CN114748430A

CN114748430A - 一种卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法

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Publication number: CN114748430A
Application number: CN202210329779.6A
Authority: CN
Inventors: 廖陶雪; 陈日波; 方炳虎; 张桂君; 梁劲康; 吴志玲; 黎玉琼
Original assignee: Guangdong Wens Dahuanong Biotechnology Co ltd
Current assignee: Guangdong Wens Dahuanong Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-03-31
Filing date: 2022-03-31
Publication date: 2022-07-15

Abstract

本发明公开一种卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法，该制剂包括如下质量百分比的组分：卡巴匹林钙为10.0～80.0%，稳定剂为3.0～10.0%，余量为缓释材料。制备方法包括：物料准备；物料的熔融及混合：先将缓释材料加热熔融并搅拌均匀，然后将卡巴匹林钙、稳定剂与熔融后的缓释材料混合并剪切、搅拌均匀，形成均一分散体系，制得混合液；将混合液通过传输管道输送至冷凝喷雾造粒系统，进行离心喷雾制粒，得到卡巴匹林钙缓释制剂；冷却后过50～120目振荡筛，筛分收集得到成品。本发明制备的卡巴匹林钙缓释制剂，生产工艺简单，具有肠溶缓释效果，且主药分布均匀，颗粒细小圆整，提高了产品的分散性，易于饲料混合用药。

Description

一种卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体是一种卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法。

背景技术

卡巴匹林钙是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典，也是农业部唯一批准可用于家禽和家畜的解热镇痛药。卡巴匹林钙不仅可用于鸡、猪、牛、犬等各种动物各种原因引起的发热、疼痛和炎症，也可用于鸡的肾肿和尿酸盐沉积及抗菌抗病毒的辅助治疗。动物口服后卡巴匹林钙可迅速吸收，在体内降解为水杨酸，抑制环加氧酶和花生四烯酸合成前列腺素，从而发挥解热镇痛和抗炎作用。该兽药使用后在动物体内无残留，因此无需休药期。

卡巴匹林钙通过胃肠道可迅速吸收，在血液中代谢为水杨酸，迅速分布全身组织，通过肾脏排泄。该药物口服吸收迅速、完全，在胃内已经开始吸收，在小肠上部可吸收大部分，口服吸收迅速，口服后血液中药物浓度达峰时间为15min～20min，20min后乙酰水杨酸达血药浓度峰值，1h后水杨酸浓度达峰值。卡巴匹林吸收后分布于各个组织，水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%，相对生物利用度为111.8%。但是卡巴匹林钙稳定性差，易水解，其水解反应为一级反应，受温湿度及pH值影响较大，同一pH值下温度越高，卡巴匹林钙的水解速度越快，而且在贮藏和饲喂过程中也容易吸潮、水解、产生水杨酸，刺激动物黏膜。

卡巴匹林钙在吸收后可出现和阿司匹林一样的不良反应，如胃肠道反应、过敏症状等。

发明内容

本发明要解决的问题是：克服现有技术中卡巴匹林钙生物半衰期短、受温湿度及pH值影响较大的不足，提出一种卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法，对卡巴匹林钙制剂的生产和应用具有重大的现实意义。

实现本发明目的的技术方案是：

一种卡巴匹林钙缓释制剂，包括如下质量百分比的组分：

卡巴匹林钙为10.0～80.0%，

稳定剂为3.0～10.0%，

余量为缓释材料。

进一步地，所述稳定剂为乙基纤维素；稳定剂采用乙基纤维素，其不溶于水，在胃肠液中不溶解，可对药物释放产生阻滞作用，增强药物稳定性，使药效持续释放，降低卡巴匹林钙的水解速度，避免药物过早发生作用；同时可以降低卡巴匹林钙吸潮或溶水后降解为水杨酸的速度，避免在使用过程中药物溶解后水杨酸含量过高对动物消化道产生刺激。

进一步地，所述缓释材料为硬脂醇、硬脂酸单甘脂、脂肪粉、石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡中的至少一种；

