CN114805275A - 一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其方法包括：每100g黄芩苷加入0.75L～1L含0.1％～2％无机酸的高沸点溶剂，加热至110℃～150℃、回流反应0.5hr～1hr提取黄芩素，使用高沸点溶剂可以使得反应体系达到更高的温度，提高了黄芩苷的溶解度，并且酸用量大幅度减少；以盐酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0995mL～0.9463mL，以硫酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0297mL～0.4536mL，克服了现有技术中使用高浓度酸造成的严重环境污染，以及制备黄芩素水解时间长，得率较低等不足，以盐酸作为催化剂生成黄芩素的得率高于传统方法377％～826％，以硫酸作为催化剂生成黄芩素的得率高于传统方法1415％～1908％，更适合于大规模从黄芩苷中得到黄芩素。
Description
技术领域
本发明属于中药提取技术领域，具体涉及一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法。
背景技术
中药黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎等功效。黄芩苷与黄芩素是从黄芩中提取的多羟基黄酮类化合物，是黄芩的主要有效成分，但在黄芩中黄芩苷含量可达7％～19％，而黄芩素的含量较低为0.04％～0.28％。
黄芩苷经水解脱去糖基后生成苷元即黄芩素，其脂溶性和疏水性得到了提高，吸收程度也进一步提升。同时，口服黄芩苷只有在肠道下段才能被水解为苷元黄芩素后吸收，而黄芩素则在整个胃肠道内均具有广泛的吸收窗。故而为了提高其生物利用度，须要将黄芩苷转化为黄芩素。
目前黄芩素的提取主要有以下方式：
一、微生物转化法；例如：发明专利CN201610416497.4中，在含黄芩粉的培养基中接种罗尔夫青霉Penicillium rolfsii HXL，通过微生物转化可得到黄芩素；另中国专利CN201911386209.5和CN202110397699.X中，通过微生物发酵技术，分别采用纳豆发酵以及马克斯克鲁维酵母菌Kluyveromyces marxianus和扁平云假丝酵母Candida humilisYS023A菌共同发酵的方法，将黄芩苷转变成黄芩素，微生物法制备黄芩素虽然特异性强，但是操作复杂，且转化时间较长，一般为5d～8d。
二、酶水解法；例如：发明专利CN201510812991.8中，将一种耐热耐糖的β-葡萄糖苷酶固定化后，在缓冲溶液中将黄芩苷水解得到黄芩素；发明专利CN201310508967.6中，将黄芩药材粉碎后加入适量水和食用酶进行酶解，并通过超临界萃取后分段进行收集，重结晶可得到纯度在98％以上的黄芩素，对设备要求较高；酶水解法制备黄芩素具有反应条件温和、产物品质高的优点，但酶容易失活无法回收利用，且酶解率不高，生产成本比较高，不易实现工业化生产。
三、酸水解法；例如：例如，发明专利CN201910335326.2中，将黄芩苷溶解于60％～80％浓度的硫酸水溶液中，静置，析晶，提纯，即得黄芩素，且硫酸可重复回收利用；发明专利CN200410019726.6中，将黄芩苷加入浓度为0.2mol/L～4mol/L的硫酸、磷酸、盐酸或醋酸中，再加入石油醚或苯，经过回流，冷却至室温后，静置分层，取出有机层，水洗，回收溶剂，最后得到黄芩素；反应时间长；发明专利CN02129372.4中用水配成浓度为3～20％的水溶液在100℃下回流1～48小时后再醇提；虽然反应时间相对较少，但加入高浓度酸易造成的严重环境污染，强酸对黄芩苷结构破坏较大，因此产率较低。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一，本发明提供一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，创新性地利用了高沸点溶剂，提高了反应体系的温度，使得无机酸用量降低了90％以上，可极大地减少废水对环境的破坏，并且提高了反应速度和产物得率。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其方法包括：每100g黄芩苷加入0.75L～1L含体积分数0.1％～2％无机酸的高沸点溶剂，高沸点溶剂为大于水沸点的有机溶剂，加热回流反应提取黄芩素。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，所述无机酸包括盐酸、硫酸中的一种或多种。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，所述高沸点溶剂用于提高黄芩苷和黄芩素的溶解度。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，所述高沸点溶剂包括正丁醇、正戊醇、异丁醇的一种或多种，采用工业常用有机试剂，可使得黄芩苷的溶解度大幅提升，并且使其在反应时间较短的情况下可以较好的对苷类成分进行酸水解；同时，反应产生的黄芩素在其中的溶解度更高，有利于反应的持续进行。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，提取黄芩素时加热至110℃～150℃，由于加入高沸点溶剂，反应体系可以达到更高的反应温度，使得水解黄芩苷所需的酸浓度大幅降低，因而可极大地减少废水对环境的破坏。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，提取黄芩素时回流反应0.5hr～1hr。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，加热回流反应冷却后，倾出反应液，通过减压旋蒸回收部分高沸点溶剂，再抽滤得到黄芩素滤饼。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，用蒸馏水洗涤所述黄芩素滤饼，干燥得到黄芩素粉末。
上述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，进一步地，所述干燥采用真空干燥、冻干或烘干。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明的制备方法利用高沸点溶剂获得更高的反应温度，使得水解黄芩苷所需的无机酸浓度大幅降低，产物得率增加约20倍，以盐酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0995mL～0.9463mL，以硫酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0297mL～0.4536mL，单位产物耗酸量极低。
(2)本发明的制备方法利用高沸点溶剂使得黄芩苷和黄芩素的溶解度大幅提升，利于反应的持续进行，提高了反应速度，使反应时间可以为0.5hr～1hr、大幅缩短。
