘油用于治疗心绞痛己有一百多年的历史。由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济等优点，至今仍是国内外缓解心绞痛的首选药物之一。硝酸甘油舌下片原研于1990年在美国上市，商品名为Nitrostat，持证商是美国辉瑞制药公司，该剂型在美国上市的规格有0.3mg、0.4mg和0.6mg三个规格，在我国仅上市了0.6mg的规格。硝酸甘油舌下片适用于预防和迅速缓解因冠状动脉疾病引起的心绞痛发作。
为了提高硝酸甘油舌下片的稳定性，现有技术一般从两个方面入手：一是从包装入手，如选用棕色玻璃瓶，尽可能减少瓶子的大小，选用铝质垫片和金属瓶盖等：二是从处方和工艺入手。随着人们对硝酸甘油认识的逐渐深入，生产厂家已经在包装上采取了应对策略。若从根本上解决硝酸甘油舌下片的稳定性问题，必须从处方和工艺入手。
专利US06500456B1采用粉末直压技术制备硝酸甘油舌下片，采用的稳定剂为单硬脂酸甘油酯，粉末直压技术对原辅材料的粉体特性要求比较高，不同来源的单硬脂酸甘油酯的粉体特性差异很大，专利US06500456B1采用粉末直压技术制备硝酸甘油舌下片，很大程度上依赖于单硬脂酸甘油酯的质量和粉体特性，具有一定的局限性。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种稳定性好的硝酸甘油舌下片。
为达到上述目的，本发明包括如下技术方案。
一种硝酸甘油包覆物，由硝酸甘油和正十八醇制备得到，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：6-10。
在其中一些实施例中，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：7.5-8.5。
一种上述的硝酸甘油包覆物的制备方法，包括如下步骤：将所述正十八醇加热熔化，再将所述硝酸甘油加入熔化后的正十八醇，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出后，整粒，即得所述硝酸甘油包覆物。
在其中一些实施例中，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为60℃-70℃，冷却温度为20℃-30℃，螺杆转速为400rpm-600rpm。
在其中一些实施例中，所述整粒的筛网孔径为1mm-1.4mm。
一种硝酸甘油舌下片，由包括所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的原料制备而成。
在其中一些实施例中，所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的重量份配比如下：
Figure BDA0003625385050000021
在其中一些实施例中，所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的重量份配比如下：
Figure BDA0003625385050000031
在其中一些实施例中，所述填充剂选自喷雾乳糖、球形甘露醇、预胶化淀粉和山梨醇中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉。
在其中一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸钙、柠檬酸钙、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种。
在其中一些实施例中，由所述硝酸甘油包覆物、喷雾乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸钙制备而成，所述硝酸甘油包覆物、喷雾乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸钙的重量份配比如下：
Figure BDA0003625385050000032
一种上述的硝酸甘油舌下片的制备方法，包括如下步骤：
将所述填充剂、崩解剂与硝酸甘油包覆物投入三维混合机内，混合，再加入所述助流剂和润滑剂，混合，得总混颗粒；
将所述总混颗粒压片，即得所述硝酸甘油舌下片。
在其中一些实施例中，所述压片步骤中调节片重为49.5±0.5mg，片厚控制为2.45±0.05mm，硬度控制为40N-80N。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明选择正十八醇为稳定剂，采用熔融包覆技术将硝酸甘油包覆，所得硝酸甘油包覆物能够大大提高硝酸甘油的稳定性。再将该包覆物整粒后与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂等辅料制备成硝酸甘油舌下片，不仅能使产品稳定性大幅度提升，解决了硝酸甘油舌下片在贮存过程中易挥发的问题，而且还解决了工业化生产过程中易爆等安全性问题，并且其各方面性质均符合药典的要求，经加速稳定性试验研究，其含量、形状、溶出度、有关物质均符合标准，同时，崩解时限不大于35s。