所述缓释材料优选为硬脂酸单甘脂和石蜡。

本发明卡巴匹林钙缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；

卡巴匹林钙为10.0～80.0%，

乙基纤维素为3.0～10.0%，

石蜡为5.0～10.0%，

余量为硬脂酸单甘脂；

（2）物料的熔融、剪切及混合：

预热配料罐至60～100℃，按步骤（1）各组分的质量百分比将硬脂酸单甘脂投入配料罐中，启动乳化头，加热至物料完全熔融；

再投入石蜡、乙基纤维素，继续乳化至物料完全熔融；

最后投入卡巴匹林钙，继续乳化至物料完全溶解，然后进行剪切、搅拌均匀，形成均一分散体系，制得混合液；

其中剪切功率为25～50Kw，搅拌频率为20～50 Hz，搅拌时间为30～120分钟；

（3）冷凝喷雾制粒：

将步骤（2)的混合液通过传输管道输送至造粒塔，打开低温冷水机组，启动冷凝喷雾造粒系统，进行离心喷雾制粒，得到卡巴匹林钙缓释制剂中间产品；

所述冷凝喷雾造粒系统的功率为15～25Hz，喷雾频率为30～50Hz；

（4）整粒：

冷却后的卡巴匹林钙缓释制剂过50～120目振荡筛，筛分收集得到成品。

所制得的卡巴匹林钙制剂成品按照质量标准进行检测，其含量、水分等各项检测指标均符合规定，且提高了卡巴匹林钙制剂的质量稳定性。

本发明提出了一种卡巴匹林钙缓释制剂及其制备方法，通过卡巴匹林钙缓释材料的筛选、稳定剂的研究试验等，获得了具有缓释效果、且在不同的温湿度条件下具有良好的稳定性，对动物粘膜无刺激性、副作用低、更加安全的生产配方工艺。制得的卡巴匹林钙缓释制剂主药分布均匀，颗粒圆整，颗粒的流动性和分散性良好。该缓释制剂解决了卡巴匹林钙自身生物半衰期很短的问题，具有长久的解热退烧作用。

本发明方法与现有技术相比，具有如下特点：

（1）采用本发明方法制备得到的卡巴匹林钙缓释制剂质量更稳定，避免了药物储存过程中有效成分降低的缺点；

（2）本发明的卡巴匹林钙缓释制剂具有明显的缓释效果，解决了卡巴匹林钙自身生物半衰期很短的问题，具有长久的解热退烧作用；

（3）采用本发明方法制备得到的卡巴匹林钙缓释制剂，可以降低卡巴匹林钙吸潮或溶水后降解为水杨酸的速度，避免在使用过程中药物溶解后水杨酸含量过高对动物消化道产生刺激，使用更安全；

（4）本发明制备方法，步骤简便，易操作。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。

实施例1

一种卡巴匹林钙缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；

卡巴匹林钙为50.0%，

乙基纤维素为3.0%，

石蜡为8.0%，

硬脂酸单甘脂为 39.0%

（2）物料的熔融、剪切及混合：

预热配料罐至70℃，将39%的硬脂酸单甘脂投入配料罐中，启动乳化头，加热至物料完全熔融；

再投入8.0%的石蜡，3.0%的乙基纤维素，继续乳化至物料完全熔融；

最后投入50.0%的卡巴匹林钙，继续乳化至物料完全溶解，然后进行剪切、搅拌均匀，形成均一分散体系，制得混合液；

其中剪切功率为1.5～100Kw，搅拌频率为20～50Hz，搅拌时间为30～120分钟；

（3）冷凝喷雾制粒：

将步骤（2)的混合液通过传输管道输送至造粒塔，打开低温冷水机组，启动冷凝喷雾造粒系统，进行离心喷雾制粒，喷雾频率为30～50Hz，得到卡巴匹林钙缓释制剂中间产品；

（4）整粒：

实施例2

一种卡巴匹林钙缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；

卡巴匹林钙为50.0%，

乙基纤维素为6.0%，

石蜡为8.0%，

硬脂酸单甘脂为36.0%；

（2）物料的熔融、剪切及混合：

预热配料罐至70℃，将36.0%的硬脂酸单甘脂投入配料罐中，启动乳化头，加热至物料完全熔融；

再投入8.0%的石蜡、6.0%的乙基纤维素，继续乳化至物料完全熔融；

（3）冷凝喷雾制粒：

（4）整粒：

对比例1

卡巴匹林钙普通制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；

卡巴匹林钙为50.0%，

乳糖为50%；

（2）将步骤（1）的物料，过筛；

（3）将过筛的卡巴匹林钙、乳糖，置于三维混合机中混合20分钟，取出得到成品。

对比例2

卡巴匹林钙普通制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；

卡巴匹林钙为50.0%，

二氧化硅为2.0%，

乳糖为48%；

（2）将步骤（1）的物料，过筛；

（3）将过筛的的卡巴匹林钙、二氧化硅、乳糖，置于三维混合机中混合20分钟，取出得到成品。

试验1：卡巴匹林钙制剂的质量检测

试验目的：验证采用本发明方法所制备的卡巴匹林钙制剂检测其有效成分的含量、性状、水分、有关物质等是否达到规定要求。

试验方法：按照《中国兽药典》（2020年版）一部第62页卡巴匹林钙制剂质量标准进行检测。

实施例和对比例的质量检测结果见表1。

表1：卡巴匹林钙制剂的质量检测结果表

注：质量标准要求，本品含卡巴匹林钙应为标示量的90~110%，有关物质各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.7%），水分不得大于2%，水杨酸含量不得大于1.5%，外观均匀度应色泽均匀、无花纹与色斑。

从上表检测结果可见，实施例1-2和对比例1-2所提供的卡巴匹林钙制剂的卡巴匹林钙含量、有关物质、水分、水杨酸含量和外观均匀度等各项检测项目均符合规定。

试验2：卡巴匹林钙制剂的质量稳定性考察

参照《中国兽药典》2015年版一部中《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》项下的药物制剂加速试验方法（温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%），进行为期6个月的加速试验考察，以卡巴匹林钙含量、水杨酸含量、水分和外观均匀度为考察指标。试验结果见下表。