(3)本发明的制备方法无任何特殊设备要求，工艺上极易放大。
综上，本发明以黄芩苷为原料，以高沸点溶剂与低量酸构建酸水解反应体系提取黄芩素，克服了现有技术中使用高浓度酸造成的严重环境污染，以及制备黄芩素水解时间长，得率较低等不足，以盐酸作为催化剂生成黄芩素的得率高于传统方法377％～826％，以硫酸作为催化剂生成黄芩素的得率高于传统方法1415％～1908％，更适合于大规模从黄芩苷中得到黄芩素。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的示意图。
图2是本发明方法流程图。
图3是黄芩素对照品高效液相色谱图。
图4是实施例1的黄芩素产品高效液相色谱图。
图5是本发明实施例的黄芩素得率与增收率的结果图。
图6是本发明以盐酸为催化剂的实施例与对比例对比图。
图7是本发明以硫酸为催化剂的实施例与对比例对比图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
黄芩苷为β-葡萄糖醛酸苷，其苷键结合非常牢固，溶于N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、碱性溶液中，微溶于热冰醋酸，难溶于甲酸、乙酸、丙酮，几乎不溶于水、乙醚、苯、氯仿等。下述黄芩苷粉末原料购自于成都普菲德生物技术有限公司。
实施例1：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取400g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入3L的含体积分数0.5％盐酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至130℃，回流，反应0.5hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例2：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取400g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入3L的含体积分数0.5％硫酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至130℃，回流，反应0.5hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例3：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取700g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入6L的含2％盐酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至110℃，回流，反应0.5hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例4：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取700g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入6L的含2％硫酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至110℃，回流，反应0.5hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例5：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取700g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入6L的含体积分数1％盐酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至110℃，回流，反应0.5hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例6：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取700g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入6L的含体积分数1％硫酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至110℃，回流，反应0.5hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例7：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取600g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入6L的含体积分数0.1％盐酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至150℃，回流，反应1hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
实施例8：
本发明所述高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法的一种较佳实施方式，其方法包括以下步骤：
S1：取600g黄芩苷粉末原料，置于圆底烧瓶中，加入6L的含体积分数0.1％硫酸的高沸点溶剂正丁醇，混匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备加热至150℃，回流，反应1hr提取黄芩素，冷却后，倾出反应液；
S3：通过50℃减压旋蒸步骤S2的反应液、回收大部分正丁醇后，抽滤，得到黄芩素滤饼；
S4：用蒸馏水洗涤步骤S3的黄芩素滤饼至无正丁醇味，50℃烘干20hrs，即可得到黄芩素粉末。
对比例1：
一种传统酸水解法提取黄芩素的方法，其方法包括以下步骤：
S1：称取黄芩苷2g于圆底烧瓶中，加入100mL含20％盐酸水溶液，于沸水浴中，在搅拌下反应1.5hrs，反应结束后倾出反应液；
S2：将步骤S1的反应液倾入300mL去离子水中，黄芩素立即析出，抽滤，用去离子水洗涤滤饼至中性，常温真空干燥滤饼24hrs，得黄芩素粗品；
S3：将步骤S2的黄芩素粗品500mg溶于少量甲醇中，与16g硅胶混匀，于通风厨中挥去溶剂后，将干燥的黄芩素硅胶混合物加入硅胶柱(柱高40cm，体积50mL)上部，用石油迷-乙酸乙酯-乙酸淋洗，石油迷-乙酸乙酯-乙酸的体积比为5:3:0.1，合并相同组分，旋蒸回收溶剂；