本发明提供的硝酸甘油包覆物以及舌下片的制备方法，工艺简单，易于控制，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
实施例1硝酸甘油舌下片的制备
称取48.0g固体正十八醇加入烧杯中，水浴加热至60℃使其熔化；称取6.0g硝酸甘油加入熔化的正十八醇后快速搅拌均匀，然后将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内(其熔融温度为60℃，冷却温度为25℃，螺杆转速为500rpm)进行热熔挤出，得到硝酸甘油包覆物53.4g。将硝酸甘油包覆物加入Cmail整粒机中进行整粒，整粒机筛网孔径为1.2mm。
称取处方量的喷雾乳糖(购自迪辅益贸易(上海)有限公司)400.0g和交联聚维酮25.0g，与过筛整粒后的硝酸甘油包覆物细颗粒53.3g投入三维混合机内，调节混合机转速20rpm，混合15分钟后，再加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸钙各11.0g，混合5分钟，出料，取样送检，测定总混颗粒中硝酸甘油的含量。含量测定结果为1.20％(合格标准范围1.14％-1.26％)。
将所得总混颗粒压片，具体为：安装压片机所用φ4mm浅弧冲模，调节片重49.5mg，片厚控制为2.45mm，硬度控制为40N-80N，主压边缘厚度为1.05mm，预压边缘厚度为1.04mm，生产速度为15万片/时，填料速度为120RPM。经试运行，确认合格后开始正常运转压片，即得硝酸甘油舌下片。将压片后的合格素片装入套有双层PE袋的物料桶内，称重并填写物料称量标签，转移至中间站，避光贮存。
实施例2硝酸甘油舌下片的制备
称取48.0g固体正十八醇加入烧杯中，水浴加热至60℃使其熔化；称取6.0g硝酸甘油加入熔化的正十八醇后快速搅拌均匀，然后将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内(其熔融温度为60℃，冷却温度为25℃，螺杆转速为500rpm)进行热熔挤出，得到硝酸甘油包覆物53.5g。将硝酸甘油包覆物加入Cmail整粒机中进行整粒，整粒机筛网孔径为1.2mm。
称取处方量的球形甘露醇401.0g和羧甲基纤维素钙25.0g，与过筛整粒后的硝酸甘油包覆物53.3g细颗粒投入三维混合机内，调节混合机转速20rpm，混合15分钟后，再加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁各10.0g，混合5分钟，出料，取样送检，测定总混颗粒中硝酸甘油的含量。含量测定结果为1.21％(合格标准范围1.14％-1.26％)。
将所得总混颗粒压片，具体为：安装压片机所用φ4mm浅弧冲模，调节片重49.5mg，片厚控制为2.45mm，硬度控制为40N-80N，主压边缘厚度为1.05mm，预压边缘厚度为1.04mm，生产速度为15万片/时，填料速度为120RPM。经试运行，确认合格后开始正常运转压片，即得硝酸甘油舌下片。将压片后的合格素片装入套有双层PE袋的物料桶内，称重并填写物料称量标签，转移至中间站，避光贮存。
实施例3硝酸甘油舌下片的制备
称取48.0g固体正十八醇加入烧杯中，水浴加热至60℃使其熔化；称取6.0g硝酸甘油加入熔化的正十八醇后快速搅拌均匀，然后将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内(其熔融温度为60℃，冷却温度为25℃，螺杆转速为500rpm)进行热熔挤出，得到硝酸甘油包覆物53.6g。将硝酸甘油包覆物加入Cmail整粒机中进行整粒，整粒机筛网孔径为1.2mm。
称取处方量的山梨醇400.0g和交联聚维酮25.0g，与过筛整粒后的硝酸甘油包覆物细颗粒53.3g投入三维混合机内，调节混合机转速20rpm，混合15分钟后，再加入处方量的滑石粉和硬脂富马酸钠各10.0g，混合5分钟，出料，取样送检，测定总混颗粒中硝酸甘油的含量。含量测定结果为1.19％(合格标准范围1.14％-1.26％)。
将所得总混颗粒压片，具体为：安装压片机所用φ4mm浅弧冲模，调节片重49.5mg，片厚控制为2.45mm，硬度控制为40N-80N，主压边缘厚度为1.05mm，预压边缘厚度为1.04mm，生产速度为15万片/时，填料速度为120RPM。经试运行，确认合格后开始正常运转压片，即得硝酸甘油舌下片。将压片后的合格素片装入套有双层PE袋的物料桶内，称重并填写物料称量标签，转移至中间站，避光贮存。