表2：实施例1卡巴匹林钙缓释制剂的质量稳定性加速试验考察结果表

表3：实施例2卡巴匹林钙缓释制剂的质量稳定性加速试验考察结果表

表4：对比例1卡巴匹林钙普通制剂的质量稳定性加速试验考察结果表

表5：对比例2卡巴匹林钙普通制剂的质量稳定性加速试验考察结果表

。

试验3：卡巴匹林钙制剂体外溶出度试验

参照《中国兽药典》2020年版一部附录0931《溶出度与释放度测定法》溶出度第一法测定实施例和对比例的卡巴匹林钙制剂在磷酸盐缓冲液中的体外释放行为。为了保持漏槽条件，分别精密称取实施例和对比例卡巴匹林钙制剂样品2.2g，并置于溶出篮中，以相当质量的卡巴匹林钙原料药作为对照试验组，每试验组平行称取3份，在以1000mL磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质、温度为(37±0.5)℃、转速为75r/min的条件下进行实验，分别于固定的时间点精密移取2mL样品溶液，同时补加同体积同温度的释放介质。利用高效液相色谱法测定溶出液中的药物含量，并计算各时间点下的卡巴匹林钙的药物累积释放率。试验结果见下表6。

表6：实施例卡巴匹林钙制剂在部分时间点下药物体外释放结果

从卡巴匹林钙制剂的质量稳定性考察试验结果可见，按现有技术制备的卡巴匹林钙制剂（对比例1）加速试验2个月开始有轻微结块和色斑，加速试验3个月后有结块和色斑，水杨酸含量超出标准范围；加速试验3个月后水分明显增加，卡巴匹林钙含量明显下降，水分及卡巴匹林钙含量均超出标准范围。在普通制剂配方中添加抗结块剂（对比例2）加速试验3个月开始有轻微结块和色斑，水杨酸含量超出标准范围，卡巴匹林钙含量明显下降；加速试验6个月后卡巴匹林钙含量超出标准范围。而卡巴匹林钙缓释制剂（实施例1、实施例2）加速试验6个月其卡巴匹林钙含量、水分、水杨酸含量和外观均匀度等各项检测指标均符合规定；实施例2中添加了6.0%的稳定剂乙基纤维素，其卡巴匹林钙含量更加稳定。

通过进行卡巴匹林钙制剂的溶出度试验，统计卡巴匹林钙制剂在部分时间点下药物体外释放结果，可明显看出，使用本发明专利技术所制备的卡巴匹林钙缓释制剂4h内的释放度小于80%，而普通制剂0.5h内的释放度大于90%。

卡巴匹林钙普通制剂缺点很明显，以上试验说明，采用本发明方法制备的卡巴匹林钙缓释制剂质量更稳定，具有显著的缓释作用，确实可以明显提高产品的功效。

本发明中所用的卡巴匹林钙原料由山东鲁抗舍里乐药业有限公司生产，社会公众亦可通过上述渠道获得。鉴于本发明的实现原理，本发明中的原料也可以使用其它市售的卡巴匹林钙合格样品。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

本发明通过对产品进行质量稳定性加速试验，确保产品在有效期内的质量安全；通过进行卡巴匹林钙缓释制剂的溶出度试验，该产品具有显著的缓释作用，克服了卡巴匹林钙原料生物半衰期很短的问题，可以发挥长久的解热退烧作用，解决了养殖临床上对动物解热退烧需要一天多次用药、对动物带来频繁应激及给员工增加额外工作量的难题。

Claims

1.一种卡巴匹林钙缓释制剂，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：

卡巴匹林钙为10.0～80.0%，

稳定剂为3.0～10.0%，

余量为缓释材料。

2.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙缓释制剂，其特征在于：

所述稳定剂为乙基纤维素；

所述缓释材料为硬脂醇、硬脂酸单甘脂、脂肪粉、石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的卡巴匹林钙缓释制剂，其特征在于：

所述缓释材料为硬脂酸单甘脂和石蜡的混合物。

4.根据权利要求1～3任一项所述的卡巴匹林钙缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；

卡巴匹林钙为10.0～80.0%，

稳定剂为3.0～10.0%，

石蜡为5.0～10.0%，

余量为硬脂酸单甘脂；

（2）物料的熔融、剪切及混合：

再投入石蜡、稳定剂，继续乳化至物料完全熔融；

（3）冷凝喷雾制粒：将步骤（2)的混合液通过传输管道输送至造粒塔，打开低温冷水机组，启动冷凝喷雾造粒系统，进行离心喷雾制粒，得到卡巴匹林钙缓释制剂中间产品；

（4）整粒：冷却后的卡巴匹林钙缓释制剂过50～120目振荡筛，筛分收集得到成品。

5.根据权利要求4所述的卡巴匹林钙缓释制剂的制备方法，其特征在于：

步骤（2）所述剪切的功率为1.5～100Kw，搅拌频率为20～50 Hz，搅拌时间为30～120分钟。

6.根据权利要求4所述的卡巴匹林钙缓释制剂的制备方法，其特征在于：

步骤（3）所述冷凝喷雾造粒系统的功率为15～25Hz，喷雾频率为30～50Hz。