S4：称取经步骤S3硅胶柱提纯的黄芩素87mg，用少量甲醇溶解并与少量聚酰胺混匀，干燥后加入聚酰胺柱(柱高25cm，体积30mL)上部，依次用不同体积比的乙醇水溶液淋洗，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比(用量)依次为3:10(100mL)、4:10(50mL)、5:10(50mL)和6:10(100mL)，合并相同组分，挥去溶剂；
S5：用乙醇-水重结晶处理经步骤S4的黄芩素，得黄芩素纯品。
对比例2：
一种传统酸水解法提取黄芩素的方法，其方法包括以下步骤：
S1：称定黄芩苷粉末2g于圆底烧瓶中，加入160mL含6％硫酸水溶液，摇匀得到反应体系；
S2：将步骤S1的反应体系用加热设备在100℃下加热回流4hrs，倾出反应液，抽滤反应液并收集滤液，乙醚萃取滤液三次，三次乙醚的用量分别为100mL、50mL、50mL，合并萃取液；
S3：将步骤S2的萃取液置于干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，精密称定干膏重量，即得黄芩素制备物，用少量甲醇溶解黄芩素制备物，而后定容于10mL定量瓶中，得黄芩素制备物供试液。经高效液相测定峰面积积分值，计算得黄芩素的得率。
上述黄芩素的化学结构、分子式和分子量如下所示：
采用高效液相色谱法作为黄芩素的分析方法，高效液相色谱条件如下：
采用Agilent 1100高效液相色谱仪，配备主要有G1313A自动进样器，G1312A高压泵，G1316A柱温箱，G1315A二极管阵列检测器和G1322A脱气机，采用ChemStation(Rev.A.07.01)软件来获取色谱图和进行数据处理。
HPLC色谱柱为Diamonsil C18(250mm L.×4.6mm I.D.，5μm)，进样量为5μL，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为280nm。流动相分别为甲醇(A)和0.04％磷酸水溶液(B)，梯度洗脱程序为：0～15min，55％A，15～20min，55％～70％A，如附图3和附图4所示图中11.33mins和11.58mins色谱峰均为黄芩素。
按照以下公式计算得率和增收率：
得率＝(黄芩素质量×黄芩素纯度×黄芩苷摩尔质量)/(黄芩苷质量×黄芩苷纯度×黄芩素摩尔质量)×100％。
实施例1、实施例3、实施例5和实施例7的增收率＝[(实施例的黄芩素得率-对比例1的黄芩素得率)/对比例1的黄芩素得率]×100％。
实施例2、实施例4、实施例6和实施例8的增收率＝[(实施例的黄芩素得率-对比例2的黄芩素得率)/对比例2的黄芩素得率]×100％。
实施例1-8与对比例1、2和现有专利的比较结果如下表所示：
由上表1和附图5-7可知，用本发明中的利用高沸点溶剂低量酸水解法：
本发明以盐酸作为催化剂生成黄芩素的得率高于传统方法377％～826％，以盐酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0995mL～0.9463mL；
本发明以硫酸作为催化剂生成黄芩素的得率高于传统方法1415％～1908％，以硫酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0297mL～0.4536mL；在有益效果下，其单位产物耗酸量极低；
本发明与现有微生物转化法和酶水解法相比，其反应时间大幅度降低，黄芩苷的转化率升高。
本发明中使用的高沸点溶剂正丁醇为工业常用有机试剂，可使得黄芩苷的溶解度大幅提升，并且使其在反应时间较短的情况下可以较好的对苷类成分进行酸水解；同时，反应产生的黄芩素在其中的溶解度更高，有利于反应的持续进行；此外，由于加入高沸点溶剂，反应体系可以达到更高的反应温度，使得水解黄芩苷所需的酸浓度大幅降低，因而可极大地减少废水对环境的破坏。无任何特殊设备要求，工艺上极易放大，产物得率增加约20倍，且100g黄芩素产物的浓硫酸消耗量大幅降低至约3mL，具有良好的发展前景，并有望产生更好的经济效益。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施例或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，其方法包括：每100g黄芩苷加入0.75L～1L含体积分数0.1％～2％无机酸的高沸点溶剂，高沸点溶剂为大于水沸点的有机溶剂，加热回流反应提取黄芩素。
2.根据权利要求1所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，所述无机酸包括盐酸、硫酸中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，所述无机酸以盐酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0995mL～0.9463mL，所述无机酸以硫酸作为催化剂生成每克黄芩素的单位耗酸量为0.0297mL～0.4536mL。
4.根据权利要求1所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，所述高沸点溶剂用于提高黄芩苷和黄芩素的溶解度。
5.根据权利要求1所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，所述高沸点溶剂包括正丁醇、正戊醇、异丁醇的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，提取黄芩素时加热至110℃～150℃。
7.根据权利要求1所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，提取黄芩素时回流反应0.5hr～1hr。
8.根据权利要求1～7任意一项所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，加热回流反应冷却后，倾出反应液，通过减压旋蒸回收部分高沸点溶剂，再抽滤得到黄芩素滤饼。
9.根据权利要求8所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，用蒸馏水洗涤所述黄芩素滤饼，干燥得到黄芩素粉末。
10.根据权利要求9所述的一种高沸点溶剂低量酸水解提取黄芩素的方法，其特征在于，所述干燥采用真空干燥、冻干或烘干。
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| CN1594305A (zh) * | 2004-06-22 | 2005-03-16 | 天津大学 | 由黄芩苷制备黄芩素的方法 |
| CN1683356A (zh) * | 2004-04-15 | 2005-10-19 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种制备高纯度黄芩素的方法 |
| CN116836143A (zh) * | 2022-03-25 | 2023-10-03 | 陕西百川康泽生物科技有限公司 | 一种高含量黄芩素的生产方法 |
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