对比例1硝酸甘油舌下片的制备
称取48.0g固体聚氧乙烯40氢化蓖麻油加入烧杯中，水浴加热至95℃使其熔化；称取6.0g硝酸甘油加入熔化的聚氧乙烯40氢化蓖麻油后快速搅拌均匀，然后将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内(其熔融温度为95℃，冷却温度为25℃，螺杆转速为500rpm)进行热熔挤出，得到硝酸甘油包覆物53.5g。将硝酸甘油包覆物加入Cmail整粒机中进行整粒，整粒机筛网孔径为1.2mm。
称取处方量的喷雾乳糖400.0g和交联聚维酮25.0g，与过筛整粒后的硝酸甘油包覆物细颗粒53.3g投入三维混合机内，调节混合机转速20rpm，混合15分钟后，再加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸钙各11.0g，混合5分钟，出料，取样送检，测定总混颗粒中硝酸甘油的含量。含量测定结果为1.20％(合格标准范围1.14％-1.26％)。
将所得总混颗粒压片，具体为：安装压片机所用φ4mm浅弧冲模，调节片重49.5mg，片厚控制为2.45mm，硬度控制为40N-80N，主压边缘厚度为1.05mm，预压边缘厚度为1.04mm，生产速度为15万片/时，填料速度为120RPM。经试运行，确认合格后开始正常运转压片，即得硝酸甘油舌下片。将压片后的合格素片装入套有双层PE袋的物料桶内，称重并填写物料称量标签，转移至中间站，避光贮存。
对比例2硝酸甘油舌下片的制备
称取48.0g固体硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13)加入烧杯中，水浴加热至56℃使其熔化；称取6.0g硝酸甘油加入熔化的硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13)后快速搅拌均匀，然后将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内(其熔融温度为56℃，冷却温度为25℃，螺杆转速为500rpm)进行热熔挤出，得到硝酸甘油包覆物53.4g。将硝酸甘油包覆物加入Cmail整粒机中进行整粒，整粒机筛网孔径为1.2mm。
称取处方量的喷雾乳糖400.0g和交联聚维酮25.0g，与过筛整粒后的硝酸甘油包覆物细颗粒53.3g投入三维混合机内，调节混合机转速20rpm，混合15分钟后，再加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸钙各11.0g，混合5分钟，出料，取样送检，测定总混颗粒中硝酸甘油的含量。含量测定结果为1.21％(合格标准范围1.14％-1.26％)。
将所得总混颗粒压片，具体为：安装压片机所用φ4mm浅弧冲模，调节片重49.5mg，片厚控制为2.45mm，硬度控制为40N-80N，主压边缘厚度为1.05mm，预压边缘厚度为1.04mm，生产速度为15万片/时，填料速度为120RPM。经试运行，确认合格后开始正常运转压片，即得硝酸甘油舌下片。将压片后的合格素片装入套有双层PE袋的物料桶内，称重并填写物料称量标签，转移至中间站，避光贮存。
对比例3硝酸甘油舌下片的制备
称取48.0g固体鲸蜡醇加入烧杯中，水浴加热至55℃使其熔化；称取6.0g硝酸甘油加入熔化的鲸蜡醇后快速搅拌均匀，然后将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内(其熔融温度为55℃，冷却温度为25℃，螺杆转速为500rpm)进行热熔挤出，得到硝酸甘油包覆物53.6g。将硝酸甘油包覆物加入Cmail整粒机中进行整粒，整粒机筛网孔径为1.2mm。
称取处方量的喷雾乳糖400.0g和交联聚维酮25.0g，与过筛整粒后的硝酸甘油包覆物细颗粒53.3g投入三维混合机内，调节混合机转速20rpm，混合15分钟后，再加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸钙各11.0g，混合5分钟，出料，取样送检，测定总混颗粒中硝酸甘油的含量。含量测定结果为1.18％(合格标准范围1.14％-1.26％)。
将所得总混颗粒压片，具体为：安装压片机所用φ4mm浅弧冲模，调节片重49.5mg，片厚控制为2.45mm，硬度控制为40N-80N，主压边缘厚度为1.05mm，预压边缘厚度为1.04mm，生产速度为15万片/时，填料速度为120RPM。经试运行，确认合格后开始正常运转压片，即得硝酸甘油舌下片。将压片后的合格素片装入套有双层PE袋的物料桶内，称重并填写物料称量标签，转移至中间站，避光贮存。
实施例4按实施例1和对比例3处方工艺制备的硝酸甘油舌下片的体外溶出试验
取实施例1和对比例3处方工艺制备的硝酸甘油舌下片，以及我国进口上市销售的原研品(由辉瑞开发，商品名为耐较咛，规格0.6mg)，按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)进行操作：量取溶出介质(包括水、pH4.5醋酸盐溶液或pH6.5磷酸盐溶液)，转速为每分钟50转，依法操作，经lmin、3min、5min、8min、10min时，各取溶液10mL，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液适量，溶出介质定量稀释制成每lmL中约含1.2μg硝酸甘油的溶液，按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法)，以十八烷基键合硅胶为填充剂(Accucore ODS C1850×4.6mm)为色谱柱，流动相为乙腈-0.1％三氟乙酸缓冲液(40:60)，流速为0.6ml/min，检测波长210nm。在此色谱条件下，精密量取供试品溶液l 00ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。另精密称取硝酸甘油对照品适量，用溶出介质溶解并定量稀释制成每lmL中约含1.2μg硝酸甘油的溶液，同法测定，分别计算每片在不同时间点的溶出量。
表1按实施例1处方工艺制备的硝酸甘油舌下片的累积溶出测定结果表
Figure BDA0003625385050000081
表2按对比例3处方工艺制备的硝酸甘油舌下片的累积溶出测定结果表
Figure BDA0003625385050000091
由表1和表2可知：按本发明方法(实施例1处方)所制备的硝酸甘油舌下片在水、pH6.5和pH4.5三种介质中的溶出特征与我国进口上市的原研品一致，同时按实施例1处方所制备样品的溶出曲线与原研的相似因子f2值比按对比例3处方所制备样品的溶出曲线与原研的相似因子f2值大得多，说明本发明所制备的硝酸甘油舌下片的溶出曲线与原研品的溶出更接近；说明本发明所制备的硝酸甘油舌下片的溶出特征和溶出曲线关键属性与原研一致。
实施例5按实施例1-3和对比例1-3处方工艺制备的硝酸甘油舌下片的加速稳定性试验
取实施例1-3和对比例1-3制备的硝酸甘油舌下片，分别装入棕色玻璃瓶中，每瓶25片，用铝质垫片和铁盖拧紧。另取我国进口上市销售的原研品(由辉瑞开发，商品名为耐较咛，规格0.6mg)，置加速试验条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下，分别在0、1、2、3、6个月时，考察其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表3所示。
崩解时限测定方法：按照崩解时限检查法《中国药典》2015年版四部通则0921崩解时限检查法。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在2分钟内全部崩解并溶化。如有1片不符合规定，应另取6片复试，均应符合规定。
表3按实施例1-3、对比例1-3处方工艺制备的硝酸甘油舌下片加速实验考察结果汇总表
Figure BDA0003625385050000101
Figure BDA0003625385050000111
Figure BDA0003625385050000121
由表3可知：按实施例1-3处方所制备的硝酸甘油舌下片的性状、含量、溶出度和有关物质各检测指标均符合要求，而且与原研品相当。按对比例处方所制备的硝酸甘油舌下片的性状、含量、溶出度和有关物质各检测指标基本符合要求，但是不如原研品的稳定性好。从实验数据可以看出，本发明选择正十八醇为稳定剂，采用熔融包覆技术将硝酸甘油包覆，所得硝酸甘油包覆物能够大大提高硝酸甘油的稳定性，并且明显优于对比例中的其它稳定剂。再将该包覆物整粒后，与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂等辅料制备成硝酸甘油舌下片，不仅能够使所制备产品的稳定性大幅度提升，而且可以有效解决硝酸甘油舌下片在贮存过程中易挥发的问题，提高其含量稳定性。同时本发明所制备的硝酸甘油舌下片的崩解时限明显比按对比例处方所制备的硝酸甘油舌下片的崩解时限短，进一步说明了选用正十八醇进行热熔挤出包覆更有利于硝酸甘油的稳定。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。

Claims (11)

1.一种硝酸甘油包覆物，其特征在于，由硝酸甘油和正十八醇制备得到，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：6-10；
所述硝酸甘油包覆物的制备方法包括如下步骤：将所述正十八醇加热熔化，再将所述硝酸甘油加入熔化后的正十八醇中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出后，整粒，即得所述硝酸甘油包覆物。
2.根据权利要求1所述的硝酸甘油包覆物，其特征在于，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：7.5-8.5。
3.一种权利要求1或2所述的硝酸甘油包覆物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述正十八醇加热熔化，再将所述硝酸甘油加入熔化后的正十八醇中，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出后，整粒，即得所述硝酸甘油包覆物。
4.根据权利要求3所述的硝酸甘油包覆物的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为60℃-70℃，冷却温度为20℃-30℃，螺杆转速为400rpm-600rpm；和/或，所述整粒的筛网孔径为1mm-1.4mm。
5.一种硝酸甘油舌下片，其特征在于，由包括硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的原料制备而成；所述硝酸甘油包覆物为权利要求1-2任一项所述的硝酸甘油包覆物。
6.根据权利要求5所述的硝酸甘油舌下片，其特征在于，所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的重量份配比如下：
硝酸甘油包覆物     4.33-6.48份
填充剂             33-48份
崩解剂             2.0-3.0份
助流剂             0.8-1.4份
润滑剂             0.8-1.4份。
7.根据权利要求6所述的硝酸甘油舌下片，其特征在于，所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的重量份配比如下：
硝酸甘油包覆物     5.13-5.67份
填充剂             38-42份
崩解剂             2.38-2.62份
助流剂             0.95-1.25份
润滑剂             0.95-1.25份。
8.根据权利要求5-7任一项所述的硝酸甘油舌下片，其特征在于，所述填充剂选自喷雾乳糖、预胶化淀粉、球形甘露醇和山梨醇中的一种或几种；和/或，
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钙中的一种或几种；和/或，
所述助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉；和/或，
所述润滑剂选自硬脂酸钙、柠檬酸钙、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求5-7任一项所述的硝酸甘油舌下片，其特征在于，由所述硝酸甘油包覆物、喷雾乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸钙制备而成，所述硝酸甘油包覆物、喷雾乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸钙的重量份配比如下：
硝酸甘油包覆物     5.3-5.5份
喷雾乳糖           39.5-40.5份
交联聚维酮         2.4-2.6份
微粉硅胶           1.0-1.15份
硬脂酸钙           1.0-1.15份。
10.一种权利要求5-9任一项所述的硝酸甘油舌下片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述填充剂、崩解剂与硝酸甘油包覆物投入三维混合机内，混合，再加入所述助流剂和润滑剂，混合，得总混颗粒；
将所述总混颗粒压片，即得所述硝酸甘油舌下片。
11.根据权利要求10所述的硝酸甘油舌下片的制备方法，其特征在于，所述压片步骤中调节片重为49.5+0.5mg，片厚控制为2.45+0.05mm，硬度控制为40N-80N。
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